Index of /rozprawy2/10003

(1)

WYDZIAŁ ELEKTROTECHNIKI, AUTOMATYKI, INFORMATYKI I ELEKTRONIKI KATEDRA AUTOMATYKI

ROZPRAWA DOKTORSKA

MODELOWANIE I SYMULACJA WYBRANYCH PARAMETRÓW MEDYCZNYCH DLA PRZYPADKÓW Z NIEWYDOLNOŚCIĄ

ODDECHOWĄ

MGR INŻ. PIOTR WAIS

Promotor: Prof. dr hab. inż. Wiesław Wajs

(2)

Tematem rozprawy doktorskiej jest modelowanie i symulacja wybranych parametrów medycznych dla przypadków z niewydolnością oddechową. Zagadnie-nie to jest ważnym problemem dla pacjentów przyjętych do Kliniki do drugiej doby życia z powodu niewydolności układu oddechowego. Do modelowania i symulacji stanów chorobowych wykorzystano metody komputerowe z dziedziny sztucznej inteligencji. Przeprowadzone w ramach pracy badania dotyczyły w przeważa-jącym stopniu określenia przydatności metod adresowanych do dwóch różnych problemów.

Pierwszy problem związany jest z modelowaniem przewidywanych stanów chorobowych pacjenta. Stany te są generowane za pomocą metody opartej na algo-rytmie Artificial Immune System wyprowadzonym z obserwacji systemu immuno-logicznego kręgowców. Dane potrzebne do wygenerowania stanów chorobowych w systemie komputerowym pochodzą z oryginalnie zaprojektowanej bazy danych. W pracy zaproponowano i rozwinięto metodę nazwaną modelem postępowania lekarza. Metoda ta służy jako metoda referencyjna dla metody opartej na al-gorytmie Artificial Immune System. Metoda nazwana „model postępowania lekarza” zapewnia możliwość symulowania zdarzeń przyszłości, jako narzędzie służące do predykcji stanów chorobowych. Następuje to poprzez badanie wpływu określonych decyzji lekarza na przebieg ważnych parametrów medycznych w przewidywanych stanach chorobowych. Obok znanego algorytmu De Castro za-projektowano oryginalny algorytm służący do porównania rezultatów obliczeń.

Innym poruszonym w pracy problemem jest metoda klasyfikacji zdarzeń. Metoda ta znana w literaturze jako Support Vector Machine jest używana do klasyfikacji parametrów medycznych, które są pomocne w zagadnieniu określenia stanu przeżycia lub zgonu pacjenta z niewydolnością oddechową. Metoda Sup-port Vector Machine jest porównywana pod względem skuteczności i dokładności z metodą Sztucznych Sieci Neuronowych zaproponowanych przez Specht’a. Metoda Sztucznych Sieci Neuronowych jest w pracy traktowana jako metoda referencyjna dla metody Support Vector Machine.

W pracy przeprowadzono liczne badania na oryginalnym materiale zgroma-dzonym w bazie danych. Wyniki dokumentowano w formie wykresów i tabel dla wybranych istotnych parametrów medycznych. W sposób obszerny porównano dostępne i używane w literaturze metody pod względem dokładności uzyskanych wyników dla przyjętych definicji błędów w porównaniu do rezultatów zgroma-dzonych w bazie danych, które przyjęto jako wartości dokładne. W pracy wyko-rzystano trzy znane metody obliczeniowe: SVM, SSN i AIS oraz zaproponowano

(3)

dokumentuje przydatność metod obliczeniowych z obszaru Sztucznej Inteligencji do modelowania i symulacji przypadków medycznych dotyczących niewydolności oddechowej dzieci przyjętych do Kliniki w pierwszej lub najpóźniej drugiej dobie życia.

(4)

AIS - Artificial Immune System SVM - Support Vector Machines MPL - Model Postępowania Lekarza

SSN - Sztuczna Sieć Neuronowa (ang. Artificial Neural Network) NIS - Neonatal Information System

RDS - Zespół zaburzeń oddychania (ang. Respiratory Distress Syndrome) pO2 - ciśnienie parcjalne tlenu we krwi

pCO2 - ciśnienie parcjalne dwutlenku węgla we krwi

pH - odczyn kwasowo-zasadowy krwi HCO3- stężenie wodorowęglanów we krwi

BE -nadmiar zasad (ang. base excesse)

F iO2 - parametr nastawy respiratora, jest to odsetek tlenu w mieszaninie

oddechowej

pO2/F iO2 - wskaźnik tlenowy

CP AP - ciągle dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (ang. Continuous Pressure Air Papline)

IM V - przerywana wentylacja wymuszona (ang. Intermittent Mandatory Ventilation)

SIM V - synchroniczna, przerywana wentylacja wymuszona (ang. Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation) HF O - wentylacja wysokimi częstotliwościami

(ang. High Frequency Oscillation)

RR - częstość oddechów (ang. Respiratory Rate) T V - objętość oddechowa (ang. Tidal Valume)

P IP - ciśnienie szczytowe wdechu (ang. Peak Inspiratory Pressure)

M AP - średnie ciśnienie w drogach oddechowych (ang. Mean Airway Pressure) IV H - wylew śródczaszkowy

N EC - martwicze zapalenie jelit

P DA - obecność przetrwałego przewodu tętniczego (ang. Patent Ductus Arteriosis)

BP D - dysplazja oskrzelowo-płucna (ang. Bronchopulmonary Dysplasia) SURF - zastosowanie surfaktantu

(5)

1 Wstęp 6

1.1 Informatyczne systemy modelowania i klasyfikacji - AIS, SVM . . . 7

1.2 Cel pracy . . . 8

1.3 Teza pracy . . . 8

1.4 Struktura pracy . . . 9

1.5 Materiał i źródła danych . . . 9

2 Charakterystyka badanych pacjentów 10 2.1 Charakterystyka parametrów . . . 11

2.2 Dane dla metody AIS - predykcja wskaźnika pO2/F iO2 . . . 13

2.3 Dane dla metody SVM - ocena ryzyka wczesnego zgonu . . . 15

2.3.1 Pierwszy dzień hospitalizacji [24 godzina] . . . 15

2.3.2 Drugi dzień hospitalizacji [48 godzina] . . . 18

2.3.3 Trzeci dzień hospitalizacji [72 godzina] . . . 21

3 Sztuczne sieci immunologiczne w modelowaniu parametrów medycznych 25 3.1 Reprezentacja przeciwciał i antygenów . . . 25

3.2 Algorytm Sztucznej Sieci Immunologicznej . . . 26

3.2.1 Paradygmat sieci antyidiotypowej . . . 27

3.2.2 Mechanizm uczenia sieci immunologicznej . . . 29

3.2.3 Algorytm AIS nr 1 . . . 30

3.2.4 Przykład realizacji algorytmu AIS nr 1 . . . 31

3.2.5 Algorytm AIS nr 2 . . . 42

3.3 Predykcja wskaźnika pO2/F iO2 przy użyciu sztucznej sieci immunologicznej z zastosowaniem algorytmu AIS nr 1 . . . 44

3.3.1 Struktura zbioru uczącego . . . 44

3.3.2 Segmentacja wektora uczącego . . . 45

3.3.3 Proces testowania sieci . . . 46

3.4 Obliczenia w środowisku typu klaster MDC . . . 47

4 Metoda wektorów nośnych - Support Vector Machines SVM 49 4.1 Klasyfikacja SVM typu 1 . . . 51 4.2 Klasyfikacja SVM typu 2 . . . 52 4.3 Regresja SVM . . . 52 4.4 Regresja SVM typu 1 . . . 53 4.5 Regresja SVM typu 2 . . . 53 4.6 Funkcje jądrowe Φ . . . 54

4.7 Sformułowanie problemu klasyfikacji . . . 54

4.8 Opis matematyczny . . . 55

4.8.1 Rozwiązanie dla problemów liniowo separowalnych . . . 56

4.8.2 Maksymalizacja marginesu hiperpłaszczyzny decyzyjnej . . . 57 4

(6)

4.8.3 Zadanie dualne i warunki Kuhna-Tuckera . . . 57

4.8.4 Wyznaczenie parametru b . . . 58

4.8.5 Rozwiązanie dla problemów liniowo nieseparowalnych . . . 58

4.9 Algorytm Lagrange’a . . . 60

4.10 Przykład klasyfikacji pacjentów . . . 60

5 Model i algorytm postępowania lekarza 68 5.1 Predykcja wskaźnika pO2/F iO2przy użyciu modelu postępowania lekarza (MPL) 68 5.1.1 Predykcja wskaźnika pO2/F iO2- przykład 1 . . . 70

5.1.2 Predykcja wskaźnika pO2/F iO2- przykład 2 . . . 74

6 Sztuczne Sieci Neuronowe (SSN) 77 6.1 Probabilistyczne sieci neuronowe . . . 77

7 Wyniki AIS i MPL - Predykcja wskaźnika pO2/F iO2 80 7.1 Predykcja wskaźnika pO2/F iO2metodą sztucznej sieci immunologicznej (AIS) . 80 7.1.1 Badana grupa pacjentów . . . 81

7.1.2 Przygotowanie danych . . . 81

7.1.3 Predykcja wskaźnika pO2/F iO2przez pierwsze trzy dni hospitalizacji pac-jenta . . . 82

7.2 Predykcja wskaźnika pO2/F iO2przy użyciu modelu postępowania lekarza (MPL) 83 7.2.1 Badana grupa pacjentów . . . 83

7.2.2 Predykcja wskaźnika pO2/F iO2dla pierwszych 3 dni hospitalizacji pacjenta 84 7.3 Błędy metod . . . 84

7.4 Wyniki dla AIS i MPL . . . 84

7.4.1 Wykresy predykcji wskaźnika pO2/F iO2 . . . 85

7.5 Porównanie wyników metody AIS z metodą MPL . . . 98

7.6 Predykcja wskaźnika pO2/F iO2 dla 18 godziny metodą AIS z zastosowaniem algorytmu nr 1 i algorytmu nr 2 . . . 102

7.7 Wnioski . . . 103

8 Wyniki SVM i SSN - ocena ryzyka zgonu pacjenta 105 8.1 Prognoza zgonu pacjenta – metoda SVM i SSN . . . 105

8.1.1 Badana grupa pacjentów . . . 105

8.1.2 Parametry wejściowe . . . 105

8.1.3 Parametr wyjściowy . . . 106

8.1.4 Proces uczenia i testu . . . 107

8.2 Wyniki . . . 107

8.2.1 Pierwszy dzień hospitalizacji (24 godzina) . . . 107

8.2.2 Drugi dzień hospitalizacji (48 godzina) . . . 108

8.2.3 Trzeci dzień hospitalizacji (72 godzina) . . . 109

8.3 Wnioski: . . . 111

9 Podsumowanie 112 A Dodatek A - Kody użytych funkcji 120 A.1 Sztuczne Sieci Immunologiczne - AIS - algorytm nr 1 . . . 120

