Medycyna Wet. 2011, 67 (1) 34
Artyku³ przegl¹dowy Review
Choroby nowotworowe, choæ coraz lepiej poznane, stanowi¹ przedmiot licznych badañ. Mechanizmy roz-woju chorób nowotworowych, a tak¿e budowa histolo-giczna zmian cechuje siê du¿¹ zmiennoci¹, co sprawia, ¿e leczenie stanowi istotny problem zarówno w medy-cynie cz³owieka, jak i weterynaryjnej. Najpowszech-niejszymi metodami walki z chorobami nowotworo-wymi s¹: chemioterapia, radioterapia i postêpowanie chirurgiczne (16, 22, 32). Nie wszystkie nowotwory mo¿emy jednak usun¹æ chirurgicznie zale¿y to od rodzaju, stopnia z³oliwoci, umiejscowienia i wielko-ci zmiany, a przede wszystkim stanu klinicznego pa-cjenta. Radioterapia jest popularn¹ na wiecie metod¹ wspomagaj¹c¹ leczenie przeciwnowotworowe w me-dycynie weterynaryjnej (10, 22), jednak w Polsce jak dot¹d niedostêpn¹. W wielu przypadkach pozostaje wiêc leczenie chemioterapeutykami, które jednak cechuj¹ siê znaczn¹ toksycznoci¹, a ze wzglêdu na niespecy-ficzn¹ dystrybucjê i co za tym idzie niewystarczaj¹ce stê¿enie leku w docelowym miejscu przeznaczenia, czêsto wykazuj¹ wiele niekorzystnych dzia³añ ubocz-nych (2, 5, 10). Dodatkowo istniej¹ ograniczone zdol-noci monitorowania podanych chemioterapeutyków.
Nanobiotechnologia jest tym kierunkiem badañ, w którym pok³ada siê wielkie nadzieje w nowoczesnym leczeniu przeciwnowotworowym. Nanobiotechnologia jest dziedzin¹ nanotechnologii znan¹ od 1934 r., a od kilku lat prê¿nie rozwijaj¹c¹ siê na wiecie, w tym rów-nie¿ w Polsce (27). £¹czy ona w sobie elementy
biolo-gii, fizyki, chemii, in¿ynierii i medycyny. Nanocz¹stki czyli cz¹stki o rednicy mniejszej ni¿ 100 nm, a wiêc 10-krotnie mniejsze od wirusa, 100-krotnie od komór-ki bakteryjnej, a 1000-krotnie od komórkomór-ki nowotworo-wej, zaczê³y byæ szczegó³owo badane i coraz czêciej wykorzystywane w onkologii w diagnostyce, obrazo-waniu oraz w leczeniu przeciwnowotworowym (1, 6, 8, 14, 16, 24, 31-33).W artykule scharakteryzowano do-tychczasowe, zró¿nicowane zastosowania nanocz¹stek w leczeniu przeciwnowotworowym.
Standardowe chemioterapeutyki wykazuj¹ szereg ograniczeñ w zastosowaniu ze wzglêdu na s³ab¹ roz-puszczalnoæ w wodzie, niski indeks terapeutyczny, niespecyficzn¹ biodystrybucjê i docieranie nie tylko do komórek zmienionych nowotworowo, ale i do komórek zdrowych. Chemioterapeutyki podawane do¿ylnie zwie-rzêtom docieraj¹ równie¿ do zdrowych tkanek, co skut-kuje koniecznoci¹ zmniejszenia dawek ze wzglêdu na wysok¹ toksycznoæ i niepo¿¹dane dzia³ania uboczne. Idealne leki stosowane w walce z nowotworami powin-ny cechowaæ siê wysokim powinowactwem, najlepiej wy³¹cznie do komórek nowotworowo zmienionych, nisk¹ toksycznoci¹ i ³atw¹ dostêpnoci¹ (9). Odpowied-nio skonstruowane nanocz¹stki, jako rodki s³u¿¹ce transportowi leków przeciwnowotworowych, mog¹ spe³niaæ te wymagania i przezwyciê¿yæ dotychczaso-we problemy. Ich atutem jest, z jednej strony, wielkoæ, a z drugiej stosunkowo du¿a powierzchnia czynna parametry decyduj¹ce o ich fizycznych i chemicznych w³aciwociach (4, 29).
