INWAZYJNA CHOROBA MENINGOKOKOWA ŁATWIEJ JEJ UNIKNĄĆ
NIŻ W PORĘ ROZPOZNAĆ I UZYSKAĆ OPTYMALNY EFEKT LECZENIA.
ARGUMENTY ZA INTENSYFIKACJĄ SZCZEPIEŃ
IT IS EASIER TO AVOID INVASIVE MENINGOCOCCAL DISEASE THAN TO DIAGNOSE IT IN TIME
AND THEN ACHIEVE OPTIMAL TREATMENT RESULTS ARGUMENTS FOR ENHANCED VACCINATION
ORCID: 0000-0001-6574-8229
Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych,
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, ul. Chałubińskiego 2–2a, 50-369 Wrocław,
e-mail: leszek.szenborn@umed.wroc.pl
Wpłynęło: 03.07.2020 Zaakceptowano: 14.07.2020 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2020022
STRESZCZENIE: Rozpoznawanie i leczenie inwazyjnej choroby meningokokowej (IChM) jest trud-nym wyzwaniem dla wszystkich praktykujących lekarzy. Ze względu na rzadkie występowanie i mało specyficzne początkowe objawy kliniczne oraz ryzyko gwałtownego przebiegu istnieje duże prawdopodobieństwo opóźnionego rozpoznania i rozpoczęcia specyficznego leczenia, które są za-sadnicze dla dobrego rokowania. Wysoki współczynnik śmiertelności z powodu IChM w Polsce do-wodzi, że w praktyce trudno spełnić lekarzom warunki gwarantujące optymalne wyniki leczenia. Dostępne są skuteczne szczepionki przeciwko dominującym w Polsce zakażeniom meningokoka-mi serogrup B, C i W. Profilaktyka infekcji meningokokowych, ze względu na najwyższą zapadal-ność w wieku niemowlęcym, powinna rozpoczynać się po ukończeniu 2. miesiąca życia od poda-nia szczepionki przeciwko serogrupie B, a w następnej kolejności przeciwko serogrupom C, W, A i Y. Szczepienia zapewniają skuteczną ochronę indywidualną zaszczepionych niemowląt, dzieci i mło-dzieży. Status szczepionek zalecanych w polskim Programie Szczepień Ochronnych zobowiązuje lekarzy do aktywnej promocji szczepień przeciw meningokokom i ich terminowego wykonywania.
SŁOWA KLUCZOWE: choroba meningokokowa, szczepionki przeciw zakażeniom meningoko-kowym, współczynnik śmiertelności
ABSTRACT: Diagnosis and treatment of invasive meningococcal disease (IMD) is a challenge for pediatricians and general practitioners. Due to the uncommon nature of the disease, low speci-fy of initial clinical manifestations, and the risk of rapid deterioration, there is a high risk of delayed diagnosis and the initiation of proper treatment, which is essential for a good prognosis. The high case fatality rate for IMD in Poland indicates that in practice it is difficult for physicians to meet the conditions which ensure optimal treatment results. There are effective vaccines available in Poland against dominant meningococcal infections with serogroups B, C and W. Prophylaxis of meningo-coccal infections in Poland, due to the highest incidence during infancy, should start at the age of 2 months with the administration of vaccine against serogroup B and then against serogroups C, W, A, and Y. Vaccination provides effective individual protection for vaccinated infants, children and adolescents. Meningococcal vaccines are recommended in the Polish Vaccination Program and this obliges physicians to actively promote meningococcal vaccination and its timely execution.
KEY WORDS: case fatality rate, meningococcal disease, meningococcal vaccine
WPROWADZENIE CZYLI O TYM SKĄD
BIERZE SIĘ MÓJ OPTYMIZM
Po kilkudziesięciu latach pracy w klinice zakaźnej dla dzieci oraz leczeniu inwazyjnej choroby meningokoko-wej (IChM) doczekałem się wreszcie ery skutecznej profi-laktyki tej spektakularnej i zagrażającej zdrowiu oraz życiu
choroby. Byłem świadkiem wielu dramatów spowodowa-nych przez te bardzo zjadliwe drobnoustroje. Jako mło-dy lekarz oczekiwałem na poprawę skutecznego leczenia IChM, a przede wszystkim na dostępność lepszych anty-biotyków oraz terapii wspomagających. Szybko zrozumia-łem, że ostateczne wyniki zależą nie tyle od samych le-ków, ile przede wszystkim od szybkiego rozpoznania oraz
wdrożenia kompleksowego leczenia. To ostanie w przewa-żającym stopniu zależy od okoliczności oraz czynnika ludz-kiego, nierzadko zawodnego. Od kilkunastu lat w Polsce do dyspozycji są skuteczne i bezpieczne szczepionki skoniu-gowane przeciwko zakażeniom wywołanym przez serogru-pę C, nieco krócej przeciwko serogrupom ACWY, a w 2014 roku zarejestrowano innowacyjną 4-komponentową szcze-pionkę przeciwko meningokokom B (4CMenB, Bexsero®). Wprowadzenie szczepionki 4CMenB do programów szcze-pień oraz zastosowanie w programach interwencyjnych szczepień w różnych krajach świata potwierdziło jej rzeczy-wistą i wysoką skuteczność kliniczną oraz dobry profil bez-pieczeństwa. Od stycznia 2018 roku do dyspozycji jest także druga rekombinowana szczepionka – Trumenba® MenB-FHbp (bivalent rLP2086) – zawierająca dwa rekombinowa-ne warianty lipidowarekombinowa-nego białka fHbp. Białko to znajduje się na powierzchni meningokoków i chroni je przed dzia-łaniem mechanizmów obronnych układu immunologiczne-go immunologiczne-gospodarza. Jeimmunologiczne-go warianty dzielą się na dwie immuno-logicznie odrębne podrodziny A i B, przy czym ponad 96% izolatów serogrupy B obecnych w Europie charakteryzuje się występowaniem na powierzchni bakterii wariantów biał-ka fHbp z którejś z tych podrodzin. Dostępność bezpiecz-nych szczepionek i znajomość skuteczbezpiecz-nych dla różbezpiecz-nych grup wiekowych schematów szczepień wyznacza kierunek dzia-łań WHO (ang. World Health Organization), które posta-wiło sobie za cel zmniejszenie śmiertelności i chorobowości oraz przezwyciężenie następstw bakteryjnych zapaleń opon mózgowo-rdzeniowych jako globalnego problemu na świe-cie do 2030 roku [23].