A.2 Sztuczne Sieci Immunologiczne - AIS - algorytm nr 2 . . . 127

A.3 Support Vector Machines -SVM . . . 129

A.4 Sztuczne Sieci Neuronowe - SSN . . . 142

(7)

Wstęp

Wcześniactwo, obok zamartwicy i wad wrodzonych, stanowi główny problem medycyny wieku noworodkowego. Ocenia się, że w krajach Europy zachod-niej około 4-8% wszystkich ciąż rozwiązywanych jest przedwcześnie. Sam poród przedwczesny pociąga za sobą zwiększone ryzyko wystąpienia różnych zaburzeń u noworodka wiążących się z niepełnym przygotowaniem dziecka do życia pozamacicznego. Niedojrzałość narządów i układów organizmu ma charak-ter anatomiczny i czynnościowy. Na stan dziecka po urodzeniu wpływają także czynniki, które wyzwoliły poród przedwczesny, np. zakażenia wewnątrzmaciczne. Szybki postęp neonatologii zaowocował zwiększoną przeżywalnością noworodków urodzonych przedwcześnie. Dzięki znajomości patofizjologii zaburzeń związanych z wcześniactwem, dostępności nowoczesnych, nieinwazyjnych technik monitorowa-nia, mikrometod w badaniach analitycznych oraz udoskonaleniu technik sztucznej wentylacji, możliwe jest przeżycie dzieci z masą urodzeniową 500g urodzonych w 22-24 tygodniu ciąży. Kluczowe znaczenie dla przeżycia dziecka urodzonego przedwcześnie ma układ oddechowy. Zespół zaburzeń oddychania (Respiratory Distress Syndrome - RDS) jest powikłaniem wcześniactwa wynikającym z niedoj-rzałości anatomicznej i czynnościowej płuc, związanej głównie z niedoborem sur-faktantu - substancji zmniejszającej napięcie powierzchniowe pęcherzyków płuc-nych. Objawy RDS występują w ciągu pierwszych godzin życia. W niektórych przypadkach mają charakter łagodny, wymagają jedynie leczenia objawowego i ustępują samoistnie. Często RDS przebiega z nasiloną niewydolnością od-dechową, która mimo stosowania zaawansowanych technik wspomagania oddy-chania i podawania surfaktantu nasila się prowadząc do zgonu dziecka. Opieka nad wcześniakiem z zaburzeniami oddychania jest niezwykle złożona. Polega na ciągłym nadzorze funkcji praktycznie wszystkich układów i narządów. W ocenie stanu dziecka brane są pod uwagę parametry statyczne, takie jak: urodzeniowa masa ciała, wiek płodowy, punktacja w skali Apgar. W ocenie stanu mogą być także brane pod uwagę parametry dynamiczne mierzone cyfrowo lub analo-gowo. Są to wartości gazometrii krwi tętniczej, morfologii krwi, parametry biochemiczne, wyniki badań obrazowych oraz parametry dynamiczne mierzone cyfrowo w niewielkich odstępach czasu albo analogowo w sposób ciągły, następ-nie konwertowane do postaci cyfrowej. Do parametrów mierzonych dynamicznastęp-nie można zaliczyć wysycenie hemoglobiny tlenem, zapis czynności serca,

(8)

ciśnie-nie tętnicze, parametry mechaniki oddychania. Pełna ocena stanu noworodka uwzględnia także stosowane metody leczenia: parametry wentylacji mechanicznej, stosowanie leków (surfaktant, aminy katecholowe) i wykonywanie zabiegów (np. podwiązanie przewodu tętniczego). Ocena stanu aktualnego wraz z przewidy-waniem dalszego przebiegu niewydolności oddechowej stanowi podstawę do podej-mowania przez lekarza decyzji terapeutycznych. Pierwsze dwa tygodnie życia noworodków urodzonych z bardzo niską masą urodzeniową, czyli mniejszą niż < 1500[g] cechuje bardzo duża dynamika zaburzeń. Właściwą miarą czasu w tym okresie życia są godziny, a nawet minuty. Jednoczesna, ciągła analiza wielu zmieniających się parametrów wymaga ogromnego doświadczenia i pre-cyzji. Ocena lekarska, mimo że w warunkach intensywnej terapii w większości przypadków sprowadza się do analizy parametrów mierzalnych, jest subiekty-wna. Mają na nią wpływ takie czynniki jak: najnowsze doniesienia literaturo-we i własne doświadczenie lekarza. Metody matematyczne, dzięki zastosowa-niu technik komputerowych ułatwiają przeprowadzanie analizy i pozwalają na połączenie wiedzy teoretycznej (np. algorytmów decyzyjnych) i empirycznej (zapis przebiegu choroby wielu uprzednio hospitalizowanych pacjentów w komputerowej bazie danych). Zastosowanie właściwych narzędzi matematycznych umożliwia opracowanie oprogramowania analizującego parametry statyczne i dynamiczne, pozwalającego na modelowanie przebiegu złożonych zjawisk biologicznych. Tego typu programy komputerowe mogą przedstawiać aktualny stan pacjenta na tle innych, uprzednio hospitalizowanych noworodków, przewidywać dalszy przebieg zaburzeń oraz umożliwiać symulację zastosowania konkretnych metod leczenia wraz z prognozą ich efektu. Narzędzia posiadające te właściwości stanowiłyby istotną pomoc dla lekarza w procesie podejmowania decyzji.

1.1 Informatyczne systemy modelowania i klasyfikacji

-AIS, SVM

W ostatnich kilku latach nastąpił wzrost zainteresowania biologią jako źródłem in-spiracji do rozwiązywania wielu problemów obliczeniowych z zakresu przetwarza-nia danych, inteligencji obliczeniowej (ang. Computational Intelligence) i opty-malizacji. Motywacją tego zainteresowania jest dokonanie wyodrębnienia mecha-nizmów, które są wykorzystywane przez systemy naturalne i próba ich adaptacji do efektywnego rozwiązywania problemów z wyżej wymienionych dziedzin. Przykła-dem efektywnej adaptacji naturalnych mechanizmów mogą być sztuczne sieci neu-ronowe, algorytmy genetyczne, a ogólnie algorytmy ewolucyjne, które obecnie znajdują szerokie zastosowanie w różnych dziedzinach, a zwłaszcza modelowaniu złożonych zjawisk występujących w praktyce medycznej. W latach osiemdziesią-tych i dziewięćdziesiąosiemdziesią-tych poprzedniego stulecia zainteresowano się systemem immunologicznym kręgowców, a szczególnie człowieka. Wiele z mechanizmów, które funkcjonują w naturalnym systemie immunologicznym jest z powodze-niem wykorzystywane do rozwiązywania wielu problemów z zakresu klasyfikacji danych wielowymiarowych, predykcji szeregów czasowych, optymalizacji funkcji, ekstrakcji wiedzy. Budowę i funkcjonowanie systemu immunologicznego człowieka

(9)

wraz z jego interakcjami porównuje się ze złożonością układu nerwowego, a w szczególności mózgu. Dzięki rozwojowi biologii molekularnej i genetyki zostały częściowo poznane i wyjaśnione mechanizmy funkcjonowania systemu odpornoś-ciowego. Okazało się, że opiera się ono na kilku podstawowych mechaniz-mach, które są nie tylko interesujące pod wzglądem biologicznym, ale także mogą z powodzeniem zostać zaadaptowane w informatyce jako nowe techniki obliczeniowe. Sztuczny system immunologiczny (AIS) może zostać zdefiniowany jako struktura lub mechanizm funkcjonowania bazujący na systemie odpornoś-ciowym kręgowców. Wszystkie kręgowce są wyposażone w mechanizmy, które umożliwiają im obronę przed różnego typu chorobami. Mechanizmy te są jed-nym z rezultatów procesu ewolucji i jak się obecnie okazało w najbardziej za-awansowane systemy immunologiczne są wyposażone kręgowce[18]. System im-munologiczny kręgowców jest szczególnie interesujący z powodu jego szczególnych własności obliczeniowych [3, 2, 32].

Innym przydatnym modelem obliczeniowym stosowanym w pracy jest metoda znana w literaturze jako Support Vector Machines (SVM) zaproponowana przez Vapnika [23, 24]. SVM może być używany do klasyfikacji i regresji. Centralnym elementem metody SVM jest konstrukcja optymalnej hiperpłaszczyzny, której zadaniem jest odseparowanie danych należących do różnych klas, z możliwie największym marginesem rozdzielającym klasyfikowane zbiory. Przez margines rozdzielający rozumie się tu odległość pomiędzy optymalnie poprowadzoną hiper-płaszczyzną i najbliższym punktem przestrzeni po obu stronach hiperpłaszczyzny rozdzielającej klasyfikowane zbiory.

1.2 Cel pracy

Celem pracy jest zastosowanie matematycznych metod sztucznej inteligencji w modelowaniu przebiegu niewydolności oddechowej u noworodków urodzonych przedwcześnie z zespołem zaburzeń oddychania.

Cele szczegółowe:

• predykcja przebiegu wskaźnika pO2/F iO2 odzwierciedlającego nasilenie

niewydolności oddechowej z wykorzystaniem Sztucznej Sieci Immunolo-gicznej (AIS)

• ocena ryzyka wczesnego zgonu pacjenta do końca 2 tygodnia życia noworodka z zaburzeniami oddychania z wykorzystaniem metody Support Vector Ma-chines (SVM).

Pozytywna ocena predykcji wskaźnika i ryzyka zgonu może stanowić podstawę do budowy oprogramowania wspomagającego lekarza w procesie podejmowania decyzji odnośnie metod leczenia pacjenta.

1.3 Teza pracy

Sztuczna Sieć Immunologiczna (AIS) jest narzędziem przydatnym do predykcji przebiegu wskaźnika pO2/F iO2 odzwierciedlającego nasilenie niewydolności

(10)

od-dechowej, a metoda Support Vector Machines (SVM) jest metodą przydatną do oceny ryzyka wczesnego zgonu noworodka, u którego występują zaburzenia od-dychania.

1.4 Struktura pracy

Część pierwsza pracy przedstawia opis materiału badawczego: źródło danych, charakterystykę badanych pacjentów oraz opis i charakterystykę parametrów przy-padków chorobowych.

Druga część opisuje metody badawcze wykorzystywane do predykcji wskaźnika pO2/F iO2 i oceny ryzyka zgonu. Zaproponowano metodę Sztucznych Systemów

Immunologicznych oraz metodę Support Vector Machines.

Część trzecia pracy opisuje wyniki przeprowadzonych badań i porównanie osiągniętych rezultatów.

W części czwartej zamieszczono podsumowanie oraz wnioski końcowe.

1.5 Materiał i źródła danych

Dane wykorzystane w pracy pochodzą z bazy danych Neonatal Information Sys-tem (NIS), w której gromadzone są informacje o hospitalizowanych dzieciach. Baza ta znajduje się na Oddziale Intensywnej Terapii Noworodka Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiel-lońskiego. Dane były gromadzone w latach 1991-2007. Baza danych NIS była wykorzystywana jako źródło danych medycznych w wielu pracach [11, 26, 19, 10, 12, 25, 27, 29, 30, 31].