Nowe kierunki w leczeniu przeciwnowotworowym.
Wykorzystanie nanotechnologii
KATARZYNA ZABIELSKA, ROMAN LECHOWSKI
Katedra Chorób Ma³ych Zwierz¹t z Klinik¹ Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej SGGW, ul. Nowoursynowska 159, 02-276 Warszawa
Zabielska K., Lechowski R.
Novel approaches to cancer therapy. The use of nanotechnologies Summary
Neoplastic diseases are increasingly better known. However, their treatment still proves difficult in both human and veterinary medicine. Commonly used cytostatics have numerous limitations due to their high toxicity, nonspecific distribution and numerous adverse effects. Nanobiotechnology is a new method used in cancer therapy. This paper describes the potential use of nanoparticles in cancer treatment. Owing to their specific ability to act as drug carriers, they can be applied in both active and passive targeting. There are several registered nanoparticle-cytostatic combinations, and many others are undergoing clinical trials. Among others, liposomes and other lipid-based particles, drug-connected polymers, polymer microspheres, micelles and dendrimers are used.
Medycyna Wet. 2011, 67 (1) 35
Nanocz¹stki mog¹ sk³adaæ siê zarówno ze sztucznych, jak i naturalnych materia³ów (15, 28). W zale¿noci od materia³u i sposobu ich uzyskiwania maj¹ ró¿ny kszta³t i ró¿ne w³aciwoci fizykochemiczne. W medycynie ludzkiej prowadzone s¹ liczne badania nad rozmaitymi typami nanocz¹stek, takimi jak: liposomy i inne noni-ki o pod³o¿u lipidowym, polimery ³¹czone z lekami, wirusy (nanocz¹stki wirusowe), polimerowe mikrosfe-ry, micelle, dendrymery i inne (1, 4, 16). Badania doty-cz¹ce transportu leków prowadzone s¹ szczególnie na liposomach, które s¹ zamkniêtymi strukturami koloidal-nymi o podwójnej lipidowej b³onie otaczaj¹cej rodo-wisko wodne (4, 25, 30). Wiele ró¿nych leków prze-ciwnowotworowych do³¹czanych by³o do liposomów na ró¿ne sposoby w celu znalezienia najskuteczniejszej metody transportu leku, tak aby cechowa³ siê najlep-szymi w³aciwociami pod wzglêdem farmakokinetyki i farmakodynamiki. W USA zosta³o zaakceptowanych w leczeniu nowotworów kilka leków przeciwnowotwo-rowych, po³¹czonych z liposomami, m.in. doksorubi-cyna w postaci liposomalnej do leczenia miêsaka Ka-posiego i nowotworów sutka (1, 7, 11, 28). W fazie drugiej badañ klinicznych jest np. po³¹czenie liposo-mów z cisplatyn¹ czy interleukin¹ 2, które stosowane s¹ w terapii wielu typów nowotworów. Pierwsza gene-racja liposomów mia³a niezmodyfikowan¹ fosfolipido-w¹ powierzchniê, jednak zwiêksza³o to wy³apywanie liposomów przez fagocyty. Dlatego obecnie czêciej stosowane s¹ liposomy o zmodyfikowanej strukturze, do których powierzchni do³¹czone s¹ hydrofilowe gru-py karboksylowe lub polimery. Zmniejsza to szybkoæ wychwytywania tych cz¹stek z krwiobiegu, powodu-j¹c tym samym ich docieranie w wiêkszej iloci do ko-mórek docelowych i zwiêkszenie efektywnoci dzia³a-nia (1, 4, 25). G³ównym stosowanym polimerem jest glikol polietylenowy (PEG). Prowadzone by³y te¿ licz-ne badania nad po³¹czeniem leków przeciwnowotwo-rowych z polimerami o ró¿nych strukturach, takich jak micele czy dendrymery (1, 4). Dendrymery s¹ poli-merycznymi cz¹stkami o kszta³cie drzewa, do których do³¹czane s¹ grupy czynne w postaci merów. Leki albo do³¹czane s¹ do ich powierzchni, albo enkapsulowane wewn¹trz ich przestrzennej struktury. W tych polime-rach leki s¹ rozpuszczone, otoczone albo przy³¹czone poprzez wi¹zania kowalencyjne. Przyk³adem takiego leku jest paxitaksel po³¹czony z albuminami zarejes-trowany w USA do leczenia przerzutów nowotworów sutka u ludzi (4, 25, 28). W fazie badañ klinicznych znajduje siê 10 innych po³¹czeñ leków przeciwnowo-tworowych z nanocz¹stkami (7, 16, 25).
