25
Vol. 11/Nr 3(41)/2017: 25-28
Farmakologia w praktyce kardiologicznej
25zofenopril – kardioprotekcja na każdym
etapie kontinuum sercowo-naczyniowego
Zofenopril – unique cardioprotection at every stage of the cardiovascular continuum
dr n. med. Marcin Barylski
Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Lucjan Pawlicki
Pracę otrzymano: 2.08.2017 Zaakceptowano do druku: 14.08.2017 “Copyright by Medical Education”
Wstęp
Obecnie w Polsce zarejestrowanych jest 13 inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE, angiotensin-converting enzyme). Istnieje wiele cech, które potencjalnie decydują o wyższości jednych preparatów z tej grupy nad innymi. Zgodnie z raportem końcowym z badania ankietowego ALMONDS (Are ALl pills equal within the MajOr hy-potensive Drug classeS), które przeprowadzono wśród 784 polskich lekarzy specjalistów lub specjalizujących się w kardiologii, internie, medycynie rodzinnej i diabe-tologii, najbardziej cenione cechy inhibitora ACE, de-klarowane łącznie przez prawie 80% uczestników bada-nia, obejmowały: całodobowe działanie leku, posiadanie grupy sulfhydrylowej w budowie i lipofilność (tkanko-wość). Co siódmy specjalista był zdania, że najistotniej-sza w ocenie konkretnego preparatu jest dostępność ba-dań head-to-head w stosunku do innego inhibitora ACE [1]. Jedynym preparatem mającym wszystkie wymienio-ne cechy jest jeden z wprowadzonych jako ostatnie do lecznictwa (1999 r.) inhibitorów ACE – zofenopril.
WłaściWości farmakologiczne. na co zWrócić szczególną uWagę?
Zofenopril jest prolekiem, który po deestryfikacji w tkan-kach ulega przekształceniu w substancję czynną – zofe-noprilat. Jedną z charakterystycznych cech zofenoprilu jest bardzo wysoka lipofilność. Jest ona podobna do
li-pofilności fosinoprilu i zdecydowanie wyższa od lipofil-ności kaptoprilu, enalaprilu, lisinoprilu czy ramiprilu [2]. Wysoka lipofilność odpowiada za duże powinowactwo do kardiomiocytów, komórek mięśni gładkich naczyń i śródbłonka, hamowanie przerostu komórkowego oraz silne hamowanie ACE. W badaniach na zwierzętach w homogenatach aorty, mózgu, serca, płuc, nerek i su-rowicy zofenoprilat hamował aktywność ACE w podob-nym stopniu w każdej z tkanek, ale 6 razy silniej od kap-toprilu, trzykrotnie silniej od ramiprilu i 2 razy silniej od enalaprilu i fosinoprilatu (tak jak w przypadku wcześniej wymienionych leków) [3, 4]. Z obserwacji tej wynika, że w wymienionych tkankach prolek ulega szybkiemu i cał-kowitemu przekształceniu w substancję aktywną. Cecha ta jest charakterystyczna tylko dla zofenoprilu, gdyż inne zbadane proleki: enalapril, fosinopril i ramipril, wykazy-wały podobną aktywność hamującą ACE jak ich substan-cje aktywne jedynie w nerkach i surowicy. Warto również dodać, że po doustnym podaniu dawek równoważnych pod względem siły hamowania ACE zofenopril miał tak-że najdłuższe działanie [3].
kardioprotekcyjne działanie zofenoprilu
Zofenopril wywołuje skuteczne działanie hamujące po-wstawanie i rozwój powikłań sercowo-naczyniowych. Ma liczne mechanizmy naczynio- i kardioprotekcyjne, które
26
Vol. 11/Nr 3(41)/2017: 25-28
M. Barylski
Zofenopril – kardioprotekcja na każdym etapie kontinuum sercowo-naczyniowego
wynikają zarówno z silnego hamowania układu renina– angiotensyna–aldosteron, jak i z innych, unikalnych wła-ściwości. Przede wszystkim zofenopril jest skutecznym lekiem hipotensyjnym, którego efektywność udowodnio-no w wielu badaniach na materiale zwierzęcym i u ludzi [5–10]. Silny i długotrwały efekt hipotensyjny leku oce-niano nie tylko w monoterapii, ale również w preparatach złożonych, głównie w połączeniu z hydrochlorotiazydem [10]. Wiele danych wskazuje również na skuteczność zo-fenoprilu w cofaniu powikłań narządowych nadciśnienia, m.in. przerostu mięśnia sercowego [11].