Przeprowadzane badania fizykalne, laboratoryjne i rejestracja wskazań aparatury medycznej dostarczają informacji o parametrach opisujących aktualny stan zdrowia pacjenta. Dokonywane są one kilka razy dziennie z jednoczesnym zapisem informacji w dokumentacji historii choroby pacjenta i rejestracją danych w szpitalnej bazie danych. W oparciu o uzyskaną informację podejmowana jest decyzja o stosowanych środkach leczenia. Decyzje mogą dotyczyć doboru nastaw respiratora oraz decyzji o podaniu leku i terminu jego podania. Dane o tych faktach rejestrowane są w bazie danych. Działania medyczne następują kolejno po sobie, dostarczając do bazy danych informacji o historii choroby określonego pacjenta. Dla potrzeb niniejszej pracy pobierane są dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami oddychania w niewielkich odstępach czasu. Są to dane o charak-terze statycznym takie jak: urodzeniowa masa ciała, wiek płodowy. Szczególne znaczenie mają dane o charakterze dynamicznym: gazometria krwi, terminy po-dania leków, zmiana nastawy respiratora. Informacje o charakterze dynamicznym pochodzą z nowej bazy danych o nazwie New Neonatal Information System.

(11)

Charakterystyka badanych

pacjentów

Z bazy danych Neonatal Information System (NIS) wybrano pacjentów urodzo-nych przedwcześnie z masą ciała mniejszą lub równą 1500[g] i przyjętych do kliniki do końca drugiej doby życia. W zależności od nasilenia zaburzeń oddycha-nia pacjentów podzielono na cztery grupy biorąc pod uwagę wartość wskaźnika pO2/F iO2 w chwili przyjęcia dziecka do kliniki.

Grupa pierwsza obejmuje dzieci zdrowe z niewielkimi zaburzeniami od-dechowymi. Grupa ta jest opisana relacją

pO2/F iO2 > 300[mmHg]

i charakteryzuje się brakiem wsparcia oddychania.

Grupa druga dzieci z umiarkowanymi zaburzeniami oddechowymi. Grupa ta jest opisana relacją

pO2/F iO2 = od 200 do 300[mmHg]

i obejmuje przypadki wymagające wsparcia oddechowego w postaci: wąsów tlenowych, CPAP, IMV/SIMV.

Grupa trzecia obejmuje dzieci z ciężkimi zaburzeniami oddechowymi. Grupa ta jest opisana relacją

pO2/F iO2 = od 100 do 199[mmHg]

oraz wsparciem oddechowym – HFO, IMV/SIMV.

Grupa czwarta to dzieci ze skrajnymi zaburzeniami oddechowymi. Grupa ta charakteryzuje się wysokim ryzykiem zgonu z przyczyn oddechowych i jest opisana relacją

pO2/F iO2 < 100[mmHg]

(12)

2.1 Charakterystyka parametrów

Do badań wybrane zostały parametry gazometrii krwi tętniczej: pO2, pH, pCO2, HCO3, BE. Są to wielkości opisujące gospodarkę

kwasowo-zasadową i wymianę gazową w płucach.

pO2 i pCO2 to odpowiednio ciśnienie parcjalne tlenu i ciśnienie parcjalne

dwu‌tlenku węgla, pH oznacza odczyn kwasowo-zasadowy krwi, HCO3 i BE to

parametry opisujące komponentę metaboliczną istotną w utrzymaniu właściwego pH krwi. Pojedynczym, najlepiej całościowo opisującym parametrem wskazu-jącym ogólny stan organizmu pacjenta jest pH. Nieskompensowane zaburzenia wymiany gazowej oraz zaburzenia w metabolizmie powodują obniżenie pH. Poniżej przedstawiono krótką charakterystykę parametrów [10].

pH odczyn krwi jest parametrem zależnym od stanu pracy układu od-dechowego, ale także od czynności układu krążenia, nerek i metabolizmu ustroju. Jest to wskaźnik ogólny, który można traktować jako wskaźnik ogólnego stanu pacjenta. Wartości prawidłowe pH wahają się od 7.35 do 7.45.

pCO2 ciśnienie parcjalne dwutlenku węgla ściśle koreluje ze stopniem

wydol-ności układu oddechowego. Ciśnienie parcjalne dwutlenku węgla zależne jest przede wszystkim od wentylacji minutowej. Wzrost tej wartości powoduje spadek pCO2. Wzrost ciśnienia parcjalnego dwutlenku węgla jest związany z

zaburzeniami oddychania powiązanymi z obniżoną wentylacją płuc. W ciężkich zaburzeniach oddychania związanymi z upośledzeniem dyfuzji gazów przez barierę pęcherzykowo-włośniczkową dochodzi także do upośledzenia wymiany dwutlenku węgla. Wzrost wartości pCO2 obniża pH krwi. U pacjentów wentylowanych

me-chanicznie wartość pCO2 zależy głównie od częstości oddechów RR (ang.

Respi-ratory Rate) i objętości oddechowej T V . Wartości prawidłowe pCO2 wahają się

od 35 do 45 [mmHg].

pO2 ciśnienie parcjalne tlenu ściśle koreluje ze stopniem wydolności układu

oddechowego. Prawidłowa wymiana tlenu w płucach zależy głównie od odpowiedniego stosunku wentylacji do perfuzji oraz od przepuszczalności bariery pęcherzykowo-włośniczkowej. Zaburzenie stosunku wentylacji do perfuzji obser-wujemy głównie w przypadku niedodmy. Pogrubienie bariery pęcherzykowo-włośniczkowej w pierwszym rzędzie upośledza wymianę tlenu, dopiero dalsze ograniczenie jej przepuszczalności doprowadza do upośledzenia wymiany CO2.

U pacjentów, u których stosujemy wspomaganie oddychania, pO2 zależy od

stęże-nia tlenu w mieszaninie oddechowej F iO2 oraz od stopnia rozprężenia płuc.

Stopień rozprężenia płuc u pacjentów wentylowanych mechanicznie uwarunkowany jest odpowiednim ciśnieniem w drogach oddechowych P IP - ciśnienie szczytowe wdechu (Peak Inspiratory Pressure) oraz od M AP (Mean Airway Pressure) opisu-jący średnie ciśnienie w drogach oddechowych. Niedobór tlenu w organizmie powoduje nasilenie metabolizmu beztlenowego, a więc także zwiększonej produkcji kwasu mlekowego i spadku pH krwi. U dzieci urodzonych przedwcześnie wartości prawidłowe pO2 wynoszą od 40 do 50[mmHg].

HCO3 stężenie wodorowęglanów we krwi zależy od metabolizmu ustroju oraz

od funkcji nerek. W przypadku dysproporcji między wydolnością układu dostar-czania tlenu do tkanek, a potrzebami metabolicznymi ustroju pacjenta dochodzi

(13)

do spadku stężenia dwuwęglanów i kwasicy metabolicznej. Wielkość ta, pośrednio zależy od pO2. Stężenie dwuwęglanów we krwi wyraża się w [mmol/l]. Wartości

prawidłowe tej wielkości mieszczą się w przedziale 21-25 [mmol/l].

Parametr nastawy respiratora oznacza się jako F iO2. Wartości gazometrii krwi

tętniczej zawsze należy rozpatrywać w kontekście stosowanego wsparcia odde-chowego. Prawidłowe wartości u pacjenta wspartego mechaniką respiratora i od-dychającego w 100% tlenem mają inne znaczenie niż te same wielkości odnoszące się do pacjenta oddychającego samodzielnie mieszaniną gazową o 21% zawartości tlenu. F iO2 jest to odsetek tlenu w mieszaninie oddechowej (Fraction of inspired

Oxygen). Parametr ten bezpośrednio wpływa na wartość pO2 w krwi tętniczej,

waha się od 0.21 do 1.0.

Wskaźnik tlenowy pO2/F iO2 [mmHg] łączy dwie wielkości. Parametr nastawy

respiratora F iO2 oraz pozostający w bezpośredniej zależności od niego parametr

gazometrii krwi pO2. Parametr ten opisuje nasilenie zaburzeń oddechowych.

Cechą tego parametru jest prostota i możliwość stosowania zarówno w odniesieniu do pacjentów oddychających samodzielnie jak i korzystających ze wsparcia res-piratora. Wadą jest brak ujęcia innych wielkości charakteryzujących oddychanie wspomagane, na przykład: średniego ciśnienia w drogach oddechowych M AP .

Parametr masa urodzeniowa ciała (ang. birthweight) jest użyteczny w mode-lowaniu zaburzeń oddychania. Stopień nasilenia problemów oddechowych w więk-szości przypadków zależy od stopnia niedojrzałości dziecka. Urodzeniowa masa ciała jest mierzona u każdego noworodka i w większości przypadków dość dobrze odzwierciedla stopień dojrzałości noworodka.

Parametr płeć dziecka. W piśmiennictwie istnieje wiele doniesień dotyczących wpływu różnych czynników na nasilenie zaburzeń oddychania u wcześniaków. Jed-nym z takich czynników jest płeć męska, która kojarzy się z cięższym przebiegiem RDS.

Parametr wiek płodowy (ang. gestational age) bezpośrednio oddaje stopień niedojrzałości wcześniaka, jednak nie zawsze ten parametr jest możliwy do jed-noznacznego określenia.

Parametr zastosowanie surfaktantu (medications - surfactant ) ma znaczenie w modelowaniu zjawisk występujących podczas zaburzeń oddychania. Surfak-tant jest lekiem, który stosowany jest w leczeniu zaburzeń oddychania u wcześ-niaków. Jest to lek działający przyczynowo, gdyż jednym z głównych czynników w patogenezie RDS jest niedobór surfaktantu wynikający z wcześniactwa. Po-danie dotchawicze surfaktantu u dziecka wentylowanego mechanicznie pozwala niejednokrotnie w ciągu minut, lub godzin, zmniejszyć nastawy respiratora. Nie-stety u niektórych pacjentów efekt leku jest przejściowy, a u innych może w ogóle nie wystąpić. Dotyczy to głównie noworodków, u których istnieją inne, oprócz samego wcześniactwa, czynniki wpływające na wystąpienie i nasilenie przebiegu RDS, takie jak: zakażenie wewnątrzmaciczne, niedotlenienie okołoporodowe. Cza-sem surfaktant podawany jest kilkakrotnie, w odstępach 12-24 godzinnych. Samo podanie leku nie jest procedurą pozbawioną możliwości powikłań. W trakcie po-dawania może dojść do zablokowania rurki intubacyjnej, albo jej przemieszczenia. Powikłania te mogą krótkotrwale, lecz w sposób istotny wpłynąć na wymianę

(14)

gazową. Nawet krótkotrwała destabilizacja dziecka może prowadzić do dalszych powikłań, takich jak wylew śródczaszkowy. Nierzadko obserwowana gwałtowana poprawa parametrów mechaniki oddychania po podaniu surfaktantu wymaga odpowiedniego dostosowania nastaw respiratora. Brak odpowiedniej reakcji może prowadzić do nadmiernego rozdęcia płuc i tak zwanych zespołów przecieku powie-trza - rozedmy śródmiąższowej i odmy opłucnowej, które mogą prowadzić do nasilenia zaburzeń oddechowych, a nawet do zgonu.