Znajomoæ patofizjologii komórek nowotworowych spowodowa³a znaczny postêp w wykorzystaniu nano-cz¹stek i zwiêkszeniu skutecznoci leczenia. W tkan-kach zmienionych nowotworowo dochodzi bowiem do wzmo¿onej angiogenezy (1, 4, 25), jednak powstaj¹ce naczynia krwionone ró¿ni¹ siê swoj¹ budow¹ od tych bêd¹cych w tkankach prawid³owo rozwijaj¹cych siê (4, 25). W przypadku angiogenezy w tkance nowotworo-wej dochodzi do proliferacji komórek epiteliotropowych
w sposób nieci¹g³y, co powoduje powstanie szczelin miêdzy nimi. Sprawia to, ¿e dochodzi do dezorganiza-cji naczyñ krwiononych i powstania w nich wielu po-rów u³atwiaj¹cych przedostawanie siê nanocz¹stek. Dodatkowo komórki nowotworowe wytwarzaj¹ specy-ficzne mikrorodowisko cechuj¹ce siê wysokim meta-bolizmem. Powoduje to, ¿e poda¿ tlenu i sk³adników od¿ywczych jest niewystarczaj¹ca, co prowadzi do wy-twarzania dodatkowej energii na drodze glikolizy, a tym samym do zakwaszenia rodowiska (4, 16). Wykorzy-stywane jest to np. w transporcie leków wewn¹trz pH--wra¿liwych liposomów, z których pod wp³ywem zmia-ny rodowiska z obojêtnego na kwane uwalniane s¹ leki przeciwnowotworowe (4, 16, 26).
Efekt terapeutyczny nanocz¹stek zale¿y od odpowied-nio d³ugiego przebywania ich w okrelonym rodowi-sku. Sprawia to, ¿e musz¹ byæ one odpowiednio du¿e, ¿eby nie by³y wydalane przez nerki, ale tak¿e na tyle ma³e, by nie zosta³y usuniête przez makrofagi uk³adu siateczkowo-ródb³onkowego i szybko przenika³y przez uszkodzone naczynia krwionone nowotworowo zmie-nionej tkanki (1, 4, 8). Zwykle niezmodyfikowane na-nocz¹stki s¹ w uk³adzie kr¹¿enia wy³apywane przez uk³ad siateczkowo-ródb³onkowy, g³ównie w w¹trobie i ledzionie (4, 8). Poniewa¿ po³¹czenia w uszkodzo-nych naczyniach tkanek nowotworowych mieszcz¹ siê w wiêkszoci w granicach 100-600 nm, a zatoki le-dziony 150-200 nm, nanocz¹stki powinny byæ nie wiêk-sze ni¿ 100 nm. Wa¿na jest tak¿e powierzchnia nano-cz¹stek. Najlepiej, gdyby by³y one hydrofilowe, co uchroni³oby je przed wy³apaniem przez makrofagi. Mo¿liwe jest to przez do³¹czenie do ich powierzchni hydrofilowego polimeru np. PEG lub przez zbudowa-nie ich z po³¹czonych kopolimerów sk³adaj¹cych siê z hydrofobowych i hydrofilowych domen (4, 16, 20).
