Medycyna Weterynaryjna - Summary Medycyna Wet. 66 (6), 378-382, 2010

Artyku³ przegl¹dowy Review

Zastoinowa niewydolnoœæ serca (congestive heart failure CHF) jest wypadkow¹ wielu patofizjologicznych zmian i procesów adaptacyjnych prowadz¹cych do wyst¹pienia objawów niewydolnoœci serca zwi¹zanych z przerostem lewej komory (LV), jej dysfunkcj¹ i roz-strzeni¹, wzrostem oporów naczyniowych oraz akty-wacj¹ systemu neuroendokrynnego. Kluczowym zada-niem, maj¹cym na celu zmniejszenie zachorowalnoœci i œmiertelnoœci z powodu CHF jest zrozumienie me-chanizmów rozwoju tej choroby, które mimo licznych badañ nie zosta³y w pe³ni poznane. Co wiêcej, nie wszystkie procesy i etapy rozwoju niewydolnoœci serca s¹ dostêpne do badania u ludzi z oczywistych wzglê-dów etycznych, dlatego tak wielkie znaczenie maj¹ ba-dania na zwierzêcych modelach niewydolnoœci serca. Niewydolnoœæ serca, mimo wielu prowadzonych badañ, cechuje siê wci¹¿ bardzo z³ym rokowaniem, leczenie jest niewystarczaj¹ce, a z³o¿onoœæ patofizjologii zmu-sza do poszukiwania wci¹¿ nowych strategii terapeu-tycznych. To badania na zwierzêcych modelach

niewy-dolnoœci serca pozwalaj¹ na lepsze rozumienie patofiz-jologii od samego pocz¹tku rozwoju tej choroby, a co za tym idzie – na wprowadzanie nowych rodzajów terapii. Badania nad mechanizmami niewydolnoœci serca s¹ prowadzone na wielu gatunkach zwierz¹t od gryzoni zaczynaj¹c (chomiki, szczury) (19), poprzez psy (16, 22, 24, 37, 38, 41), a¿ do zwierz¹t gospodarskich (œwi-nie, owce) (1, 13, 18, 29-31, 33, 35, 39, 44). Gryzonie s¹ najpopularniejszym modelem do badañ nad niewy-dolnoœci¹ serca. S¹ te¿ pierwszym etapem badañ nad nowymi strategiami terapeutycznymi. S¹ bardzo war-toœciowym modelem ze wzglêdu na ³atwoœæ hodowli, mo¿liwoœæ uzyskania du¿ej iloœci materia³u do badañ przy¿yciowych i poœmiertnych, mo¿liwoœæ wykonania du¿ej liczby powtórzeñ eksperymentu w krótkim cza-sie, stosunkowo niskie koszty utrzymania zwierz¹t. Ze wzglêdu na mo¿liwoœæ hodowli zwierz¹t genetycznie modyfikowanych przyczyniaj¹ siê do weryfikacji hipo-tez o roli niektórych czynników w rozwoju niewydol-noœci serca, np. by³y wykorzystywane do okreœlenia roli

Du¿e zwierzêta modelem niewydolnoœci serca

AGNIESZKA NOSZCZYK-NOWAK*,_{**, EWA JANKOWSKA*},_*****,_******, URSZULA PAS£AWSKA*,_{**, ADRIAN JANISZEWSKI*, LILIANA KICZAK *},_***,

JACEK BANIA*,_{****, ALICJA TOMASZEK*, MACIEJ ZACHARSKI*},_{***, JÓZEF NICPOÑ*},_**, MACIEJ UGORSKI*,_{***, PIOTR PONIKOWSKI*},_*****,_{******, WALDEMAR BANASIAK******}

*WROVASC Zintegrowane Centrum Medycyny Sercowo-Naczyniowej,

Wojewódzki Szpital Specjalistyczny Oœrodek Badawczo-Rozwojowy, ul. Kamiñskiego 73a, 51-124 Wroc³aw **Katedra Chorób Wewnêtrznych z Klinik¹ Koni, Psów i Kotów Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UP,

pl. Grunwaldzki 47, 50-366 Wroc³aw

***Katedra Biochemii, Farmakologii i Toksykologii Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UP, pl. Norwida 25/27, 50-366 Wroc³aw

****Katedra Higieny ¯ywnoœci i Ochrony Zdrowia Konsumenta Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UP, pl. Norwida 25/27, 50-366 Wroc³aw

*****Klinika Kardiologii 4. Wojskowego Szpitala Klinicznego z Poliklinik¹, ul. Weigla 5, 50-981 Wroc³aw ******Klinika Chorób Serca Wydzia³u Nauki o Zdrowiu AM, ul. Weigla 5, 50-981 Wroc³aw Noszczyk-Nowak A., Jankowska E., Pas³awska U., Janiszewski A., Kiczak L., Bania J.,

Tomaszek A., Zacharski M., Nicpoñ J., Ugorski M., Ponikowski P., Banasiak W.