Fakt wystąpienia chorób takich jak odma, posocznica, NEC, PDA, IVH może być także parametrem modelowania zjawisk związanych z zaburzeniami oddychania. Noworodki urodzone przedwcześnie, szczególne te, u których wy-stępują nasilone zaburzenia oddechowe, narażone są na szereg powikłań. Odma opłucnowa, czy posocznica mogą być bezpośrednią przyczyną zgonu. Wylew śródczaszkowy IV H może także doprowadzić do śmierci pacjenta lub trwałych następstw neurologicznych. Martwicze zapalenie jelit N EC może doprowadzić do posocznicy, perforacji jelit i znacznego pogorszenia stanu ogólnego dziecka. Obecność przetrwałego przewodu tętniczego P DA prowadzi do nasilenia zaburzeń oddechowych, utrwala zależność pacjenta od wspomagania oddychania z pomocą respiratora i prowadzi do przewlekłego powikłania w postaci dysplazji oskrzelowo-płucnej BP D.

Fakt wystąpienia zgonu do końca 2 tygodnia życia dziecka jest parametrem modelowania. Pomimo dynamicznego rozwoju medycyny wieku noworodkowego, w tym głównie intensywnej opieki medycznej nad dziećmi urodzonymi przed-wcześnie, zespół zaburzeń oddychania RDS związany z wcześniactwem stanowi wiodącą przyczynę śmiertelności i innych ciężkich powikłań w tej grupie pacjen-tów. Kluczowe znaczenie dla przeżywalności dzieci i uniknięcia ciężkich powikłań ma pierwsze 2 tygodnie życia. Jest to okres charakteryzujący się znaczną niesta-bilnością stanu ogólnego pacjentów, dużymi wahaniami parametrów życiowych i wysokim ryzykiem wystąpienia ciężkich powikłań. Czas trwania zaburzeń od-dechowych może być zróżnicowany, zależny od stopnia dojrzałości dziecka przy urodzeniu oraz szeregu innych czynników. Brak możliwości opanowania zaburzeń związanych z wcześniactwem może prowadzić w tym okresie życia do zgonu przed upływem dwóch tygodni.

2.2 Dane dla metody AIS - predykcja wskaźnika pO

2

/F iO

2

Do predykcji wskaźnika pO2/F iO2 z zastosowaniem AIS wykorzystano dane

pa-cjentów z grupy drugiej, trzeciej i czwartej ze wsparciem oddechowym IMV/SIMV. Liczba pacjentów była równa 164 w tym 63 pacjentów wymagało podania surfak-tantu. W tablicy 2.1 zamieszczono charakterystykę najważniejszych parametrów pacjentów. Parametry te są wykorzystywane w modelowaniu metodami sztucz-nych sieci immunologiczsztucz-nych.

(15)

Parametr min max mean std masa urodzeniowa [g] 520 1500 1112 259.5 wiek płodowy [tyg.] 22 36 29.5 3.3 Tablica 2.1: Charakterystyka badanej grupy dla metody AIS

Rysunek 2.1: Histogram parametru: masa urodzeniowa dla metody AIS

(16)

2.3 Dane dla metody SVM - ocena ryzyka wczesnego zgonu

Do oceny ryzyka wczesnego zgonu (do końca 2 tyg. życia) z zastosowaniem metody SVM wykorzystano dane pacjentów ze wsparciem oddechowym IMV/SIMV, którzy w czasie oceny ryzyka zgonu należeli do grupy czwartej.

2.3.1 Pierwszy dzień hospitalizacji [24 godzina]

Pierwszy dzień hospitalizacji dotyczył 43 pacjentów w tym 24 pacjentów wyma-gało podania surfaktantu. W grupie tej wystąpiło 12 zgonów do 14 doby życia. W tablicy 2.2 zamieszczono charakterystykę najważniejszych parametrów pacjentów.

Parametr min max mean std

masa urodzeniowa [g] 540 1500 1001.2 261.6 wiek płodowy [tyg.] 22 36 28.37 2.7 pO2/FiO2[mmHg] 38.67 99.90 78.73 16.12

HCO3[mmol/l] 14.97 26.89 22.18 2.26

pH 7.05 7.40 7.24 0.09

pCO2 [mmHg] 30.84 93.44 55.07 14.13

Tablica 2.2: Charakterystyka badanej grupy dla metody SVM - 24 godz.

(17)

Rysunek 2.4: Histogram parametru: wiek płodowy dla metody SVM - 24 godz.

(18)

Rysunek 2.6: Histogram parametru: HCO3 dla metody SVM - 24 godz.

(19)

Rysunek 2.8: Histogram parametru: pCO2 dla metody SVM - 24 godz.

2.3.2 Drugi dzień hospitalizacji [48 godzina]

Drugi dzień hospitalizacji dotyczył 22 pacjentów w tym 10 pacjentów wymagało podania surfaktantu. W grupie tej wystąpiło 8 zgonów do 14 doby życia. W tablicy 2.3 zamieszczono charakterystykę najważniejszych parametrów pacjentów.

Parametr min max mean std

masa urodzeniowa [g] 560 1470 926.4 268.2 wiek płodowy [tyg.] 22 36 28 2.9 pO2/FiO2 [mmHg] 34.74 98.98 71.98 19.43

HCO3 [mmol/l] 15.70 31.43 22.25 3.24

pH 7.08 7.36 7.22 0.08

pCO2 [mmHg] 36.20 130.31 58.76 19.94

(20)

Rysunek 2.9: Histogram parametru: masa urodzeniowa dla metody SVM - 48 godz.

(21)

Rysunek 2.11: Histogram parametru: pO2/F iO2 dla metody SVM - 48 godz.

(22)

Rysunek 2.13: Histogram parametru: pH dla metody SVM - 48 godz.

Rysunek 2.14: Histogram parametru: pCO2dla metody SVM - 48 godz.

2.3.3 Trzeci dzień hospitalizacji [72 godzina]

Trzeci dzień hospitalizacji dotyczył 17 pacjentów w tym 4 pacjentów wymagało podania surfaktantu. W grupie tej wystąpiło 7 zgonów do 14 doby życia. W tablicy 2.4 zamieszczono charakterystykę najważniejszych parametrów pacjentów.

(23)

Parametr min max mean std masa urodzeniowa [g] 650 1450 948.2 230.6 wiek płodowy [tyg.] 22 36 28 2.9 pO2/FiO2 [mmHg] 31.75 97.26 62.84 18.95

HCO3 [mmol/l] 18.25 35.82 23.06 4.66

pH 6.93 7.41 7.22 0.11

pCO2 [mmHg] 29.50 170.88 66.09 31.31

Tablica 2.4: Charakterystyka badanej grupy dla metody SVM - 72 godz.

Rysunek 2.15: Histogram parametru: masa urodzeniowa dla metody SVM - 72 godz.

(24)

Rysunek 2.17: Histogram parametru: pO2/F iO2 dla metody SVM - 72 godz.

(25)

Rysunek 2.19: Histogram parametru: pH dla metody SVM - 72 godz.

(26)

Sztuczne sieci immunologiczne

w modelowaniu parametrów

medycznych

Sztuczny system immunologiczny (ang. Artificial Immune System AIS) jest definiowany jako struktura oraz mechanizm funkcjonowania bazujący na sys-temie odpornościowym kręgowców. W rozdziale zastosowano algorytm AIS do generowania przewidywanych stanów zdrowia dziecka. Zadaniem algorytmu jest określenie wybranych parametrów opisujących stan zdrowia w najbliższej przyszłości określonej w godzinach na podstawie danych zgromadzonych w bazie danych. Zastosowano dwa różne algorytmy AIS, przy założeniu dostatecznie licznej reprezentacji liczbowej za pomocą, której można opisać stany chorobowe. Te reprezentacje liczbowe są zgromadzone w bazie danych. Liczebność tych danych warunkuje otrzymanie rezultatów z zadowalającą dokładnością.

3.1 Reprezentacja przeciwciał i antygenów

W początkowym okresie stosowania algorytmów immunologicznych zakładano, że przeciwciała i antygeny są modelowane przy pomocy łańcuchów binarnych. Obecnie jest stosowana reprezentacja, w której antygen lub przeciwciało są przed-stawiane za pomocą wektorów liczb rzeczywistych. Zastosowanie algorytmów im-munologicznych w tej pracy wymaga, aby relacja podobieństwa antygenu do prze-ciwciała była wartością numeryczną. Można przyjąć, że przypadek medyczny m jest reprezentowany w przestrzeni liczb rzeczywistych w postaci wektora:

m =< m1, m2, ..., mN >, (3.1)

który można uważać jako punkt w przestrzeni N -wymiarowej. Podobieństwo pomiędzy antygenem, a przeciwciałem można interpretować jako odległość pomiędzy dwoma punktami w przestrzeni. Wartość określająca stopień dopa-sowania, inaczej powinowactwa, może być obliczona jako odległość euklidesowa

(27)

według wzoru 3.2 D = v u u t i=N X i=1 (Abi− Agi)2. (3.2)

Współrzędne przeciwciała (antybody) przedstawia

wektor< Ab1, Ab2, ..., AbN > natomiast wektor < Ag1, Ag2, ..., AgN > określa

antygen.

W ogólnym przypadku, stopień powinowactwa można mierzyć korzystając z metryki Minkowskiego z indeksem r

D = ( i=N X i=1 |Abi− Agi|r) 1 r, r ≥ 1. (3.3)

Przypadek, gdy r = 1 odległość pomiędzy dwoma punktami obliczamy przy użyciu metryki ulic, albo metryki manhattan

D =

i=N

X

i=1

|(Abi− Agi)|. (3.4)

Innym modelem obliczania odległości jest iloczyn skalarny nieujemnych liczb rzeczywistych D = Ab · AgT = i=N X i=1 (Abi · Agi). (3.5)

3.2 Algorytm Sztucznej Sieci Immunologicznej

Algorytm sztucznej sieci immunologicznej jest metodą, która bazuje na mecha-nizmach występujących podczas odpowiedzi immunologicznej organizmu w sytu-acji, kiedy antygen zostanie zidentyfikowany przez system odpornościowy. Jest to algorytm selekcji pozytywnej nazywany również algorytmem selekcji klonalnej [4, 2, 6, 7, 5, 32, 28].