Innym problemem w standardowym leczeniu prze-ciwnowotworowym jest zjawisko opornoci wielole-kowej (2, 4, 34). Jest to g³ównie zwi¹zane z ekspresj¹ bia³ka zwanego p (gp p) glikoproteiny, która ma zdolnoci usuwania leków przeciwnowotworowych z wnêtrza komórki nowotworowej tu¿ po przejciu przez b³onê komórkow¹ (2, 4, 34). W najnowszych badaniach udowodniono, ¿e w przeciwieñstwie do mikrocz¹stek nanocz¹stki maj¹ zdolnoæ przenikania do komórek no-wotworowych z ominiêciem glikoproteiny p poprzez wnikniêcie do endosomów (2, 4, 13). Szuka siê wiêc zastosowania nanocz¹stek w leczeniu nowotworów, któ-rego skutecznoæ jest niewielka w³anie ze wzglêdu na wysok¹ lekoopornoæ. Przyk³adem takiego nowotworu jest kostniakomiêsak, w przypadku leczenia którego 30% pacjentów jest ca³kowicie opornych na wszystkie stosowane chemioterapeutyki (13). Zbadanym przy-k³adem biokompleksów, którym uda³o siê omin¹æ tê wysok¹ lekoopornoæ jest doksorubicyna umieszczona w lipidowo zmodyfikowanej polimerowej nanocz¹stce dekstranu (1, 13). Udowodniono, ¿e ten nonik dokso-rubicyny wnika do komórki z pominiêciem mechaniz-mu wykorzystuj¹cego glikoproteinê p, powoduj¹c znacznie wiêksze stê¿enie leku w komórkach
docelo-Medycyna Wet. 2011, 67 (1) 36
wych, a przez to lepszy efekt terapeutyczny. Chemiote-rapeutyki w tej postaci powoduj¹ równie¿ nasilenie pro-cesu apoptozy w porównaniu z zastosowaniem wolnej doksorubicyny. Wskazuje to na nowe mo¿liwoci le-czenia lekoopornego kostaniakomiêsaka. Innym przy-k³adem omijania lekoopornoci jest po³¹czenie dauno-mycyny z nanocz¹stkami z³ota lub nanocz¹stkami tlen-ku ¿elaza (Fe3O4) w stosunku do komórek K562/A02 w leczeniu ostrej bia³aczki (3, 9, 21). Stopieñ apoptozy oraz stê¿enie daunomycyny w po³¹czeniach i bez na-nocz¹stek tlenku ¿elaza lub koloidalnego z³ota badano metod¹ cytometrii przep³ywowej oraz wykorzystuj¹c mikroskop konfokalny. Oceniono tak¿e ekspresjê genu MDR1 (koduj¹cego glikoproteinê p) metod¹ Rt-PCR (3, 9). Wykazano, ¿e lek ten w po³¹czeniu z nanocz¹st-kami (w stê¿eniu 5,0 × 107 M nanocz¹stki Fe
3O4 lub
2,0 × 108 nanocz¹stki Au) wykazuje wiêksze stê¿enie
w objêtej procesem nowotworowym tkance oraz zwiêk-sza apoptozê w komórkach K562/A02. Wykazano rów-nie¿, ¿e choæ same nanocz¹stki nie wp³ywaj¹ na zaha-mowanie ekspresji genu MDR1, to w po³¹czeniu z che-mioterapeutykiem mog¹ j¹ zmniejszaæ. Badane by³o równie¿ po³¹czenie nanocz¹stek koloidalnego z³ota z trójtlenkiem arsenu (As2O3) zarówno w stosunku do wra¿liwych komórek K536, jak i adriamycynoopornych komórek K562/A02. Wykazano zwiêkszone stê¿enie biokompleksów w komórkach docelowych w wyniku zablokowania glikoproteiny p i tym samym podwy¿-szenie dzia³ania cytotoksycznego trójtlenku arsenu (As2O3). Wyniki tych badañ wydaj¹ siê obiecuj¹ce i wskazuj¹ na mo¿liwoci zwiêkszania efektywnoci leczenia pacjentów choruj¹cych na bia³aczkê.
Dotychczas prowadzono intensywne badania doty-cz¹ce wykorzystania nanocz¹stek jako noników leków przeciwnowotworowych w tak zwanej terapii celowa-nej targeted delivery, któr¹ mo¿na podzieliæ na celo-wanie bierne (tzw. passive targeting) oraz celocelo-wanie aktywne (active targeting) (1, 4, 16, 25, 31).