Large animal models of heart failure

Summary

Congestive heart failure is a clinical syndrome whose hallmarks are fatigue and dyspnea. Common pathophysiologic features of heart failure include changes in the structure of the left ventricle of the heart, function, and neurohormonal activation. A recapitulation of the heart failure phenotype in a large animal model can make it possible to translate basic science discoveries into clinical therapies. Models of myocardial infarction/ischemia, ischemic cardiomyopatyhy, ventricular pressure and volume overload and pacing--induced dilated cardiomyopathy have been created for dogs, pigs and sheep to investigate heart failure and potential therapies. This article presents types of large animal models of heart failure, methods of their development and their clinical usefulness.

bia³ek cytoszkieletu w rozwoju kardiomiopatii. Nieste-ty, „ma³e” modele maj¹ liczne wady. Maj¹ one wyj-œciowo znacznie wy¿sz¹ temperaturê cia³a, czêstoœæ akcji serca, oddechów i szybszy metabolizm oraz inn¹ gêstoœæ receptorów adrenergicznych, co utrudnia oce-nê kliniczn¹ mechanizmów kompensacyjnych. Czas ¿ycia tych zwierz¹t jest znacznie krótszy ni¿ czas ¿ycia cz³owieka, dlatego niektóre mechanizmy kompensacyj-ne rozwijaj¹ce siê w niewydolnoœci serca u cz³owieka nie maj¹ szans siê ujawniæ. Myszy maj¹ te¿ inne izo-formy miozyny ni¿ ludzie, a bia³ko to odgrywa kluczo-w¹ rolê w procesie skurczu serca i warunkuje spadek kurczliwoœci w czasie rozwoju niewydolnoœci serca. Ze wzglêdu na rozmiary tych zwierz¹t niezbêdne jest kon-struowanie specjalnych aparatów do badañ, np. g³owic ultrasonograficznych czy stosowanie technik mikrochi-rurgicznych, co bardzo podnosi koszty eksperymentu. Niestety, nie wszystkie wyniki uzyskane na gryzoniach potwierdzaj¹ siê u ludzi. Na przyk³ad u myszy z nad-ekspresj¹ genu dla TNF-á potwierdzono rozwój kar-diomiopatii rozstrzeniowej. Eksperyment ten zapocz¹t-kowa³ wielooœrodkowe badania nad chimerami rozpusz-czalnych receptorów dla TNF u ludzi i ich roli w nie-wydolnoœci serca. Ku zaskoczeniu badaczy, chimery rozpuszczalnych receptorów dla TNF u ludzi z niewy-dolnoœci¹ serca okaza³ siê nie mieæ wp³ywu na zacho-rowalnoœæ i œmiertelnoœæ. W zwi¹zku z tym bezpoœred-nie przenoszebezpoœred-nie wyników badañ wykonanych u gry-zoni na ludzi jest niemo¿liwe. Dlatego kolejnym eta-pem badañ nad nowymi mechanizmami niewydolnoœci serca oraz nowymi lekami i urz¹dzeniami terapeutycz-nymi s¹ badania na „du¿ych” modelach niewydolnoœci serca, czyli na psach, œwiniach i owcach (33).

Eksperymentalna niewydolnoœæ serca jest badana na dwóch typach modeli: naturalnie rozwijaj¹cej siê nie-wydolnoœci serca oraz indukowanej doœwiadczalnie (ryc. 1). Z³o¿one interakcje miêdzy dysfunkcj¹ miêœnia sercowego, neurohormonalnymi mechanizmami kom-pensacji i zaburzeniami w mikrokr¹¿eniu s¹ podobne jak u ludzi. Równie¿ iloœæ materia³u mo¿liwa do uzys-kania przy¿yciowo i poœmiertnie od jednego osobnika znacznie przewy¿sza iloœæ mo¿liw¹ do uzyskania na-wet od wielu myszy czy szczurów. Jak ka¿dy model,

maj¹ one jednak swoje wady. S¹ to modele drogie, koszt utrzymania tych zwierz¹t jest wy¿szy ni¿ myszy czy szczurów, d³u¿szy jest czas otrzymania oczekiwanej liczby zwierz¹t, odpowiedniej do danego eksperymen-tu, d³u¿szy jest te¿ czas trwania eksperymentu ze wzglê-du na czas ¿ycia tych zwierz¹t i czas rozwoju u nich CHF. Trudniej jest wykonaæ odpowiedni¹ liczbê powtó-rzeñ, by uzyskaæ istotnoœæ statystyczn¹ otrzymanych wyników, wiêksza jest te¿ zmiennoœæ uzyskiwanych wyników zwi¹zana z wiêksz¹ zmiennoœci¹ osobnicz¹. Jednak te ograniczenia nie obni¿aj¹ wartoœci tych mo-deli niewydolnoœci serca.

Wœród „du¿ych” zwierz¹t wykorzystywanych do badañ z naturalnie wystêpuj¹c¹ kardiomiopati¹ rozstrze-niow¹ wymienia siê psy (4, 7). Psy s¹ te¿ naturalnym modelem niewydolnoœci lewokomorowej na tle nie-domykalnoœci zastawek przedsionkowo-komorowych (4, 7). Eksperymentaln¹ niewydolnoœæ serca u psów, œwiñ i owiec uzyskuje siê poprzez niedokrwienie miêœ-nia sercowego, narzucenie szybkiego rytmu (tachykar-diomiopatia), przeci¹¿enie ciœnieniowe lub objêtoœcio-we serca oraz w wyniku toksycznego uszkodzenia miêœ-nia sercowego (1, 13, 18, 22, 24, 29-31, 33, 35, 37-39, 41, 44). G³ówne wady i zalety u¿ycia danego gatunku do okreœlonego modelu niewydolnoœci serca przedsta-wiono w tab. 1.