Algorytm wykorzystuje mechanizm związany z limfocytami typu B oraz mecha-nizm odpowiedzi komórek B, które zostaną aktywowane obecnością antygenu. Gdy przeciwciało, które jest dołączone do komórki zidentyfikuje antygen wówczas nastąpi przekazanie sygnału do wnętrza komórki. Sygnał ten zapoczątkuje pro-ces podziału i różnicowania się aktywowanej komórki. Początkowo generowany jest zbiór M . Zbiór M zawiera przeciwciała. Zbiór P gromadzi wzorce, a posługując się przyjętym wcześniej nazewnictwem, zbiór ten zawiera antygeny. Następnym krokiem realizowanego algorytmu jest prezentacja antygenu wszys-tkim przeciwciałom i obliczenie wartości powinowactwa. W tym kroku algorytm określa według obliczonej wartości powinowactwa ustaloną liczbę N1 komórek o

największej wartości powinowactwa. Wybrane przeciwciała podawane są proce-sowi klonowania. Podczas procesu klonowania obowiązuje zasada, że przeciwciało, które zidentyfikowało określony antygen generuje największą liczbę kopii w porów-naniu do przeciwciał o mniejszej wartości powinowactwa. Drugi krok algorytmu

(28)

realizuje proces mutacji nowo utworzonych kopii przeciwciał. Przeciwciała mu-towane są w ten sposób, że przeciwciało o największej wartości powinowactwa będzie miało najniższą wartość współczynnika mutacji, czyli zostanie zmody-fikowane w mniejszym stopniu. W trzecim kroku, realizowana jest operacja do-dawania nowoutworzonych przeciwciał do zbioru M zawierającego przeciwciała. Algorytm jest zatrzymywany wtedy, kiedy zostaną spełnione kryteria stopu. Kry-terium to jest związane z liczebnością poprawnie rozpoznanych wzorców P, albo zadaną wartością błędu. Algorytm rozpoczyna działanie od wygenerowania zbioru M przeciwciał w sposób losowy. Następnie dla każdego antygenu należącego do zbioru P , prezentowane są przeciwciała należące do zbioru M, a następnie wyz-naczana jest wartość powinowactwa dla każdego elementu zbioru M.

Algorytm składa się z czterech kroków:

krok 1. Wybierz N1 przeciwciał o największej wartości powinowactwa ze

zbioru M i utwórz ich kopie proporcjonalnie do wartości powinowactwa do an-tygenu. Przeciwciało o największej wartości powinowactwa posiada największą liczbę kopii.

krok 2. Poddaj procesowi mutacji wszystkie nowo utworzone kopie przeciwciał ze wskaźnikiem mutacji odwrotnie proporcjonalnym do wartości powinowactwa. Duża wartość powinowactwa przeciwciała do antygenu implikuje niską wartość wskaźnika mutacji.

krok 3. Dodaj wszystkie zmodyfikowane w poprzednim kroku przeciwciała do zbioru.

krok 4. Powtarzaj kroki 1,2,3 do momentu spełnienia zadanych kryteriów stopu.

Mechanizm funkcjonowania algorytmu selekcji klonalnej jest bardzo podobny do klasycznego algorytmu genetycznego. Jedną z różnic, która ma decydujące znaczenie dla jego własności jest to, że w przedstawionym algorytmie nie wys-tępuje operacja krzyżowania. Brak operacji krzyżowania powoduje, że populacja potencjalnych rozwiązań zachowuje swoją różnorodność. Zachowanie różnorod-ności populacji ma decydujące znaczenie w przypadku optymalizacji funkcji wielo-modalnych.

3.2.1 Paradygmat sieci antyidiotypowej

Idea sztucznych sieci immunologicznej została zaproponowana w 1974 roku [2]. Podstawowym założeniem, które częściowo wynika z obserwacji systemu immuno-logicznego, jest hipoteza dotycząca limfocytów. Zaobserwowano, że w sytuacji, kiedy system immunologiczny nie jest zainfekowany żadnym antygenem, limfocyty ciągle wykazują dużą aktywność. Właśnie ta obserwacja skłoniła do postawienia hipotezy stanowiącej, że podczas funkcjonowania systemu immunologicznego niek-tóre przeciwciała są zdolne do rozpoznawania innych przeciwciał. To założenie sugeruje, że system immunologiczny buduje zbiór komórek. Zadaniem każdej z tych komórek jest kontrola aktywności komórek sąsiednich. Rysunek 3.1

(29)

Rysunek 3.1: Formowanie pętli antyidiotypowej

Sieć immunologiczną można zdefiniować jako zbiór komórek, które tworzą między sobą wiązania antyidiotypowe albo wiązania typu przeciwciało-antygen, w tym przypadku wiązania idiotypowe. Rysunek 3.2.

(30)

Odpowiedź immunologiczna tak zdefiniowanego systemu może mieć charak-ter zarówno pozytywny jak też negatywny, ponieważ system może rozpoznawać nie tylko antygen, ale także inne przeciwciała, które stanowią podstawę sieci immunologicznej. Pozytywna odpowiedź systemu wystąpi wówczas, kiedy an-tygen zostanie zidentyfikowany. Rezultatem identyfikacji anan-tygenu jest aktywacja odpowiedniej komórki typu B, co zainicjuje proces jej podziału, różnicowa-nia, powstawania komórek plazmatycznych i uwalniania przeciwciał. Negatywna odpowiedź prowadzi do supresji i tolerancji systemu.

System immunologiczny jest stymulowany przez antygen. Mechanizm ten może być opisany w następujący sposób. Antygen jest rozpoznawany przez zbiór prze-ciwciał, które występują na powierzchni komórek typu B i są jej receptorami. Siła wiązania antygen - przeciwciało jest proporcjonalna do wartości obliczonego powinowactwa. Wykorzystując cechę proporcjonalności do powinowactwa zostaje utworzony zbiór komórek typu B, które są zdolne wytworzyć wiązanie z anty-genem. Powstaje zbiór idiotypów danego antygenu, który stanowi wewnętrzny obraz antygenu. Ten zbiór idiotypów może być rozpoznawany przez zbiór in-nych komórek B. Komórki te są zdolne do wytworzenia wiązania antyidioty-powego. Efekt stymulacji występuje wówczas, kiedy antygen jest rozpoznawany przez przeciwciała. Z efektem tolerancji immunologicznej mamy do czynienia wówczas, kiedy te przeciwciała, które były zdolne do rozpoznania danego anty-genu są rozpoznawane i wiązane przez wytworzenie wiązania antyidiotypowego z innymi przeciwciałami tworzącymi sieć immunologiczną. Przedstawione własności sieci antyidiotypowej zostały wykorzystane w realizacji mechanizmu uczenia sieci immunologicznej.

3.2.2 Mechanizm uczenia sieci immunologicznej

Zaprezentowany algorytm uczenia sztucznej sieci immunologicznej został przed-stawiony w pracy [2]. Sztuczna sieć immunologiczna wykorzystuje mechanizm wiązań idiotypowych i antyidiotypowych oparty na interakcjach związanych z limfocytami typu B. Pierwszym krokiem algorytmu jest utworzenie populacji antygenów Ag. Zbiór antygenów jest zbiorem uczącym, który zawiera wzorce. Drugim istotnym krokiem algorytmu jest generowanie populacji komórek B. W opisie algorytmu rola komórek B została zredukowana do funkcji przeciwciała. Przeciwciała pełnią funkcje receptorów dla antygenów. Populacja komórek B generowana jest w sposób losowy. Wielu autorów [2, 32] zaleca dokonać podziału danych uczących na dwa rozłączne zbiory i jeden z tych zbiorów traktować jako populację wykorzystaną w procesie uczenia komórek B dla algorytmu. Kolej-nym krokiem jest etap uczenia sieci immunologicznej. Dla każdego antygenu, który należy do zbioru Ag przeprowadzane są obliczenia opisane w krokach od 1 do 10 algorytmu uczenia sieci idiotypowej. W kroku pierwszym obliczana jest wartość powinowactwa j-tego antygenu do wszystkich przeciwciał zawartych w zbiorze Ab. Element macierzy Di,j określa wartość odległości. Mniejsza wartość

odległości pomiędzy przeciwciałem a antygenem to większe powinowactwo między nimi. Kolejnym krokiem algorytmu jest utworzenie n-elementowego zbioru prze-ciwciał o najwyższym powinowactwie do j-tego antygenu. Dla n-elementowego

(31)

zbioru przeciwciał realizowany jest proces klonowania. Dla procesu klonowania obowiązuje zasada, że przeciwciało o największym powinowactwie posiada naj-większą liczbę swoich kopii. Nowo utworzone przeciwciała są mutowane według podobnej reguły. Przeciwciała o najwyższej wartości powinowactwa mutowane są wskaźnikiem mutacji o najmniejszej wartości. W rezultacie w kroku 4 algo-rytmu powstaje nowy zbiór przeciwciał oznaczony symbolem C∗ . W krokach 5 i 6 algorytmu, realizowana jest procedura wyboru subpopulacji nowoutworzonych przeciwciał ze zbioru C∗ . Celem jest utworzenie z tych komórek, komórek pamię-ciowych, które zostaną zapamiętane w zbiorze M.

3.2.3 Algorytm AIS nr 1

∀Agj ∈ Ag wykonaj kroki od 1 do 10:

krok 1. Wyznacz powinowactwa pomiędzy j-tym antygenem Agj fi,j

dla i = 1, ..., N do wszystkich przeciwciał Abi, fi,j = 1/Di,j, dla i = 1, ..., N ;

krok 2. Utwórz zbiór Abn, który zawiera n <= N przeciwciał o najwyższej

wartości powinowactwa według zadanego kryterium;

krok 3. n wybranych przeciwciał poddawane są procesowi klonowania propor-cjonalnie do ich powinowactwa do antygenów fi,j oraz następuje wygenerowanie

zbioru klonów C o najwyższej wartości powinowactwa według zadanego kry-terium;

krok 4. Elementy zbioru C poddawane są mutacji i w rezultacie generowany jest zbiór C∗, prawdopodobieństwo mutacji jest odwrotnie proporcjonalne do powinowactwa przeciwciał rodzicielskich do j-tego antygenu Agj fi,j. Duże

powinowactwo implikuje małe prawdopodobieństwo mutacji;

krok 5. Wyznacz powinowactwa dk,j = 1/Dk,j pomiędzy Agj dla każdego

ele-mentu k zbioru C∗;

krok 6. Ze zbioru C∗, należy wybrać ξ[%] przeciwciał, które mają największy wskaźnik powinowactwa dk,j i utworzyć z nich Mj komórek pamięciowych;

krok 7. Śmierć komórek: Eliminacja wszystkich komórek pamięciowych ze zbioru Mj dla których wartość powinowactwa spełnia relacje Dk,j > σd;

krok 8. Wyznacz powinowactwa pomiędzy klonowanymi przeciwciałami si,k = |Abi− Abj|;

krok 9. Supresja: Eliminacja tych klonów ze zbioru Mj, dla których spełniona

jest relacja si,k < σs, gdzie σs jest zadaną arbitralnie wartością;

krok 10. Utworzenie zbioru ze wszystkich przeciwciał, które są zapisane w zbiorach Mj

Po wykonaniu obliczeń w krokach od 1 do 10 dla każdego antygenu należącego do zbioru Ag należy wykonać:

• Powinowactwo: wyznaczenie powinowactwa pomiędzy wszystkimi przeciw-ciałami pamięciowymi Abm:

• Supresja: eliminacja tych przeciwciał, które spełniają relacje: si,k < σs:

(32)

gdzie:

Ab : Dostępny zbiór przeciwciał,

Abm: Zbiór przeciwciał, które są komórkami pamięciowymi ,

Abd: Nowo utworzone przeciwciała,

Ag: Populacja antygenów,

fj: Wektor zawierający wartość powinowactwa dla wszystkich przeciwciał Abi,

i = 1, ..., N w relacji do j-tego antygenu Agj. W tym przypadku powinowactwo

jest odwrotnie proporcjonalnie do odległości,

S: Macierz podobieństwa pomiędzy każdą z par przeciwciał Abi i Abj,

si,j; i, j = 1, ..., N ,

C: Zbiór klonów przeciwciał o największym powinowactwie wygenerowany na bazie elementów zbioru Ab,

C∗: Zbiór przeciwciał, które zostały utworzone z elementów zbioru C, które zostały poddane procesowi mutacji,

dj: Wektor zawierający wartości powinowactwa pomiędzy elementem zbioru

C∗ i każdym elementem zbioru Agj,

ξ: Parametr określający, jaki procent populacji przeciwciał będzie poddawane procesowi klonowania w procesie aktywacji antygenem,

Mj: Wektor komórek pamięciowych dla antygenu Agj (pozostałe po procesie

supresji), są to komórki pamięciowe utworzone z j-tego przeciwciała Agj,

σd: liczba określająca próg usuwania komórek,

σs: liczba określająca próg supresji.