Zofenopril jest jedynym obok kaptoprilu preparatem mającym w strukturze grupę sulfhydrylową, która od-powiada za obserwowane zarówno w badaniach ekspe-rymentalnych, jak i w modelu zwierzęcym kardiopro-tekcyjne i przeciwmiażdżycowe właściwości leku [12]. W obecności wolnych grup sulfhydrylowych zwiększa się zależne od bradykininy wytwarzanie tlenku azotu i nasi-la wazodyi nasi-latacja naczyń krwionośnych. Mechanizm ten wydaje się również odgrywać rolę w czasie egzogennego podawania azotanów. Podczas długotrwałego ich stoso-wania rozwija się tolerancja na nie wynikająca ze zużycia endogennych grup sulfhydrylowych. Stąd dostarczenie ich w cząstce zofenoprilu ma przywracać pierwotną ak-tywność azotanów. Dodatkowo sugeruje się, że obecność grup sulfhydrylowych wiąże się z działaniem antyoksyda-cyjnym. Udowodniono, że zofenopril może zmniejszać wytwarzanie wolnych rodników tlenowych i hamować peroksydację lipidów [13, 14]. Dodatkowo wykazano, że zofenopril najskuteczniej spośród inhibitorów ACE redu-kuje stężenie asymetrycznej dimetyloargininy (ADMA, asymmetric dimethyloarginine) [15]. Związek ten, będący analogiem L-argininy, jest endogennym inhibitorem syn-tazy tlenku azotu, a pośrednio wskaźnikiem uszkodzenia śródbłonka. Jego zwiększone stężenie stwierdza się m.in. w hipercholesterolemii, nadciśnieniu tętniczym i niewy-dolności nerek. Przedstawione mechanizmy działania zofenoprilu mogą tłumaczyć niezwykle korzystne wyniki badań oceniających wpływ leku na niedokrwienie mięśnia sercowego i jego poreperfuzyjne uszkodzenie. Wśród me-chanizmów działania zofenoprilu podkreśla się również jego możliwy wpływ na hamowanie apoptozy [16].
zofenopril W praktyce klinicznej
Ze względu na korzystne działania zofenopril znalazł szerokie zastosowanie w praktyce klinicznej. Poza
oce-ną wpływu zofenoprilu na ciśnienie tętnicze w kilku du-żych badaniach oceniono jego stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zawałem serca. W badaniu SMILE (The Survival Of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation) zbadano wpływ zofenoprilu u chorych z ostrym zawałem serca na wczesne i odległe powikłania sercowo-naczyniowe [17]. Zakwalifikowano do niego 1556 chorych w pierwszej dobie zawału ściany przedniej, którym podawano zofenopril lub placebo. Po 6 tygo-dniach w grupie aktywnie leczonej obserwowano mniej-sze o 34% ryzyko zgonu lub ciężkiej niewydolności serca (zofenopril 7,1% vs placebo 10,6%). Po roku obserwacji w grupie zofenoprilu śmiertelność była nadal niższa niż w grupie placebo, odpowiednio 10% vs 14,1%, a redukcja ryzyka wynosiła 29% [17].
Dodatkowo w badaniu SMILE-2 porównano zofeno-pril z innym inhibitorem ACE – lisinozofeno-prilem, u chorych z zawałem serca leczonym trombolizą. Stwierdzono, że podawanie zofenoprilu było równie skuteczne w ograni-czaniu śmiertelności i ryzyka powikłań sercowo-naczy-niowych jak stosowanie lisinoprilu, ale łączyło się z rzad-szym występowaniem hipotonii [18].
W kolejnym badaniu – SMILE ISCHEMIA – oceniono wpływ zofenoprilu u pacjentów po zawale serca z zacho-waną frakcją wyrzutową lewej komory (EF > 40%) [18]. Punkt pierwotny (istotne nieprawidłowości odcinka ST w badaniu holterowskim, nieprawidłowości elektrokar-diograficzne w spoczynkowym EKG lub objawy dławicy w czasie testu wysiłkowego, kolejne zawały lub koniecz-ność wykonania rewaskularyzacji) wystąpił istotnie rza-dziej w grupie zofenoprilu (20,3%) niż w grupie placebo (35,9%) [19].