Niedokrwienie miêœnia sercowego

Niedokrwienie miêœnia sercowego jest najczêstsz¹ przyczyn¹ CHF u ludzi, st¹d modele niedokrwiennej niewydolnoœci serca s¹ najbardziej po¿¹danym obiek-tem badañ i s¹ najczêœciej do nich wykorzystywane. Najczêœciej tê formê kardiomiopatii wywo³uje siê po-przez podwi¹zanie naczyñ wieñcowych lub ich embo-lizacjê, a powszechnie u¿ywanym gatunkiem s¹ œwi-nie, owce i psy (3, 8-11, 18, 28-32, 39, 44). Zazwyczaj zamykanym naczyniem u œwiñ jest ga³¹Ÿ zstêpuj¹ca lub ga³¹Ÿ diagonalna lewej têtnicy wieñcowej (LAD), ga³¹Ÿ okalaj¹ca lewej têtnicy wieñcowej (LC) (3, 8, 9, 11, 29, 32, 44). Natomiast u psów zamyka siê ga³¹Ÿ zstêpuj¹c¹ LAD oraz ga³¹Ÿ okalaj¹c¹ LC (10). Naczy-nia wieñcowe zamyka siê najczêœciej za pomoc¹ sek-wencyjnej embolizacji lateksowymi mikrosferami

po-Ryc. 1. Schemat zwierzêcych modeli niewydolnoœci serca

NiewydolnoϾ serca

Wystêpuj¹ca naturalnie Wywo³ywana doœwiadczalnie

Kardiomiopatia NiedomykalnoϾ

zastawki mitralnej Niedokrwienie/zawa³ Tachykardiomiopatia Przeci¹¿enieciœnieniowe i objêtoœciowe

Toksyczne uszkodzenie

listyrenowymi (10, 11, 28, 30, 31) lub chlorkiem tri-fenylotetrazoliny (9, 18), rzadziej ¿elatynowymi g¹b-kami (29).

Model niedokrwienny jest obarczony bardzo du¿¹ œmiertelnoœci¹ zwierz¹t podczas wykonywania proce-dur prowadz¹cych do wywo³ania niewydolnoœci serca oraz w pierwszych dobach po zabiegu. U Sabbaha i wsp. (28) œmiertelnoœæ psów wynios³a 30% przed ukoñcze-niem badania. W badaniach Fallavollita i Canty (8) 4 œwinie z 25 pad³y w czasie premedykacji, kolejnych 9 œwiñ pad³o w ci¹gu 2 miesiêcy po interwencji, a u 8 nie uzyskano stenozy. W badaniach z u¿yciem chlorku trifenylotetrazoliny do okluzji LAD i LC w pierwszym tygodniu od interwencji pad³o zaledwie 4,2% z 72 zwie-rz¹t poddanych zabiegowi, ale w ci¹gu 3 tygodni œmier-telnoœæ z powodu nag³ego zgonu osi¹gnê³a 30%. Ogó-³em w mechanizmie nag³ej œmierci zginê³o 40 œwiñ, z czego 83% w pierwszym miesi¹cu od okluzji naczyñ wieñcowych (9). W metodzie wewn¹trznaczyniowej embolizacji g¹bkami ¿elatynowymi œmiertelnoœæ oko³o-zabiegowa wynios³a 14%, jednak u wszystkich zwie-rz¹t, które prze¿y³y, rozwinê³a siê CHF (29). Skutecz-noœæ wywo³ania niewydolnoœci serca w tym modelu jest wysoka. U wszystkich psów, które prze¿y³y 3 miesi¹ce od zabiegu mikroembolizacji, potwierdzono niewydol-noœæ serca. Stwierdzono istotny wzrost ciœnienia póŸno-rozkurczowego lewej komory (LVEDP), istotny

spa-dek frakcji wyrzutowej lewej komory z 64% do 21% oraz istotny wzrost ciœnienia zaklinowania têtnicy p³uc-nej. Zanotowano tak¿e wzrost ANP, katecholamin i ak-tywnoœci reninowej osocza (28). W badaniach histo-patologicznych stwierdzono wzrost w³óknienia oko³o-naczyniowego i interstitialnego, zwi¹zanego z akumula-cj¹ kolagenu I i III, a w badaniach metod¹ Western bloot stwierdzono istotny wzrost ekspresji kolagenu I i III oraz inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-I). U œwiñ, które prze¿y³y interwencjê okluzji 2 naczyñ i u których uzyskano stenozê, w ci¹gu 10 tygodni rozwinê³a siê dysfunkcja lewej komory objawiaj¹ca siê spadkiem frak-cji skracania lewej komory, powiêkszeniem siê wymia-ru póŸnorozkurczowego i skurczowego lewej komory (8). Dosz³o u nich tak¿e do wzrostu skurczowego ciœ-nienia w têtnicy p³ucnej. W badaniach histopatologicz-nych stwierdzono apoptozê kardiomiocytów, a w bada-niu metod¹ Western bloot potwierdzono spadek iloœci ATP-azy Ca2+ _{reticulum sarkoplazmatycznego w}

obsza-rach objêtych niedokrwieniem.