Podobnie jak w naturalnym systemie immunologicznym, również w sztucznym systemie, komórki B, które po zmutowaniu w sposób znaczący różnią się między sobą zostaną usunięte. W ten sposób system odpornościowy zabezpiecza się przed powstaniem komórek, które byłyby komórkami autoreaktywnymi. Podobna operacja jest realizowana w algorytmie i pojęcie znaczącej różnicy pomiędzy komórkami jest określona wartością parametru σd. Ostatnim elementem

algo-rytmu, który jest realizowany dla każdego antygenu jest operacja usunięcia tych komórek pamięciowych, które są do siebie bardzo podobne, co w przypadku naturalnego systemu immunologicznego należy interpretować jako hamowanie odpowiedzi immunologicznej systemu odpornościowego. Wartością decydującą o przebiegu procesu jest wartość parametru σs. Wartość parametru σs ma

de-cydujący wpływ na zdolność do generalizacji sieci immunologicznej. Rezultatem algorytmu jest zbiór Ab, który zawiera zbiór przeciwciał utworzonych w proce-sie uczenia proce-sieci immunologicznej. Kryteriami zatrzymania algorytmu może być liczba iteracji algorytmu lub wartość błędu związanego z identyfikacją wzorców zawartych w zbiorze uczącym Ag.

3.2.4 Przykład realizacji algorytmu AIS nr 1

Przykład przeprowadzono dla jednego antygenu - kroki od 1 do 10. Dane w tym przykładzie są oryginalne, znormalizowane i pochodzą z bazy danych.

(33)

pO2/F iO2

Nr 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 pacj godz. godz. godz. godz. godz. godz. godz. godz. godz. godz. godz. godz. godz.

1 0,00 0,16 0,34 0,53 0,74 0,92 1,00 0,99 0,91 0,83 0,76 0,69 0,64 2 0,00 0,03 0,05 0,07 0,10 0,13 0,19 0,28 0,41 0,58 0,76 0,92 1,00 3 0,00 0,08 0,15 0,23 0,34 0,47 0,63 0,79 0,92 0,99 1,00 0,97 0,90 4 1,00 0,94 0,86 0,76 0,66 0,55 0,41 0,22 0,06 0,00 0,08 0,27 0,54 5 0,00 0,04 0,08 0,12 0,17 0,23 0,31 0,40 0,51 0,63 0,78 0,91 1,00 6 0,76 0,43 0,19 0,05 0,00 0,02 0,11 0,23 0,39 0,57 0,73 0,87 1,00 7 0,32 0,21 0,12 0,05 0,00 0,00 0,05 0,15 0,31 0,50 0,71 0,89 1,00 8 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 9 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 10 0,57 0,77 0,92 1,00 1,00 0,92 0,74 0,50 0,29 0,15 0,08 0,04 0,00

Tablica 3.1: Zbiór Ags do nauki AIS

Parametry wykorzystane w procesie uczenia algorytmu AIS w przykładzie: pa = 1, ma = 13, tp = 0.5, qi = 0.3, gen = 1, N = 20, n = 4, ts = 0.005, gdzie: pa liczba parametrów gazometrii krwi (pO2/F iO2), ma liczba pomiarów

dla jednego parametru krwi, n liczba najlepiej dopasowanych komórek w odniesie-niu do każdego antygenu (ang. no. of best-matching cells taken for each Ag (Selection)), N liczba klonów (ang. clone number multiplier), gen maksymalna liczba generacji (ang. maximum number of generations), qi procentowa zawartość klonów, które są ponownie poddane procesowi selekcji (ang. percentile amount of clones to be Re-selected), ts próg supresji ( ang. suppression threshold (default: 0.001)), tp próg usuwania komórek (ang. pruning threshold).

Wywołanie funkcji ainet_sun w środowisku Matlab. Cały kod programu znajduje się w dodatku A.

[M 1, D1] = ainet_sun(Ags, ts, n, N, gen, qi, tp, pa, ma);

W funkcji ainet_sun następuje losowy podział zbioru Ags na dwa zbiory: Ag zbiór antygenów ( tablica 3.2) oraz Ab zbiór przeciwciał (tablica 3.3).

pO2/F iO2

1 0,00 0,08 0,15 0,23 0,34 0,47 0,63 0,79 0,92 0,99 1,00 0,97 0,90 2 0,76 0,43 0,19 0,05 0,00 0,02 0,11 0,23 0,39 0,57 0,73 0,87 1,00 3 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 4 0,00 0,04 0,08 0,12 0,17 0,23 0,31 0,40 0,51 0,63 0,78 0,91 1,00 5 0,00 0,16 0,34 0,53 0,74 0,92 1,00 0,99 0,91 0,83 0,76 0,69 0,64 Tablica 3.2: Zbiór Ag

(34)

pO2/F iO2

1 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 2 0,00 0,03 0,05 0,07 0,10 0,13 0,19 0,28 0,41 0,58 0,76 0,92 1,00 3 0,57 0,77 0,92 1,00 1,00 0,92 0,74 0,50 0,29 0,15 0,08 0,04 0,00 4 0,32 0,21 0,12 0,05 0,00 0,00 0,05 0,15 0,31 0,50 0,71 0,89 1,00 5 1,00 0,94 0,86 0,76 0,66 0,55 0,41 0,22 0,06 0,00 0,08 0,27 0,54 Tablica 3.3: Zbiór Ab

krok 1. Wyznacz powinowactwa pomiędzy j-tym antygenem Agj fi,j

i = 1, ..., N do wszystkich przeciwciał Abi, fi,j = 1/Di,j, dla i = 1, ..., N ;

Ag − Ab powinowactwo (ang. Affinity (Match-Function: Euclidian distance)) D wektor odległości (ang. distance matrix), k = 0 (dla jednego parametru)

Wywołanie funkcji dist w środowisku Matlab:

D = dist(Ab(:, (k ∗ ma + 1) : (k + 1) ∗ ma), Ag(vet(i), (k ∗ ma + 1) : (k + 1) ∗ ma)0);

Dla tego przykładu wybrano odległość euklidesową pomiędzy pierwszym anty-genem czyli Ag1 (numer pacjenta 1) a całą macierzą przeciwciał Abi.

Obliczenie odległości: D = Abi− Agj dla i = 1, ..., 5; j = 1 generuje wektor D.

0,33 1,50 2,23 1,79 2,41 Tablica 3.4: Wektor D

Najmniejsza odległość ( tablica 3.4) występuje pomiędzy Ag1 a Ab1 oznacza to

największe powinowactwo.

krok 2. Utwórz zbiór Abm, który zawiera n przeciwciał o najwyższej wartości

powinowactwa na bazie części kodu programu: [Dn, I] = sort(norma(D));

N c = f loor(N − Dn(1 : n, :) ∗ N );

Otrzymano posortowany i znormalizowany wektor odległości Dn.

0 0,56 0,70 0,91 1 Tablica 3.5: Wektor Dn

(35)

Wektor I zawiera indeksy elementów wektora D w porządku od najmniejszej do największej odległości.

1 2 4 3 5 Tablica 3.6: Wektor I

N c to wektor zwierający liczby, które określają liczbę klonów dla danego przeciwciała Ab.

20 8 5 1 Tablica 3.7: Wektor N c

Na przykład przeciwciało o indeksie 1, czyli o największym powinowactwie ma 20 klonów.

krok 3. n wybranych przeciwciał poddawane jest procesowi klonowania propor-cjonalnie do ich powinowactwa do antygenów fi,j. Wygenerowanie zbioru klonów

C o najwyższym powinowactwie.

Ta część kodu programu (ang. Clone & Affinity Maturation) określa trzy zbiory:

C zbiór klonów w porządku od największego do najmniejszego stopnia powinowactwa (ang. clones from greater to smaller affinity), Cag zbiór klonów zbioru Ag (ang. clones of Ag), Cmi zbiór klonów (ang. clones of mi ), k = 0.

Wywołanie funkcji clone w środowisku Matlab: [C, Cag, Cmi] =

clone(Ab(:, (k ∗ ma + 1) : (k + 1) ∗ ma),

Ag(vet(i), (k ∗ ma + 1) : (k + 1) ∗ ma), mi, D, I, N c);

Funkcja clone zwraca zbiory: C,Cag,Cmi. Macierz C w funkcji clone obliczana jest następująco:

C = Ab(I(1), :); Cag = C;

vones = ones(N c(i), 1); C = [C; vones ∗ Ab(I(i), :)];

Macierz C zawiera: 1 klon przeciwciała Ab1(C = Ab(I(1), :);), 20 klonów

przeciw-ciała Ab1, 8 klonów przeciwciała Ab2, 5 klonów przeciwciała Ab4, 1 klon

przeciw-ciała Ab5. Kolejność przeciwciał do klonowania ustala wektor I, a ilość klonów

(36)