W badaniu SMILE-4 porównano leczenie zofenopri-lem z leczeniem ramiprizofenopri-lem łącznie z kwasem acetylo-salicylowym u chorych z pozawałową dysfunkcją lewej komory. Uczestniczyli w nim chorzy włączeni w pierw-szej dobie zawału, z niewydolnością serca lub obniżoną frakcją wyrzutową (EF < 40%). Warto podkreślić, że jest to jedno z nielicznych tak wiarygodnych badań bezpo-średnio porównujących 2 preparaty w obrębie tej samej klasy terapeutycznej. Po roku stwierdzono, że oba leki podobnie korzystnie wpłynęły na zmniejszenie śmier-telności, ale w grupie zofenoprilu istotnie mniejsza (aż o ⅓) była częstość hospitalizacji z powodów sercowo- -naczyniowych [20].
27
Vol. 11/Nr 3(41)/2017: 25-28
M. Barylski Zofenopril – kardioprotekcja na każdym etapie kontinuum sercowo-naczyniowego
Obecnie dysponujemy już wynikami najnowszego ba-dania z zofenoprilem, będącego przedłużoną, 5-letnią obserwacją (follow-up) chorych z badania SMILE-4. W ciągu tego okresu (5,5 ± 2,1 roku) pierwotny punkt końcowy (zgon sercowo-naczyniowy lub hospitalizacja) wystąpił u 27,8% chorych początkowo leczonych zofeno-prilem oraz u 43,8% pacjentów leczonych ramizofeno-prilem, co wiąże się z większą o 35% szansą przeżycia bez zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie stosującej zofenopril we wczesnej fazie zawału serca (OR: 0,65; 95% CI: 0,43– 0,98; p = 0,041) [21]. Częstość hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych była również znacząco mniejsza (o 39%) w grupie badanych otrzymujących zofenopril (18,8%) niż w grupie ramiprilu (31,4%) (OR: 0,61; 95% CI: 0,37–0,99; p = 0,047) [21].
Wyniki te jednoznacznie potwierdziły, że wczesne wanie zofenoprilu w zawale serca w stosunku do poda-wania ramiprilu cechuje się nie tylko krótko-, ale również długoterminowymi korzyściami w postaci zmniejszenia ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz częstości hospitalizacji.
Należy zaznaczyć, że zofenopril jest w Polsce jednym z 3 inhibitorów ACE (obok kaptoprilu i lisinoprilu), które mają zarejestrowane wskazanie do stosowania we wcze-snej (do 24 h) fazie zawału serca u osób stabilnych hemo-dynamicznie.
W świetle dostępnych danych zofenopril uznano w wy-tycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętni-czego (PTNT) z 2015 r. za preferowany inhibitor ACE
(obok peryndoprilu i ramiprilu) u pacjentów z nad-ciśnieniem tętniczym i współistniejącą chorobą nie-dokrwienną serca [21].
podsumoWanie
Zofenopril należy do lipofilnych inhibitorów ACE o cie-kawych właściwościach. Jest prolekiem z grupą sulfhy-drylową. Wyróżnia się dużą penetracją to tkanek oraz możliwością aktywowania do substancji czynnej poza nerkami i wątrobą. W licznych badaniach udowodnio-no, że ma on działanie przeciwoksydacyjne, przeciwza-palne, przeciwniedokrwienne i poprawiające funkcję śródbłonka. Właściwości te sprawiają, że jest lekiem działającym kardioprotekcyjnie, którego zastosowanie warto rozważyć na każdym etapie kontinuum sercowo -naczyniowego, począwszy od nadciśnienia tętniczego, a na dysfunkcji pozawałowej lewej komory skończywszy.
streszczenie
Zofenopril jest lipofilnym, tkankowym inhibitorem konwertazy angiotensyny, który dzięki posiadaniu grupy sulfhy-drylowej wywiera korzystny wpływ na śródbłonek, działa przeciwzapalnie, zwiększa lokalne wytwarzanie tlenku azo-tu i hamuje metaboliczne oraz hemodynamiczne efekty niedokrwienia mięśnia sercowego, co zwiększa kardiopro-tekcję na każdym etapie kontinuum sercowo-naczyniowego.
słowa kluczowe: zofenopril, kardioprotekcja, kontinuum sercowo-naczyniowe
abstract
Zofenopril is a lipophilic tissue inhibitor of angiotensin converting enzyme that, by having a sulfhydryl group, has beneficial effects on the endothelium, anti-inflammatory effects, increases local nitric oxide production and inhibits metabolic and haemodynamic myocardial ischaemia, which increases cardioprotection at every stage of cardiovas-cular continuum.
key words: zofenopril, cardioprotection, cardiovascular continuum
adres do korespondencji
dr n. med. marcin barylski Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Wojskowej Akademii Medycznej –
Centralny Szpital Weteranów 90-647 Łódź, pl. Hallera 1 e-mail: mbarylski3@wp.pl Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
28
Vol. 11/Nr 3(41)/2017: 25-28
M. Barylski
Zofenopril – kardioprotekcja na każdym etapie kontinuum sercowo-naczyniowego
piśmiennictwo:
1. Filipiak K.J., Gąsecka A., Lewandowski M. et al.: Stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny i diuretyków w leczeniu hipotensyjnym w praktyce polskich lekarzy – raport końcowy z badania ankietowego ALMONDS. Medycyna Faktów 2016; 9(1): 6-17.