Metoda polegaj¹ca na celowaniu biernym wykorzy-stuje g³ównie wielkoæ nanocz¹stek oraz specyficzne w³aciwoci naczyñ krwiononych w obrêbie guza no-wotworowego. Znajduj¹ce siê w nich pory umo¿liwia-j¹ na drodze transportu biernego wnikanie nanocz¹stek, a wraz ze s³abym drena¿em limfatycznym wzmacniaj¹ efekt przepuszczalnoci i retencji (EPR permeability and retention effect). Powoduje to minimum 10-krot-nie wiêksze stê¿e10-krot-nie leku w guzie nowotworowym w porównaniu z efektem uzyskanym przy podawaniu samego leku (1, 18, 25). Stwierdzono jednak, ¿e nie w ka¿dej czêci guza nowotworowego znajduje siê takie samo stê¿enie nanocz¹stek, co jest jednym z ogra-niczeñ stosowania tej metody. Mechanizm tego zjawi-ska nie jest dok³adnie poznany. Generalnie gromadze-nie siê nanocz¹stek w obrêbie guza nowotworowego zale¿y od ich wielkoci, w³aciwoci powierzchni czyn-nej, okresu pó³trwania i rozwoju angiogenezy w obrê-bie guza (16, 18). Daje siê zauwa¿yæ w tym przypadku istotn¹ zale¿noæ miêdzy stê¿eniem nanocz¹stek a stop-niem angiogenezy. W guzach o s³abo rozwiniêtym
sys-temie naczyñ krwiononych (w fazie preangiogenezy) oraz w guzach cechuj¹cych siê znaczn¹ martwic¹ stê-¿enie nanocz¹stek jest zdecydowanie mniejsze.
W transporcie biernym nanocz¹stek zasadnicz¹ rolê odgrywa równie¿ mikrorodowisko guza nowotworo-wego. Z powodu zwiêkszonej iloci przemian metabo-licznych i uzyskiwania energii na drodze glikolizy ro-dowisko guza nowotworowego jest kwane. Liposomy pH-wra¿liwe w wyniku zmiany pH z fizjologicznego (2, 9) na kwane typowe dla mikrorodowiska guza nowotworowego, uwalniaj¹ zawarte w nich chemiote-rapeutyki (1, 16, 25).
Kolejn¹ metod¹ wykorzystuj¹c¹ bierne celowanie jest bezporednie podanie leku do guza nowotworowego (25, 35). Zalet¹ tej metody jest pominiêcie kr¹¿enia ogólnego, co, z jednej strony, zwiêksza stê¿enie leku w miejscu docelowym, z drugiej obni¿a toksycznoæ ogólnoustrojow¹. Wad¹ tej metody jest jednak czêsto du¿a inwazyjnoæ, trudna dostêpnoæ do guza nowo-tworowego, a czasem nawet jej brak, jak w przypadku chocia¿by nowotworu p³uc (25, 35). Prowadzone by³y badania na myszach z czerniakiem skóry, którym po-dawano realgar (siarczek arsenu, As4S4) przez skórê i oceniano jego skutecznoæ oraz toksycznoæ (35). Re-algar podawany dootrzewnowo cechuje siê bowiem wy-sokim stopniem toksycznoci. Monitorowano stan ogól-ny, masê cia³a, czynnoæ w¹troby i reakcjê skóry po podaniu, stwierdzono wysok¹ skutecznoæ i nisk¹ tok-sycznoæ takiego postêpowania.