Model niedokrwienny jest najczêœciej u¿ywany do poszukiwania nowych mechanizmów neurohormonal-nych bior¹cych udzia³ w rozwoju niewydolnoœci serca, do oceny zaawansowania remodelingu w niedokrwien-nej niewydolnoœci serca, oceny przyczyn nag³ego zgo-nu sercowego po incydencie niedokrwiennym, oceny tolerancji miokardium na niedokrwienie i wp³ywie

re-Tab. 1. Porównanie g³ównych wad i zalet ró¿nych modeli niewydolnoœci serca w zale¿noœci od gatunku zwierzêcia

k e n u t a G Rodzajmodelu Zalety Wady r u z c z S Oklujzatêtnicwieñcowych Dostêpnoœæró¿nychzmiennychdoocenyfunkcij _ _ uk³adusercowo-naczyniowego. zi l a n a o d m u i d r a k o i m k e r ó m o k æ œ o li a z s k ê i W _ _ poœmietrnychn¿iumyszy. .i l e d o m ” h c y ¿ u d „ ¿i n y tz s o k e z s ¿i N .t u o k c o n k t ¹ z r e i w z a i n e z r o w t i c œ o w il ¿ o m k a r B y n e c o o d e n d ê b z e i n a i n e z d ¹ z r u a n i k t a d y w e n z c a n Z _ _ uk³adukr¹¿enia. .i z d u l u ê i s ¹ j a z d r e i w t o p e z s w a z e i n i k i n y w e n a k s y z U z s y M Oklujzatêtnicwieñcowych a t ê z r e i w z i t u o k c o n K e n z c i n e g s n a rt . o g e z r u z c z s u l e d o m ¿i n y tz s o k e z s ¿i N y z r p o g e n œ o n o i w r k u d a ³ k u ii g o l o jz if y n e c o æ œ o n l o d Z _ _ u¿yciuró¿nychzmiennych. a c r e s i c œ o n l o d y w e i n a i n a k s y z u y s e r k o e i k t ó r K _ _ (1-2tygodnie.) t ¹ z r e i w z u h c y n z c i g r u ri h c ij c n e w r e t n i k a r B _ _ rtansgenicznychiknockou.t . e n z c i g r u ri h c i k i n h c e t e n d u rt o z d r a B o g e w o c r e s a i n œ ê i m k e r ó m o k æ œ o li a n o z c i n a r g O _ _ dostêpnychdobadañ. .i z d u l u ê i s ¹ j a z d r e i w t o p e z s w a z e i n i k i n y w e n a k s y z U h c y n z c i n e g s n a rt t ¹ z r e i w z a i n a k s y z u y tz s o k e i k o s y W _ _ iknockou.t a c w O Oklujzatêtnicwieñcowych/ e i n e i w r k o d e i n a it a p o i m o i d r a k y h c a T a i n e i c œ r e i p u ³ a w a z y c il o k o y n e c o æ œ o w il ¿ o M _ _ zastawkimirtalne,jzwi¹zanazespecyifk¹ _ _ przebiegutêtnicyokalaj¹ce.j e if e rt s w a k a i n t ê t ê i s e i n a w o m r o f e t s ê z C _ _ pozawa³owe.j i m a b o r o h c i m y w o n o ir p ê i s a i n e ¿ a r a z æ œ o w il ¿ o M _ _ odzwierzêcym.i j e n z c if a r g o i d r a k o h c e y n e c o u i n a w y n o k y w w i c œ o n d u r T _ _ zpowoduodmiennejbudowyuk³adupokarmowego. s e i P Oklujzatêtnicwieñcowych/ e i n e i w r k o d e i n a it a p o i m o i d r a k y h c a T e w o i n e i n œ i c e i n e ¿ ¹ i c e z r P e w o i c œ o t ê j b o i e n z c o b o e i n e ¿ ¹ r k e w o c ñ e i w e t ê i n i w z o r e z r b o D _ _ wsrteifeepikardialne.j w ó s p w ó r a i m z o r h c y ³ a m o d ñ e z d ¹ z r u e i n a w o s o t s o D _ _ pozwol³ionawprowadzenieelekrtoterapiido _ _ pediatir.i i c i n a i c ê i c e z r p o g e n r ó k s z e z r p æ œ o w il ¿ o M _ _ œciêgniste.j .i z d u l o d e n l a r o m u h o r u e n e j c k a e r e n o ¿i l b Z . m u i d r a k o i m a i n e z d o k z s u ñ e i p o t s y ³ a t s o w o k n u s o t S .i z d u l u ¿i n a c r e s u m t y r æ œ o t s ê z c a w o i c œ j y w a z s ¿ y W . y tr o a u g n i d n a b u k d a p y z r p w a n z c i g r u ri h c a j c n e w r e t n I ii t a p o i m o i d r a k w ¿i n y n n i ,t s o r e z r p y n d o r o n d e J _ _ przerostowejuludz.i a i n i w Œ Oklujzatêtnicwieñcowych/ e i n e i w r k o d e i n a it a p o i m o i d r a k y h c a T , a ³ a i c a s a m : h c i k z d u l o d e n o ¿i l b z j e iz d r a b j a N _ _ metabolzim,wielkoœæserca. h c y n z c y t s o n g a i d d o t e m h c y m a s h c y t e i n a t s y z r o k y W _ _ doocenyniewydolnoœciserca,wielkoœci _ _ zawa³u,mo¿ilwoœcirepefrujz.i o d a n o ¿i l b z j e iz d r a b j a N ludzkiejczêstoœærytmu _ _ serca. ,i z d u l u ¿i n a n n e i m d o o c e i n u ³ a w a z a j c a zi l a k o L _ _ zpowoduniewystarczaj¹cej lioœciwieñcowego _ _ kr¹¿eniaobocznego.

perfuzji oraz jej czasu na miêsieñ sercowy i strefê za-wa³u, do oceny nowych strategii leczenia farmakolo-gicznego i niefarmakolofarmakolo-gicznego (3, 8-11, 18, 28-32, 39, 44).