2. Ranadive S.A., Chen A.X., Serajuddin A.T.M.: Relative lipophilicities and structural-pharmacological considerations of various angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors. Pharm. Res. 1992; 9: 1480-1486.
3. Cushman D.W., Wang F.L., Fung W.C. et al.: Comparisons “in vitro”, “ex vivo”, and “in vivo” of the actions of seven structurally diverse inhibitors of angio-tensin converting enzyme (ACE). Br. J. Clin. Pharmacol. 1989; 28: 115S-131S.
4. Cushman D.W., Wang F.L., Fung W.C. et al.: Differentiation of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors by their selective inhibition of ACE in physiologically important target organs. Am. J. Hypert. 1989; 2: 294-306.
5. DeForrest J.M., Waldron T.L., Krapcho J. et al.: Preclinical pharmacology of zofenopril, an inhibitor of angiotensin I converting enzyme. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1989; 13: 887-894.
6. Mitchell G.F., Pfeffer M.A., Finn P.V., Pfeffer J.M.: Equipotent antihypertensive agents variously affect pulsatile hemodynamics and regression of cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rats. Circulation 1996; 94: 2923-2929.
7. Farsang C.: Blood pressure control and response rates with zofenopril compared with amlodipine in hypertensive patients. Blood Press. Suppl. 2007; 2: 19-24.
8. Narkiewicz K.: Comparison of home and office blood pressure in hypertensive patients treated with zofenopril or losartan. Blood Press. Suppl. 2007; 2: 7-12.
9. Mallion J.M.: An evaluation of the initial and long-term antihypertensive efficacy of zofenopril compared with enalapril in mild to moderate hyperten-sion. Blood Press. Suppl. 2007; 2: 13-18.
10. Borghi C., Cicero A.F.: Fixed combination of zofenopril plus hydrochlorothiazide in the management of hypertension: a review of available data. Vasc. Health Risk. Manag. 2006; 2(4): 341-349.
11. Brilla C.G.: Regression of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease: diverse effects of various antihypertensive drugs. Cardiovasc. Res. 2000; 46(2): 324-331.
12. Evangelista S., Manzini S.: Antioxidant and cardioprotective properties of the sulphydryl angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril. J. Int. Med. Res. 2005; 33: 42-54.
13. Liu X., Engelman R.M., Ronson J.A. et al.: Attenuation of myocardial reperfusion injury by sulfhydryl-containing angiotensin converting enzyme inhi-bitors. Cardiovasc. Drugs Ther. 1992; 6: 437-443.
14. Cominacini L., Pasini A., Garbin U. et al.: Zofenopril inhibits the expression of adhesion molecules on endothelial cells by reducing reactive oxygen spe-cies. Am. J. Hypertens. 2002; 15: 891-895.
15. Napoli C., Sica V., de Nigris F. et al.: Sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension. Am. Heart J. 2004; 148(1): e5.
16. Brogelli L., Parenti A., Capaccioli S. et al.: The angiotensin converting enzyme inhibitor zofenoprilat prevents endothelial cell apoptosis and promotes coronary angiogenesis “in vitro”. FASEB J. 1999; 13: A528.
17. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B.: The Effect of the Angiotensin–Converting–Enzyme Inhibitor Zofenopril on Mortality and Morbidity after Anterior Myocardial Infarction. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 80-85.
18. Borghi C., Ambrosioni E.: Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 Working Party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am. Heart J. 2003; 145(1): 80-87.
19. Borghi C., Ambrosioni E.: Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study Group. Effects of zofenopril on myocardial ischemia in post -myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE)-ISCHEMIA study. Am. Heart J. 2007; 153(3): 445.e7-14.
20. del Corso F., Pareo I., Borghi C.: Evolving concept of cardioprotection in myocardial infarction: from SMILE-1 to SMILE-5. Kardiol. Pol. 2013; 71(7): 667-674. 21. Tykarski A., Narkiewicz K., Gaciong Z.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2015 rok. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2015; 1: 1-70.