L.p 1 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 2 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 3 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 4 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 5 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 6 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 7 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 8 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 9 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 10 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 11 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 12 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 13 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 14 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 15 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 16 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 17 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 18 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 19 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 20 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 21 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 22 0,00 0,03 0,05 0,07 0,10 0,13 0,19 0,28 0,41 0,58 0,76 0,92 1,00 23 0,00 0,03 0,05 0,07 0,10 0,13 0,19 0,28 0,41 0,58 0,76 0,92 1,00 24 0,00 0,03 0,05 0,07 0,10 0,13 0,19 0,28 0,41 0,58 0,76 0,92 1,00 25 0,00 0,03 0,05 0,07 0,10 0,13 0,19 0,28 0,41 0,58 0,76 0,92 1,00 26 0,00 0,03 0,05 0,07 0,10 0,13 0,19 0,28 0,41 0,58 0,76 0,92 1,00 27 0,00 0,03 0,05 0,07 0,10 0,13 0,19 0,28 0,41 0,58 0,76 0,92 1,00 28 0,00 0,03 0,05 0,07 0,10 0,13 0,19 0,28 0,41 0,58 0,76 0,92 1,00 29 0,00 0,03 0,05 0,07 0,10 0,13 0,19 0,28 0,41 0,58 0,76 0,92 1,00 30 0,32 0,21 0,12 0,05 0,00 0,00 0,05 0,15 0,31 0,50 0,71 0,89 1,00 31 0,32 0,21 0,12 0,05 0,00 0,00 0,05 0,15 0,31 0,50 0,71 0,89 1,00 32 0,32 0,21 0,12 0,05 0,00 0,00 0,05 0,15 0,31 0,50 0,71 0,89 1,00 33 0,32 0,21 0,12 0,05 0,00 0,00 0,05 0,15 0,31 0,50 0,71 0,89 1,00 34 0,32 0,21 0,12 0,05 0,00 0,00 0,05 0,15 0,31 0,50 0,71 0,89 1,00 35 0,57 0,77 0,92 1,00 1,00 0,92 0,74 0,50 0,29 0,15 0,08 0,04 0,00 Tablica 3.8: Macierz C

Macierz Cmi w funkcji o identyfikatorze clone obliczana jest następująco: Cmi = ones(1, L);

vones = ones(N c(i), 1);

(37)

L.p 1 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 2 0,59 0,68 0,27 1,09 1,19 1,02 0,61 0,16 0,36 0,97 1,29 0,24 0,95 3 0,20 0,52 0,37 0,65 1,32 0,10 0,33 0,59 0,32 0,51 0,69 0,76 1,12 4 0,83 1,24 0,64 0,98 1,23 0,96 1,11 0,07 0,57 1,20 1,15 0,62 1,04 5 1,01 0,38 0,53 0,95 0,53 0,19 0,40 1,33 0,80 0,09 0,30 0,52 1,33 6 0,37 1,03 0,94 1,11 0,88 0,82 0,04 0,93 0,56 0,35 0,32 0,04 0,78 7 0,70 0,97 0,43 0,01 0,72 0,63 1,32 0,82 1,02 0,83 1,20 0,46 0,48 8 0,42 1,22 0,06 0,06 0,28 0,68 0,64 0,82 0,03 0,91 0,95 1,30 0,50 9 0,24 0,14 1,04 0,67 0,41 0,46 0,80 1,11 0,92 0,98 1,30 0,77 1,32 10 1,04 1,19 0,74 0,39 0,02 0,11 0,69 1,31 1,00 1,24 0,61 1,03 1,18 11 1,08 0,79 0,09 0,02 0,01 0,34 1,30 0,58 1,27 0,82 0,99 0,84 0,25 12 0,96 0,02 0,66 1,06 1,32 0,70 0,33 1,13 0,52 0,98 0,89 0,98 0,33 13 0,06 0,32 1,11 0,09 1,08 0,19 0,89 0,53 0,07 0,85 0,04 0,20 0,33 14 0,82 0,16 0,61 0,41 1,03 0,16 0,20 0,56 0,50 0,23 0,47 0,55 0,23 15 0,45 1,17 1,04 0,45 1,20 0,67 0,54 1,19 0,88 0,36 0,11 0,09 0,45 16 0,78 1,08 0,66 1,09 0,17 0,38 0,19 0,46 0,94 1,08 0,08 1,18 0,54 17 1,22 1,02 0,93 0,01 0,13 0,15 0,46 1,08 0,12 0,54 1,01 1,11 0,83 18 0,67 1,08 1,31 0,66 0,74 0,67 0,73 1,33 1,26 0,88 0,84 0,42 1,20 19 0,56 0,91 0,47 0,82 0,01 0,50 0,06 1,04 0,71 0,38 0,71 1,20 0,91 20 1,07 0,83 0,83 0,50 0,17 0,36 0,31 1,14 1,21 1,28 1,32 1,00 0,18 21 1,19 0,49 0,69 0,26 0,07 1,28 0,53 0,88 0,41 0,77 0,40 0,20 0,63 22 5,81 0,21 1,54 1,24 4,03 0,02 5,10 0,26 4,73 2,04 2,50 2,37 2,78 23 2,99 4,43 4,38 5,25 2,91 5,46 5,79 0,04 1,10 4,12 5,71 0,60 0,80 24 2,38 5,10 0,37 1,42 2,30 3,97 4,88 4,91 3,04 1,31 5,02 2,77 4,57 25 5,93 3,10 0,68 4,11 3,38 0,30 1,59 5,50 0,37 1,39 5,38 3,34 0,81 26 4,61 0,86 4,89 5,77 2,94 2,72 1,24 4,45 0,81 2,66 1,53 1,82 2,59 27 5,90 4,67 2,77 2,56 0,93 0,99 5,60 1,22 0,13 2,00 3,13 3,79 5,16 28 1,44 2,69 5,46 1,05 3,91 2,83 2,36 1,41 5,22 1,60 2,02 3,15 2,80 29 2,80 0,99 5,38 2,39 4,37 4,94 0,37 5,40 3,69 4,53 3,94 1,85 1,72 30 0,47 2,65 5,61 5,18 2,71 3,98 3,73 0,68 0,67 1,04 3,82 1,42 5,29 31 4,71 0,50 0,50 6,36 5,99 4,88 5,74 3,22 5,54 0,67 2,14 3,55 3,72 32 4,52 6,23 4,54 6,73 4,93 3,07 5,59 7,01 2,90 5,04 2,89 2,18 6,45 33 5,25 2,11 0,30 6,64 3,98 1,17 6,66 6,95 2,01 4,89 1,09 1,06 5,07 34 6,85 3,97 0,17 5,43 0,62 4,98 5,21 4,63 1,62 3,28 5,67 6,92 2,83 35 5,75 2,73 0,76 7,93 0,84 8,52 5,54 6,81 5,56 5,19 2,52 0,89 6,46

Tablica 3.9: Macierz Cmi

Macierz Cag w funkcji o identyfikatorze clone obliczana jest następująco: vones = ones(N c(i), 1);

(38)

L.p 1 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 2 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 3 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 4 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 5 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 6 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 7 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 8 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 9 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 10 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 11 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 12 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 13 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 14 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 15 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 16 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 17 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 18 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 19 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 20 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 21 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 22 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 23 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 24 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 25 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 26 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 27 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 28 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 29 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 30 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 31 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 32 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 33 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 34 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79 35 0,00 0,15 0,29 0,42 0,56 0,72 0,87 0,97 1,00 0,97 0,90 0,83 0,79

Tablica 3.10: Macierz Cag

krok 4. Elementy zbioru C poddawane są operatorowi mutacji i w wyniku generowany jest zbiór C∗. Prawdopodobieństwo mutacji jest odwrotnie propor-cjonalne do powinowactwa przeciwciał rodzicielskich do j-tego antygenu Agj, fi,j.

Duże powinowactwo implikuje małe prawdopodobieństwo mutacji; C∗ = C − Cmi. ∗ (C − Cag);

(39)

L.p 1 0,00 0,14 0,32 0,54 0,75 0,90 0,99 1,00 0,96 0,90 0,84 0,81 0,82 2 0,00 0,15 0,31 0,40 0,53 0,72 0,91 0,99 0,98 0,97 0,92 0,82 0,79 3 0,00 0,15 0,31 0,46 0,50 0,89 0,95 0,98 0,98 0,94 0,89 0,83 0,79 4 0,00 0,15 0,30 0,42 0,52 0,73 0,85 1,00 0,98 0,98 0,91 0,82 0,79 5 0,00 0,15 0,30 0,42 0,65 0,87 0,94 0,96 0,99 0,91 0,86 0,82 0,78 6 0,00 0,15 0,29 0,40 0,58 0,75 0,98 0,97 0,98 0,93 0,86 0,81 0,80 7 0,00 0,15 0,31 0,54 0,62 0,79 0,83 0,97 1,00 0,96 0,92 0,82 0,80 8 0,00 0,15 0,32 0,53 0,70 0,78 0,91 0,97 0,97 0,96 0,90 0,84 0,80 9 0,00 0,15 0,28 0,46 0,67 0,82 0,89 0,96 1,00 0,97 0,92 0,83 0,78 10 0,00 0,15 0,30 0,49 0,75 0,88 0,90 0,96 1,00 0,99 0,88 0,83 0,79 11 0,00 0,15 0,32 0,54 0,75 0,84 0,83 0,98 1,01 0,96 0,90 0,83 0,81 12 0,00 0,14 0,30 0,41 0,50 0,78 0,95 0,96 0,98 0,97 0,90 0,83 0,81 13 0,00 0,15 0,28 0,53 0,55 0,87 0,88 0,98 0,97 0,96 0,85 0,81 0,81 14 0,00 0,15 0,30 0,49 0,56 0,87 0,96 0,98 0,98 0,92 0,87 0,82 0,81 15 0,00 0,15 0,28 0,48 0,52 0,78 0,92 0,96 1,00 0,93 0,85 0,81 0,81 16 0,00 0,15 0,30 0,40 0,72 0,83 0,96 0,99 1,00 0,98 0,85 0,84 0,80 17 0,00 0,15 0,29 0,54 0,73 0,88 0,93 0,97 0,97 0,94 0,91 0,84 0,80 18 0,00 0,15 0,28 0,46 0,61 0,78 0,90 0,96 1,01 0,96 0,89 0,82 0,79 19 0,00 0,15 0,30 0,44 0,75 0,81 0,98 0,97 0,99 0,93 0,89 0,84 0,79 20 0,00 0,15 0,29 0,48 0,72 0,84 0,95 0,96 1,01 0,99 0,92 0,83 0,81 21 0,00 0,15 0,30 0,51 0,74 0,67 0,92 0,97 0,98 0,96 0,87 0,81 0,80 22 0,00 0,06 0,41 0,50 1,98 0,14 3,64 0,46 3,20 1,37 1,12 0,72 0,42 23 0,00 0,57 1,08 1,87 1,46 3,35 4,10 0,31 1,06 2,18 1,59 0,87 0,83 24 0,00 0,66 0,14 0,56 1,17 2,47 3,49 3,66 2,20 1,09 1,49 0,69 0,04 25 0,00 0,41 0,21 1,48 1,68 0,31 1,26 4,06 0,63 1,12 1,54 0,64 0,83 26 0,00 0,14 1,19 2,05 1,47 1,73 1,03 3,34 0,89 1,61 0,98 0,77 0,46 27 0,00 0,60 0,70 0,95 0,53 0,71 3,97 1,12 0,49 1,36 1,22 0,60 -0,08 28 0,00 0,36 1,33 0,43 1,92 1,80 1,79 1,25 3,49 1,20 1,05 0,65 0,41 29 0,00 0,15 1,31 0,89 2,14 3,05 0,44 3,99 2,58 2,34 1,33 0,76 0,64 30 0,17 0,05 1,06 1,96 1,52 2,87 3,09 0,71 0,77 0,99 1,46 0,81 -0,11 31 -1,18 0,18 0,20 2,40 3,36 3,51 4,75 2,78 4,14 0,82 1,13 0,70 0,22 32 -1,12 -0,17 0,88 2,53 2,77 2,21 4,62 5,87 2,31 2,86 1,27 0,77 -0,35 33 -1,35 0,08 0,17 2,50 2,24 0,84 5,49 5,82 1,70 2,78 0,92 0,83 -0,06 34 -1,86 -0,03 0,15 2,05 0,35 3,59 4,31 3,93 1,43 2,04 1,82 0,52 0,41 35 -2,73 -0,91 0,44 -3,63 0,63 -0,75 1,42 3,68 4,26 4,40 2,15 0,75 5,11 Tablica 3.11: Macierz C∗

krok 5. Wyznaczenie powinowactwa dk,j = 1/Dk,j pomiędzy Agj dla każdego

elementu k zbioru C∗:

w tym przykładzie j = 1, k = 0;