Bardziej swoista jest terapia aktywna, która polega na przy³¹czeniu do nanocz¹stki liganda lub przeciw-cia³a przeciwko receptorowi o wysokiej ekspresji na po-wierzchni komórki nowotworowej (16, 25, 31). Naj-wa¿niejsz¹ rolê w tego typu postêpowaniu odgrywa identyfikacja odpowiedniego receptora lub antygenu na komórce nowotworowej, z którym bêdzie mog³a po³¹-czyæ siê celowana nanocz¹stka. Idealny receptor lub antygen powinien wykazywaæ du¿¹ ekspresjê na ko-mórce nowotworowej przy braku lub bardzo niskiej eks-presji na pozosta³ych komórkach. Stwierdzono równie¿, ¿e wiêksz¹ skutecznoæ wykazuj¹ leki, które zosta³y uwolnione z tych biokompleksów do cytoplazmy ko-mórki nowotworowej ni¿ te, które zosta³y uwolnione na powierzchni lub w bezporednim s¹siedztwie tych komórek (16). Najlepsze wyniki uzyskuje siê stosuj¹c kompleksy wnikaj¹ce na drodze endocytozy, takie jak np. przeciwcia³a, czynniki wzrostu czy cytokiny. Szcze-gólnie istotne s¹ cytokiny lub hormony wzrostu zbudo-wane s¹ z naturalnych materia³ów, przez co maj¹ mniej-sz¹ masê cz¹steczkow¹ i cechuj¹ siê mniejmniej-sz¹ immu-nogennoci¹ ni¿ przeciwcia³a. Wed³ug ostatnich badañ coraz czêciej jednak w terapii aktywnej u¿ywane s¹ specjalnie zmodyfikowane przeciwcia³a lub ich frag-menty ze wzglêdu na lepsz¹ farmakokinetykê. Dla przy-k³adu, liposomy po³¹czone z fragmentami przeciwcia³ cechuje d³u¿szy okres pó³trwania, co pozwala im d³u-¿ej kr¹¿yæ i w wiêkszej iloci przenikaæ do komórek nowotworowych. Wiele takich celowanych biokom-pleksów leków z nanocz¹stkami znajduje siê w USA
Medycyna Wet. 2011, 67 (1) 37
w fazie badañ przedklinicznych, a niektóre, jak np. HPMA (N-2-(hydroksypropyl) metakryloamid) kopo-limer DOX-galaktozaminy, który ³¹czy siê z receptora-mi na powierzchni hepatocytów, jest ju¿ w fazie badañ klinicznych. Udowodniono 12-50 razy wiêksze stê¿enie tego kompleksu w komórkach w¹trobowych ni¿ wolnej doksorubicyny (17, 23). Badano równie¿ po³¹czenia do-ksorubicyny z nanocz¹steczkami PLGA (kopolimerem kwasu DL-polimlekowego i kwasu glikolowego). Oce-niono dzia³anie tych biokompleksów w stosunku do wielu z³oliwych typów nowotworów i jednoznacznie stwierdzono, ¿e wykazuj¹ zdecydowane powinowac-two i wy¿sz¹ skutecznoæ poprzez indukcjê apoptozy w stosunku do komórek nowotworowych o zwiêkszo-nej ekspresji integryn (23).
Nanocz¹stki mog¹ jednak cechowaæ siê wysok¹ tok-sycznoci¹ i wywieraæ skutki odwrotne od zamierzo-nych, co sprawia, ¿e nie nale¿y bezkrytycznie podcho-dziæ do ich skutecznoci (19, 29). Przyk³adem mo¿e byæ nanocz¹stka dwutlenku tytanu TiO2. Badania wstêp-ne pod k¹tem przeciwnowotworowego dzia³ania tego zwi¹zku w stosunku do komórek czerniaka B16F10, raka p³uc Lewisa oraz raka gruczo³u krokowego dawa-³y nadziejê na dalsze zastosowanie tego zwi¹zku w ce-lowanej terapii przeciwnowotworowej. Jednak w ba-daniach przeprowadzonych na myszach z w³ókniako-miêsakiem (komórki QR-32, cechuj¹ce siê ograniczo-n¹ zdolnoci¹ do tworzenia guzów nowotworowych i brakiem dawania przerzutów) w tych badaniach wykazano ¿e nanocz¹stki dwutlenku tytanu TiO2 maj¹ zdolnoæ przez tworzenie wolnych rodników tlenowych do przekszta³cania ³agodnych rozrostów w z³oliwe (19, 29).
Nanomedycyna jest prê¿nie rozwijaj¹c¹ siê dziedzi-n¹, w której upatruje siê obecnie wielkich szans i na-dziei na udoskonalenie terapii przeciwnowotworowej. Prowadzone s¹ badania nad stworzeniem jak najdosko-nalszych nanocz¹stek jako noników leków przeciw-nowotworowych, w celu zwiêkszenia ich skutecznoci dzia³ania. Poniewa¿ wiêkszoæ badañ podstawowych i przedklinicznych prowadzona jest na liniach komór-kowych, hodowlach tkankowych lub zwierzêtach do-wiadczalnych, daje to nadziejê na rych³e wykorzysta-nie tego kierunku postêpowania rówwykorzysta-nie¿ w onkologii weterynaryjnej.
Pimiennictwo
1.Alexis F., Rhee J. W., Richie J. P., Radovic-Moreno A. F., Langer R., Farokhzad O. C.: New frontiers in nanotechnology for cancer treatment. Urol Oncol. 2008, 26, 74-85.