Kardiomiopatia indukowana tachykardi¹ Po raz pierwszy doœwiadczaln¹ tachykardiomiopatiê wywo³a³ Whipple wraz z zespo³em w 1962 r. (42). Kar-diomiopatia indukowana poprzez narzucenie szybkie-go rytmu jest wywo³ywana g³ównie u psów i œwiñ (5, 12, 13, 15, 21, 22, 25, 32, 34, 35, 37, 42). Œredni czas wywo³ania tachykardiomiopati u psów przy stymulacji 220-240/min. wynosi 3-6 tygodni (21, 36, 37), a u œwiñ do 3 tygodni przy stymulacji 200-240/min. (5, 13, 15, 32). Najczêœciej prowadzona jest stymulacja prawej ko-mory (21, 22, 24, 32, 37, 41), rzadziej prawego przed-sionka (13, 15, 34, 35) i lewej komory (12, 36), ale indukowano te¿ tachykardiomiopatiê jednoczesn¹ sty-mulacj¹ zarówno przedsionka, jak i komory, bez opóŸ-nienia przedsionkowo-komorowego (16). Zazwyczaj stosowana jest sta³a czêstoœæ stymulacji (21, 36, 37), ale s¹ modele, w których czêstoœæ stymulacji jest zmien-na (24). Wyj¹tkowy model niewydolnoœci serca stwo-rzyli Shen i wsp. (32), ³¹cz¹c sekwencyjn¹ mikroem-bolizacjê z okresow¹ szybk¹ stymulacj¹ prawej komo-ry 220/min. Model ten ³¹czy ze sob¹ mechanizmy nie-dokrwienia i tachykardii maj¹ce wp³yw na rozwój niewy-dolnoœci serca. Objawy niewyniewy-dolnoœci serca rozwijaj¹ siê w 4-12 tygodni od okluzji naczynia u zwierz¹t, któ-re prze¿y³y interwencjê. Mimo ¿e tachykardiomiopatiê uznaje siê za kardiomiopatiê odwracaln¹ (41, 42), to jednak wykazano, ¿e u 4 z 9 psów poddanych stymula-cji komory przez okres 10 tygodni zmiany echokardio-graficzne w postaci dysfunkcji skurczowej i rozkurczo-wej utrzyma³y siê powy¿ej 6 miesiêcy od zaprzestania stymulacji (38).

Kardiomiopatia indukowana tachykardi¹ jest mode-lem stosunkowo bezpiecznym – wi¹¿¹cym siê z nie-wielk¹ utrat¹ zwierz¹t podczas wywo³ywania niewy-dolnoœci serca. W badaniach Lacroix i wsp. (15) pad³o 6 œwiñ z 45, u których wywo³ywano tachykardiomio-patiê, w badaniach Chow i wsp. (5) 1 œwinia z 23 pad³a z powodu nag³ego zgonu sercowego. Inni autorzy nie opisuj¹ strat zwierz¹t.

Wp³yw tachykardii na struktury i funkcjê serca, zw³aszcza komór, jest wa¿nym polem badañ, przede wszystkim w odniesieniu do pacjentów z migotaniem przedsionków i szybk¹ czêstoœci¹ akcji komór, powo-duj¹c¹ ich rozstrzeñ i dysfunkcjê. Doœwiadczalnie wy-wo³ana szybka stymulacja spowodowa³a pogorszenie funkcji izolowanych kardiomiocytów, zwi¹zane z os³a-bieniem odpowiedzi na stymulacjê inotropowododat-ni¹ i zmniejszeniem gêstoœci receptorów â-adrenergicz-nych. Zaburzenia zwi¹zane z homeostaz¹ wapnia i ak-tywnoœci¹ cyklazy adenylowej le¿¹ u podstawy pogor-szenia funkcji komórek miêœnia sercowego. Podobne zmiany zaobserwowano u pacjentów z CHF. Badania prowadzone na tym modelu nad rol¹ uk³adu inhibitorów

dla enzymu konwertuj¹cego angiotensynê (ACE-I) i blokad¹ receptora dla angiotensyny II sta³y siê podsta-w¹ do dalszych badañ u ludzi z CHF nad ³¹czon¹ tera-pi¹ ACE-I i blokerem receptora dla angiotensyny II, która jest ju¿ obecnie stosowana. Model tachykardio-miopatii by³ te¿ wykorzystywany w badaniach nad za-burzeniami repolaryzacji, czasem ich powstawania i przyczynami nag³ej œmierci sercowej (15). Niew¹tpli-w¹ wad¹ tego modelu jest jego odwracalnoœæ oraz to, ¿e jest to szybki rytm, który jest stosunkowo rzadko przyczyn¹ CHF u ludzi (wtórn¹ np. do d³ugotrwa³ego stresu, nadczynnoœci tarczycy czy migotania przedsion-ków z szybk¹ akcj¹ komór). Zalet¹ jest to, ¿e zmiany neurohumoralne powodowane szybk¹ stymulacj¹ s¹ analogiczne do tych, obserwowanych u ludzi. Dlatego model ten jest bardzo dobry do testowania nowych stra-tegii leczenia farmakologicznego. Trzeba jednak pamiê-taæ, ¿e globalna dysfunkcja lewej komory w tachydiomiopatii jest unikaln¹ cech¹, nie wystêpuj¹c¹ w kar-diomiopatiach o etiologii niedokrwiennej czy zwi¹za-nej z przeci¹¿eniem objêtoœciowym.