Wywołanie funkcji dist w środowisku Matlab:

D = dist(C∗(:, (k ∗ ma + 1) : (k + 1) ∗ ma), Ag(vet(i), (k ∗ ma + 1) : (k + 1) ∗ ma)0);

(40)

0,33 0,08 0,21 0,06 0,20 0,14 0,16 0,20 0,16 0,26 0,26 0,12 0,20 0,21 0,13 0,22 0,27 0,10 0,24 0,22 0,22 3,94 4,85 4,50 3,60 3,40 3,42 3,39 4,80 3,84 7,04 7,62 7,65 6,12 8,79 Tablica 3.12: Wektor D

krok 6. Ze zbioru C∗, wybrać qi[%] przeciwciał, które mają największy wskaźnik powinowactwa dk,j i utworzenie z nich komórek pamięciowych Mj;

Część kodu programu: [Dn, I] = sort(D); nR = round(qi ∗ size(C, 1)); m = C(I(1 : nR), :); D = D(I(1 : nR)); Dn I Dn I Dn I 0,06 4 0,21 14 3,60 25 0,08 2 0,22 21 3,84 30 0,10 18 0,22 20 3,94 22 0,12 12 0,22 16 4,50 24 0,13 15 0,24 19 4,80 29 0,14 6 0,26 11 4,85 23 0,16 7 0,26 10 6,12 34 0,16 9 0,27 17 7,04 31 0,20 8 0,33 1 7,62 32 0,20 13 3,39 28 7,65 33 0,20 5 3,40 26 8,79 35 0,21 3 3,42 27

Tablica 3.13: Wektor Dn i wektor I

(41)

L.p 1 0,00 0,15 0,30 0,42 0,52 0,73 0,85 1,00 0,98 0,98 0,91 0,82 0,79 2 0,00 0,15 0,31 0,40 0,53 0,72 0,91 0,99 0,98 0,97 0,92 0,82 0,79 3 0,00 0,15 0,28 0,46 0,61 0,78 0,90 0,96 1,01 0,96 0,89 0,82 0,79 4 0,00 0,14 0,30 0,41 0,50 0,78 0,95 0,96 0,98 0,97 0,90 0,83 0,81 5 0,00 0,15 0,28 0,48 0,52 0,78 0,92 0,96 1,00 0,93 0,85 0,81 0,81 6 0,00 0,15 0,29 0,40 0,58 0,75 0,98 0,97 0,98 0,93 0,86 0,81 0,80 7 0,00 0,15 0,31 0,54 0,62 0,79 0,83 0,97 1,00 0,96 0,92 0,82 0,80 8 0,00 0,15 0,28 0,46 0,67 0,82 0,89 0,96 1,00 0,97 0,92 0,83 0,78 9 0,00 0,15 0,32 0,53 0,70 0,78 0,91 0,97 0,97 0,96 0,90 0,84 0,80 10 0,00 0,15 0,28 0,53 0,55 0,87 0,88 0,98 0,97 0,96 0,85 0,81 0,81 11 0,00 0,15 0,30 0,42 0,65 0,87 0,94 0,96 0,99 0,91 0,86 0,82 0,78 Tablica 3.14: Macierz m 0,06 0,08 0,10 0,12 0,13 0,14 0,16 0,16 0,20 0,20 0,20 Tablica 3.15: Wektor D

krok 7. Śmierć komórek: Eliminacja wszystkich komórek pamięciowych ze zbioru Mj dla których wartość powinowactwa spełnia relacje Dk,j > tp, w tym

przykładzie: tp = 0.5. Na tym etapie nie zostaną usunięte żadne komórki, ponieważ nie jest spełniona relacja Dk,j > tp.

Część kodu programu:

% Network pruning (Natural Death) Ip = f ind(D > tp); m = extract(m, Ip); D = extract(D, Ip); Wynik to Ip = 0 L.p 1 0,00 0,15 0,30 0,42 0,52 0,73 0,85 1,00 0,98 0,98 0,91 0,82 0,79 2 0,00 0,15 0,31 0,40 0,53 0,72 0,91 0,99 0,98 0,97 0,92 0,82 0,79 3 0,00 0,15 0,28 0,46 0,61 0,78 0,90 0,96 1,01 0,96 0,89 0,82 0,79 4 0,00 0,14 0,30 0,41 0,50 0,78 0,95 0,96 0,98 0,97 0,90 0,83 0,81 5 0,00 0,15 0,28 0,48 0,52 0,78 0,92 0,96 1,00 0,93 0,85 0,81 0,81 6 0,00 0,15 0,29 0,40 0,58 0,75 0,98 0,97 0,98 0,93 0,86 0,81 0,80 7 0,00 0,15 0,31 0,54 0,62 0,79 0,83 0,97 1,00 0,96 0,92 0,82 0,80 8 0,00 0,15 0,28 0,46 0,67 0,82 0,89 0,96 1,00 0,97 0,92 0,83 0,78 9 0,00 0,15 0,32 0,53 0,70 0,78 0,91 0,97 0,97 0,96 0,90 0,84 0,80 10 0,00 0,15 0,28 0,53 0,55 0,87 0,88 0,98 0,97 0,96 0,85 0,81 0,81 11 0,00 0,15 0,30 0,42 0,65 0,87 0,94 0,96 0,99 0,91 0,86 0,82 0,78 Tablica 3.16: Macierz m

(42)

0,06 0,08 0,10 0,12 0,13 0,14 0,16 0,16 0,20 0,20 0,20

Tablica 3.17: Wektor D

krok 8. Wyznaczenie powinowactwa pomiędzy klonowanymi przeciwciałami si,k = |Abi− Abj|;

krok 9. Supresja: eliminacja tych klonów ze zbioru M, dla których spełniona jest relacja si,k < ts, ts = 0.005.

Część kodu programu:

% Suppression (Idiotypic Network) % Function suppress self-recognizing and non-stimulated Ab from Memory M [m, D1] = suppress(m, ts, pa, ma);

Czyli na tym etapie nie zostaną usunięte żadne komórki, ponieważ niespełniona jest relacja |Abi− Abj| < ts

krok 10. Połączenie wszystkich przeciwciał, które są zapisane w zbiorze Mj

Część kodu programu: M = [M ; m]; M % pamięć AIS L.p 1 0,00 0,15 0,30 0,42 0,52 0,73 0,85 1,00 0,98 0,98 0,91 0,82 0,79 2 0,00 0,15 0,31 0,40 0,53 0,72 0,91 0,99 0,98 0,97 0,92 0,82 0,79 3 0,00 0,15 0,28 0,46 0,61 0,78 0,90 0,96 1,01 0,96 0,89 0,82 0,79 4 0,00 0,14 0,30 0,41 0,50 0,78 0,95 0,96 0,98 0,97 0,90 0,83 0,81 5 0,00 0,15 0,28 0,48 0,52 0,78 0,92 0,96 1,00 0,93 0,85 0,81 0,81 6 0,00 0,15 0,29 0,40 0,58 0,75 0,98 0,97 0,98 0,93 0,86 0,81 0,80 7 0,00 0,15 0,31 0,54 0,62 0,79 0,83 0,97 1,00 0,96 0,92 0,82 0,80 8 0,00 0,15 0,28 0,46 0,67 0,82 0,89 0,96 1,00 0,97 0,92 0,83 0,78 9 0,00 0,15 0,32 0,53 0,70 0,78 0,91 0,97 0,97 0,96 0,90 0,84 0,80 10 0,00 0,15 0,28 0,53 0,55 0,87 0,88 0,98 0,97 0,96 0,85 0,81 0,81 11 0,00 0,15 0,30 0,42 0,65 0,87 0,94 0,96 0,99 0,91 0,86 0,82 0,78 Tablica 3.18: Macierz M

(43)

3.2.5 Algorytm AIS nr 2

Proponowany algorytm jest uproszczeniem wcześniej opisanego algorytmu AIS nr 1. Uproszczenie to pozwala na wykonanie programu w krótkim czasie w porówna-niu do wcześniej prezentowanego algorytmu. Ma to istotne znaczenie w systemach decyzyjnych pracujących w reżimie czasu rzeczywistego. W wielu przypadkach taki system pracy obowiązuje w systemach intensywnej opieki medycznej. An-tygen dany jest w postaci wektora. Elementami wektora są wartości wskaźnika pO2/F iO2 odpowiednio Ag(1), Ag(2), Ag(3). Wartości tego wektora notowane są

w trzech różnych terminach z określonymi indeksami porządku.

Przeciwciała dane są w postaci czterech (w tym przykładzie) wektorów wybranych losowo z dużej grupy wektorów zebranej w bazie danych. Są to:

Ab1(1), Ab1(2), Ab1(3), Ab1(4)

Ab2(1), Ab2(2), Ab2(3), Ab2(4)

Ab3(1), Ab3(2), Ab3(3), Ab3(4)

Ab4(1), Ab4(2), Ab4(3), Ab4(4)

Elementy tych wektorów są wartościami wskaźnika pO2/F iO2 w czterech

uporządkowanych terminach i zgromadzonych w bazie danych. Zadaniem jest znaleźć brakującą wartość parametru w postaci elementu Ag(4) w przyszłym terminie dla wybranego wskaźnika. Parametr ten opisuje nieznaną wartość w przyszłej chwili czasu określoną indeksem (4).

Krok1. Obliczamy odległości według wzoru. Są to cztery liczby d(i) dla i = 1, 2, 3, 4, których odległości oblicza się według wzorów:

d(1) = 1/(3 ∗ 4) ∗ (

|Ag(1) − Ab1(1)| + |Ag(1) − Ab1(2)| + |Ag(1) − Ab1(3)| + |Ag(1) − Ab1(4)|+

|Ag(3) − Ab1(1)| + |Ag(3) − Ab1(2)| + |Ag(3) − Ab1(3)| + |Ag(3) − Ab1(4)|)

d(2) = 1/(3 ∗ 4) ∗ (

d(3) = 1/(3 ∗ 4) ∗ (

d(4) = 1/(3 ∗ 4) ∗ (