2.Brigger I., Dubernet C., Couvreur P.: Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis. Adv Drug Deliv Rev. 2002, 54, 631-651.
3.Chen B. A., Dai Y. Y., Wang X. M., Zhang R. Y., Xu W. L., Shen H. L., Gao F., Sun Q., Deng X. J., Ding J. H., Gao C., Sun Y. Y., Cheng J., Wang J., Zhao G., Chen N. N.: Synergistic effect of the combination of nanoparticulate Fe3O4 and Au with daunomycin on K562/A02 cells. Int. J. Nanomedicine 2008, 3, 343-350. 4.Cho K., Wang X., Nie S., Chen Z. G., Shin D. M.: Therapeutic Nanoparticles for
Drug Delivery in Cancer. Clin. Cancer Res. 2008, 14, 1310-1316.
5.Donald V. Mac: Chemotherapy: Managing side effects and safe handling. Can Vet J. 2009, 50, 665-668.
6.Farokhzad O. C., Langer R.: Impact of nanotechnology on drug delivery. ACS Nano. 2009, 3, 16-20.
7.Gibbs D. D., Pyle L., Allen M., Vaughan M., Webb A., Johnston S. R., Gore M. E.: A phase I dose-finding study of a combination of pegylated liposomal
doxorubi-cin (Doxil), carboplatin and paclitaxel in ovarian cancer. Br. J. Cancer. 2002, 86, 1379-1384.
8.Gil P. R., Parak W. J.: Composite nanoparticles take aim at cancer. ACS Nano. 2008, 2, 2200-2205.
9.Guo D., Wu C., Song W., Jiang H., Wang X., Chen B.: Effect of colloidal gold nanoparticles on cell interface and their enhanced intracellular uptake of arsenic trioxide in leukemia cancer cells. Nanosci Nanotechnol. 2009, 9, 4611-4617. 10.Huxley D. W., Neal Mauldin N., Shiomitsu K., Mauldin G. E.: Clinical outcome
in dogs with nasal tumors treated with intensity-modulated radiation therapy. Can. Vet. J. 2010, 51, 293-300.
11.James N. D., Coker R. J., Tomlinson D., et al.: Liposomal doxorubicin (Doxil): an effective new treatment for Kaposis sarcoma in AIDS. Clin. Oncol. 1994, 6, 294-296.
12.Kang B., Mackey M. A., El-Sayed M. A.: Nuclear targeting of gold nanoparticles in cancer cells induces DNA damage, causing cytokinesis arrest and apoptosis. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1517-1519.
13.Kim D., Lee E. S., Oh K. T., Gao Z. G., Bae Y. H.: Doxorubicin loaded Polymeric Nanoparticulate Delivery System to overcome drug resistance in osteosarcoma. BMC Cancer. 2009, 9, 399.
14.Kubik T., Bogunia-Kubik K., Sugisaka M.: Nanotechnology on duty in medical applications. Curr Pharm Biotechnol. 2005, 6, 17-33.
15.Langer R., Tirrell D. A.: Designing materials for biology and medicine. Nature. 2004, 428(6982), 487-492.
16.Liu P., Wang B., Li J., Qiao W.: Multi-anticancer drugs encapsulated in the mi-celle: A novel chemotherapy to cancer. Medical Hypotheses 2008, 71, 379-381. 17.Luo Y., Bernshaw N. J., Lu Z. R., Kopecek J., Prestwich G. D.: Targeted Delivery of Doxorubicin by HPMA Copolymer-Hyaluronan Bioconjugates. Pharmac. Res. 2002, 19, 396-402.
18.Maeda H., Wua J., Sawaa T., Matsumurab Y., Horic K.: Tumor vascular perme-ability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review. J. Control. Release 2000, 65, 271-284.
19.Onuma K., Sato Y., Ogawara S., Shirasawa N., Kobayashi M., Yoshitake J., Yoshimura T., Iigo M., Fujii J., Okada F.: Nano-scaled particles of titanium dioxide convert benign mouse fibrosarcoma cells into aggressive tumor cells. Am. J. Pathol. 2009, 175, 2171-2183.