Przeci¹¿enie ciœnieniowe i objêtoœciowe serca oraz kardiomiopatia toksyczna

Przeci¹¿enie ciœnieniowe jest stosunkowo rzadko wywo³ywane u du¿ych zwierz¹t, jednak ten model nie-wydolnoœci serca by³ stosowany u psów (20, 23, 43). Uzyskuje siê je poprzez obwi¹zywanie (banding) aorty lub têtnicy p³ucnej, zwê¿enie têtnicy nerkowej oraz prze-ciêcie struny œciêgnistej aparatu zastawkowego zastawki dwudzielnej (4). Przeciêcie struny œciêgnistej aparatu zastawkowego zastawki mitralnej nie wymaga otwie-rania klatki piersiowej, dlatego jest chêtniej stosowa-nym modelem przeci¹¿enia objêtoœciowego. Model ten by³ wykorzystywany w szczególnoœci do oceny efektu blokady receptora dla angiotensyny II i blokady recep-torów â-adrenergicznych w CHF. Wyniki tych badañ, potwierdzone w du¿ych randomizowanych badaniach, sta³y siê podstaw¹ strategii farmakologicznego lecze-nia niewydolnoœci serca u ludzi. Model ten jest rów-nie¿ wykorzystywany do opracowywania nowych, ma³o inwazyjnych metod chirurgicznej korekcji niedomykal-noœci zastawki mitralnej.

Toksyczne uszkodzenie miêœnia sercowego mo¿na uzyskaæ wieloma substancjami, m.in. alkoholem, mo-nenzinem (40), antracyklin¹ (14), adriamycyn¹ (6) czy doksorubicyn¹ (2, 14, 17, 26, 27), a model ten jest g³ów-nie u¿ywany do oceny kardioprotekcyjnego wp³ywu ró¿nych substancji.

Dziêki badaniom na doœwiadczalnych, zwierzêcych modelach niewydolnoœci serca sta³o siê mo¿liwe po-znanie wielu szlaków patofizjologicznych tej choroby i odkrywanie wci¹¿ nowych. Dziêki tym badaniom mo¿-liwe jest wprowadzanie nowych strategii leczenia, pod-jêto próby terapii genowej czy terapii komórkami w nie-wydolnoœci serca, które s¹ kontynuowane u ludzi z CHF. Przydatnoœæ urz¹dzeñ poprawiaj¹cych funkcje lewej komory, np. stymulatorów resynchronizuj¹cych

zosta-³a udowodniona na modelu zwierzêcym. Dziêki wspó³-pracy multidyscyplinarnych zespo³ów naukowców mo¿-liwe staje siê tworzenie modeli niewydolnoœci serca przydatnych do badañ tej choroby u ludzi, a uzyskane wyniki mog¹ byæ wykorzystywane do osi¹gania no-wych, bardziej zadowalaj¹cych efektów terapii tej niezwykle z³o¿onej choroby pod wzglêdem patofizjo-logii.

Piœmiennictwo

1.Ananthakrishanan R., Moe G. W., Goldenthal M. J., Marin-Garcia J.: Akt signaling pathway in pacing-induced heart failure. Mol. Cell. Biochem. 2003, 268, 103-110.

2.Borenstein N., Chetboul V., Bruneval P., Hekmati M., Tissier R., Behr L., Deru-meaux G., Montarras D.: Non-cultured cell transplantation in an ovine model of non-ischemic heart failure. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2007, 31, 444-451. 3.Brødløs H. K., Bramsen M. B., Agger P., Jensen H., Bjerre M., Ringgaard S.,

Wierup P., Nielsen S. L., Hasenkam J. M., Smerup M.: A catheter based chronic porcine model of post-infarct dilated heart failure. Scand. Cardiovasc. J. 2008 8, 1-7.

4.Choi H., Lee K., Lee H., Lee Y., Chang D., Eom K., Youn H., Choi M., Yoon J.: Quantification of mitral regurgitation using proximal isovelocity surface area method in dogs. J. Vet. Sci. 2004, 5, 163-171.

5.Chow E., Woodard J. C., Farrar D. J.: Rapid ventricular pacing in pigs: an experimental model of congestive heart failure. Am. J. Physiol. 1990, 258, 1603-1605.

6.Christiansen S., Perez-Bouza A., Schälte G., Hilgers R. D., Autschbach R.: Selective left ventricular adriamycin-induced cardiomyopathy in the pig. J. Heart Lung Transplant. 2008, 27, 86-92.

7.Dávila-Román V. G., Creswell L. L., Rosenbloom M., Pérez J. E.: Myocardial contractile state in dogs with chronic mitral regurgitation: echocardiographic approach to the peak systolic pressure/end-systolic area relationship. Am. Heart J. 1993, 126, 155-160.

8.Fallovollita J., Canty J.: Ischemic cardiomyopathy in pig with two-vassel occlusion andviable, chronically dysfunctional myocardium. Am. J. Phisiol. Heart Circ. Physiol. 2002, 282, 1370-1379.