20.Otsukaa H., Nagasaki Y., Kataokac K.: PEGylated nanoparticles for biological and pharmaceutical applications. Adv. Drug. Deliv. Rev. 2003, 55, 403-419. 21.Paciotti G. F., Myer L., Weinreich D., Goia D., Pavel N., Mc Laughlin R. E.,
Tamarkin L.: Colloidal gold: a novel nanoparticle vector for tumor directed drug delivery. Drug Deliv. 2004, 11, 169-183.
22.Petrelli N. J., Winer E. P., Brahmer J., Dubey S., Smith S., Thomas C., Vah-dat L. T., Obel J., Vogelzang N., Markman M., Sweetenham J. W., Pfister D., Kris M. G., Schuchter L. M., Sawaya R., Raghavan D., Ganz P. A., Kramer B.: Clinical Cancer Advances 2009: major research advances in cancer treatment, prevention, and screening a report from the American Society of Clinical Oncology. J. Clin. Oncol. 2009, 27, 6052-6069.
23.Prabaharan M., Grailer J. J., Pilla S., Steeber D. A., Gong S.: Gold nano-particles with a monolayer of doxorubicin-conjugated amphiphilic block copolymer for tumor-targeted drug delivery. Biomaterials. 2009, 30, 6065-6075. 24.Sajja H. K., East M. P., Mao H., Wang Y. A., Nie S., Yang L.: Development of multifunctional nanoparticles for targeted drug delivery and noninvasive imaging of therapeutic effect. Curr. Drug. Discov. Technol. 2009, 6, 43-51. 25.Sinha R., Kim G. J., Nie S., Shin D. M.: Nanotechnology in cancer therapeutics:
bioconjugated nanoparticles for drug delivery. Mol. Cancer Ther. 2006, 5, 1909--1917.
26.Slepushkin V. A., Simões S., Dazin P., Newman M. S., Guo L. S., Pedroso de Lima M. C., Düzgüneº N.: Sterically stabilized pH-sensitive liposomes. Intracel-lular delivery of aqueous contents and prolonged circulation in vivo. J. Biol. Chem. 1997, 272, 2382-2388.
27.Snopczyñski T., Góralczyk K., Czaja K., Struciñski P., Hernik A., Korcz W., Ludwicki J. K.: Nanotechnology possibilities and hazards. Rocz. Panstw. Zakl. Hig. 2009, 60, 101-111.
28.Tanaka T., Decuzzi P., Cristofanilli M., Sakamoto J. H., Tasciotti E., Robertson F. M., Ferrari M.: Nanotechnology for breast cancer therapy. Biomed. Micro-devices 2009, 11, 49-63.
29.Theveno P. T., Cho J., Wavhal D., Timmons R. B., Tang L.: Surface chemistry influences cancer killing effect of TiO2 nanoparticles. 2008, 4, 226-236. 30.Torchilin V. P.: Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers. Nat.
Rev. Drug. Discov. 2005, 4, 145-160.
31.Wang M. D., Shin D. M., Simons J. W., Nie S.: Nanotechnology for targeted cancer therapy. Expert. Rev. Anticancer Ther. 2007, 7, 833-837.
32.Wang X., Yang L., Chen Z. G., Shin D. M.: Application of nanotechnology in cancer therapy and imaging. CA Cancer J. Clin. 2008, 58, 97-110.
33.Wang Z., Chui W. K., Ho P. C.: Design of a multifunctional PLGA nanoparti-culate drug delivery system: evaluation of its physicochemical properties and anticancer activity to malignant cancer cells. Pharm. Res. 2009, 26, 1162-1171. 34.Wilczyñski J. R., Kufelnicka M., Smolarz B., Nowiñska A., Kulig A., Szpakow-ski M.: Czy gen MDR1 jest kluczem do skutecznej chemioterapii? Ginekol. Pol. 2006, 77, 476-484.
35.Zhao Q. H., Zhang Y., Liu Y., Wang H. L., Shen Y. Y., Yang W. J., Wen L. P.: Anticancer effect of realgar nanoparticles on mouse melanoma skin cancer in vivo via transdermal drug delivery. Med. Oncol. 2009, 27, 203-212.
Adres autora: lek. wet. Katarzyna Zabielska, ul. Nowoursynowska 159, 02-276 Warszawa; e-mail: katarzyna_zabielska@sggw.pl