9.Fallovollita J., Riegel B., Suzuki G., Valeti U., Canty J. M.: Mechanism of sudden cardiac death in pigs with viable chronically dysfunctional myocardium and ischemic cardiomyopathy. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005, 289, 2688-2696.

10.Gill R. M., Jones B. D., Corbly A. K., Wang J., Braz J. C., Sandusky G. E., Wang J., Shen W.: Cardiac diastolic dysfunction in conscious dogs with heart failury induced by chronic coronary microembolization. Am. J. Physiol. Heart Physiol. 2006, 291, 3154-3158.

11.Grund F., Sommerschild H. T., Lyberg T., Kirkebøen K. A., Ilebekk A.: Micro-embolization in pigs: effects on coronary blood flow and myocardial ischemic tolerance. Am. J. Phisiol 1999, 277, 533-542.

12.Helmer G. A., McKirnan M. D., Shabetai R., Boss G. R., Ross J. Jr., Ham-mond H. K.: Regional deficits of myocardial blood flow and function in left ventricular pacing-induced heart failure. Circulation. 1996, 94, 2260-2267. 13.Hendrick D. A., Smith A. C., Kratz J. M., Crawford F. A., Spinale F. G.: The pig

as a model of tachycardia and dilated cardiomyopathy. Lab. Anim Sci. 1990, 40, 495-501.

14.Kalay N., Basar E., Ozdogru I., Er O., Cetinkaya Y., Dogan A., Inanc T., Oguzhan A., Eryol N. K., Topsakal R., Ergin A.: Protective effects of carvedilol against anthracycline-induced cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2006, 5, 2258-2262.

15.Lacroix D., Gluais P., Marquie C., D’Hoinne C., Adamantidis M., Bastide M.: Repolarization abnormalities and their arrhythmogenic consequences in porcine tachycardia-induced cardiomyopathy. Cardiovasc. Res. 2002, 54, 42-50. 16.Laurent G., Moe G. W., Hu X., Pui-Sze So P., Ramadeen A., Leong-Poi H.,

Doumanovskaia L., Konig A., Trogadis J., Courtman D., Strauss B. H., Dorian P.: Simultaneous right atrioventricular pacing: a novel model to study atrial remodeling and fibrillation in the setting of heart failure. J. Card. Fail. 2008, 14, 254-262.

17.Longhi A., Ferrari S., Bacci G., Specchia S.: Long-term follow-up of patients with doxorubicin-induced cardiac toxicity after chemotherapy for osteosarcoma. Anticancer. Drugs. 2007, 18, 737-744.

18.Moainie S. L., Gorman J. H. 3rd, Guy T. S., Bowen F. W. 3rd, Jackson B. M., Plappert T., Narula N., St John-Sutton M. G., Narula J., Edmunds L. H. Jr., Gorman R. C.: An ovine model of postinfarction dilated cardiomyopathy. Ann. Thorac. Surg. 2002, 74, 753-760.

19.Molina E. J., Palma J., Gupta D., Torres D., Gaughan J. P., Houser S., Macha M.: Improvement in hemodynamic performance, exercise capacity, inflammatory profile, and left ventricular reverse remodeling after intracoronary delivery of mesenchymal stem cells in an experimental model of pressure overload hypertrophy. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008, 135, 292-299. 20.Nagatomo Y., Carabello B. A., Hamawaki M., Nemoto S., Matsuo T.,

McDermott P. J.: Translational mechanisms accelerate the rate of protein synthesis during canine pressure-overload hypertrophy. Am. J. Physiol. 1999, 277, 2176-2184.

21.Nikolaidis L., Hentosz T., Doverspike A., Huerbin R., Stolarski C., Shen Y. T., Shannon R.: Mechanisms whereby rapid RV pacing causes LV dysfunction: perfusion-contraction matching and NO. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001, 281, 2270-2281.

22.Nishijima Y., Feldman D. S., Bonagura J. D., Ozkanlar Y., Jenkins P. J., Lacombe V. A., Abraham W. T., Hamlin R. L., Carnes C. A.: Canine nonischemic left ventricular dysfunction: a model of chronic human cardiomyopathy. J. Card. Fail. 2005, 11, 638-644.

23.Oosterhout M. F. van, Arts T., Muijtjens A. M., Reneman R. S., Prinzen F. W.: Remodeling by ventricular pacing in hypertrophying dog hearts. Cardiovasc. Res. 2001, 49, 771-778.

24.Ootaki C., Manzo A., Kamohara K., Popoviæ Z. B., Fukamachi K., Ootaki Y.: Heart rate variability in a progressive heart failure model with rapid ventricular pacing. Heart Surg. Forum. 2008, 11, 295-299.

25.Patel H. J., Pilla J. J., Polidori D. J., Pusca S. V., Plappert T. A., Sutton M. S., Lankford E. B., Acker M. A.: Ten weeks of rapid ventricular pacing creates a long-term model of left ventricular dysfunction. J. Thorac. Cardiovesc. Surg. 2000, 119, 834-841.

26.Psaltis P. J., Carbone A., Nelson A., Lau D. H., Manavis J., Finnie J., Teo K. S., Mackenzie L., Sanders P., Gronthos S., Zannettino A. C., Worthley S. G.: An ovine model of toxic, nonischemic cardiomyopathy-assessment by cardiac magnetic resonance imaging. J. Card. Fail. 2008, 14, 785-795.

27.Ren J., Wold L. E.: Mechanisms of alcoholic heart disease. Ther. Adv. Cardio-vasc. Dis. 2008, 2, 497-506.

28.Sabbah H., Stein P. D., Kono T., Gheorghiade M., Levine T. B., Jafri S., Hawkins E. T., Golsttein S.: A canine model of chronic heart failure produced by multiple sequential coronary microembolizations. Am. J. Physiol. 1991, 260, 1379-1384.

29.Sakaguchi G., Sakakibara Y., Tambara K., Lu F., Premaratne G., Nishimura K., Komeda M.: A pig model of chronic heart failure by intracoronary embolization with gelatin sponge. Ann. Thorac. Surg. 2003, 75, 1942-1947.

30.Schmitto J. D., Ortmann P., Wachter R., Hintze E., Popov A. F., Kolat P., Liakopoulos O. J., Waldmann-Beushausen R., Dörge H., Grossmann M., Seipelt R., Schöndube F. A.: Chronic heart failure induced by multiple sequential coronary microembolization in sheep. Int. J. Artif. Organs. 2008, 31, 348-353. 31.Schmitto J. D., Ortomann P., Vorkamp T., Heidrich F., Kolat P., Popov A. F., Doerge H., Grossmann M., Seipelt R., Ramadori G., Schöndube A.: Histologi-cal changes in a model of chronic heart failure induced by multiple sequential coronary microembolization in sheep. J. Cardiovasc. Surg. 2008, 49, 533-537. 32.Shen Y. T., Lynch J. J., Shannon R. P., Wiedmann R. T.: A novel heart failure

model induced by sequential coronary artery occlusions and tachycardiac stress in awake pigs. Am. J. Physiol. 1999, 277, 388-398.

33.Sil P., Sen S.: Angiotensin II and myocyte growth: role of fibroblasts. Hyper-tension. 1997, 30, 209-216.

34.Spinale F. G., de Gasparo M., Whitebread S., Hebbar L., Clair M. J., Melton D. M., Krombach R. S., Mukherjee R., Iannini J. P., O S. J.: Modulation of the renin-angiotensin pathway through enzyme inhibition anspecific receptor blockade in pacing-induced heart failure: I. Effects on left ventricular perfor-mance and neurohormonal systems. Circulation 1997, 96, 2385-2396. 35.Spinale F. G., Johnson W. S., Wang Y., Wang Z., Mukherjee R., Hebbar L.,

Jones B. U.: Direct effects of chronic beta-adrenergic receptor blockade on left ventricular and myocyte function in a model of tachycardia-induced congestive heart failure. J. Card. Fail. 1996, 2, 311-318.

36.Solomon S., Nikolic S., Glantz S., Yellin E. L.: Left ventricular diastolic function of remodelered myocardium in dogs with pacing-induced heart failure. Am. J. Physiol. 1998, 274, 945-954.

37.Stambler B. S., Fenelon G., Shepard R. K., Clemo H. F., Guiraudon C. M.: Characterization of sustained atrial tachycardia in dogs with rapid ventricular pacing-induced heart failure. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2003, 14, 499-507. 38.Patel H. J., Pilla J. J., Polidori D. J., Pusca S. V., Plappert T. A., Sutton M. S., Lankford E. B., Acker M. A.: Ten weeks of rapid ventricular pacing creates a long-term model of left ventricular dysfunction. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000, 119, 834-841.

39.Prunier F., Kawase Y., Gianni D., Scapin C., Danik S. B., Ellinor P. T., Hajjar R. J., Del Monte F.: Prevention of ventricular arrhythmias with sarcoplasmic reticulum Ca2+ _{ATPase pump overexpression in a porcine model}

of ischemia reperfusion. Circulation 2008, 118, 614-624.

40.Van Vleet J. F., Ferrans V. J.: Ultrastructural alterations in the atrial myocar-dium of pigs with acute monensin toxicosis Am. J. Pathol. 1984, 114, 367-379. 41.Wang J., Nagueh S. F., Mathuria N. S., Shih H. T., Panescu D., Khoury D. S.: Left ventricular twist mechanics in a canine model of reversible congestive heart failure: a pilot study. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2009, 22, 95-98. 42.Whipple G. H., Sheffield L. T., Woodman E. G.: Reversible congestive heart

failure due to chronic rapid stimulation of normal heart. Proc. N. Eng. Cardio-vasc. Soc. 1962, 20, 39-40.

43.Yamane T., Fujii Y., Orito K., Osamura K., Kanai T., Wakao Y.: Comparison of the effects of candesartan cilexetil and enalapril maleate on right ventricular myocardial remodeling in dogs with experimentally induced pulmonary stenosis. Am. J. Vet. Res. 2008, 69, 1574-1579.

44.Yankey G. K., Li T., Kilic A., Cheng G., Satpute A., Savai K., Li S., Moainie S. L., Prastein D., DeFillipi C., Wu Z. J., Griffith B. P.: Regional remodeling strain and its association with myocardial apoptosis after myocardial infarction in an ovine model. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008, 135, 991-998.

Adres autora: dr n. wet. Agnieszka Noszczyk-Nowak, pl. Grunwaldzki 47, 50-366 Wroc³aw; e-mail: agnieszkann@poczta.onet.pl