EPIDEMIOLOGIA CZYLI O TYM CZY
MOŻNA PRZEWIDZIEĆ KTO, GDZIE I KIEDY
ZACHORUJE NA IChM
Inwazyjna choroba meningokokowa wywoływana jest przez bakterie Neisseria meningitidis, Gram-ujemne dwo-inki. Co roku na świecie odnotowuje się około 1,2 milio-na zachorowań, z czego 135 000 chorych umiera. Wśród 13 wyodrębnionych serogrup meningokoków najwięcej za-chorowań wywołują meningokoki z grup A, B, C, W, Y i X [6]. Rozpowszechnienie poszczególnych grup tych drobno-ustrojów na świecie zależy od rejonu geograficznego i zmie-nia się w czasie. Dla przykładu w Afryce w rejonie pasa me-ningokokowego (ang. meningitis belt) dominowały w prze-szłości zachorowania wywołane przez meningokoki A. Od 2010 roku prowadzi się tam masowe szczepienia, co spowo-dowało spadek zakażeń powodowanych tą grupą, jednak coraz częściej notuje się zakażenia grupami C, W, X i Y [9]. W Europie największą zapadalność na IChM obserwuje się w Irlandii (2,9/100 000), a następnie na Islandii, Malcie oraz w Wielkiej Brytanii [22].
W Polsce ogólna zapadalność na inwazyjną chorobę me-ningokokową jest niska i wynosi 0,5/100 000 mieszkańców. W latach 2017–2019 odnotowano odpowiednio 228, 200 i 193 przypadki IChM. Najwyższa zapadalność (w 2019 roku) występowała u niemowląt (10,8/100 000); w grupie wiekowej 12–23 miesiące wyniosła 6,45/100 000; u dzieci w przedziale wiekowym 24–35 miesięcy 3,9/100 000 i w wieku 36–47 mie-sięcy – 1,88/100 000. W 2019 roku nie zaobserwowano zna-czącego wzrostu zapadalności u młodzieży i młodych doro-słych. W grupach wiekowych 15–19 lat i 20–24 lata współ-czynnik wyniósł odpowiednio 0,44 i 0,38/100 000. W gru-pie 15–19-latków choroba meningokokowa cechuje się bar-dzo wysokim współczynnikiem śmiertelności (ang. case fa-tality rate – CFR) – 50% w 2018 roku i 40% w 2019 roku. Można wątpić czy wykrywalność IChM w Polsce odpowiada rzeczywistej zapadalności. Zapewne dysproporcje nie są aż tak duże jak w przypadku inwazyjnej choroby pneumokoko-wej, ale na pewno zapadalność na opisywaną jednostkę cho-robową jest niedoszacowana. Wskazuje na to brak zgłoszo-nych zachorowań na IChM w grupie o największej zapadal-ności, czyli w grupie niemowląt w aż pięciu województwach w 2019 roku i trzech w 2018 roku [12, 17, 18].
Wśród serogrup meningokoków w Polsce dominują za-chorowania wywołane przez meningokoki B (w latach 2018 i 2019 odpowiednio 69% i 66% wszystkich zakażeń), a na-stępnie meningokoki C (34 % i 20%). Trzecią pod wzglę-dem częstości jest serogrupa W (10% i 11%). Zapadalność na zakażenia wywołane serogrupą W wzrasta od 2014 roku, co odpowiada wzrostowi zapadalności w innych krajach eu-ropejskich. Pozostałe grupy meningokoków wywołują spo-radycznie zachorowania, np. w 2018 i 2019 roku odnotowa-no odpowiednio 1,7% i 3% przypadków choroby wywoła-nych meningokokiem Y [12]. Uwzględniając rozkład zaka-żeń w zależności od wieku, największą dominację serogrupy B stwierdza się u niemowląt – 75,6%, dzieci w 2. roku życia – 73% oraz ogólnie w 5 pierwszych latach życia – 70,6% [12].
LEKARZ W PROCESIE ROZPOZNAWANIA
IChM CZYLI O TYM ILE CZASU JEST NA
DIAGNOZOWANIE, ZASTANAWIANIE SIĘ,
LECZENIE EMPIRYCZNE I PRZEKAZANIE
PACJENTA DO OŚRODKA, W KTÓRYM MOŻNA
REALNIE WPŁYNĄĆ NA ROZWÓJ CHOROBY
I ZAPOBIEŻENIE JEJ SKUTKOM
Zakażenia meningokokowe są najczęstszą przyczyną bak-teryjnych zapaleń opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR) w całej populacji i sepsy u dzieci oraz młodzieży w Polsce. In-wazyjna choroba meningokokowa przebiega jako zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, sepsa lub ZOMR z sepsą. W la-tach 2018 i 2019 w Polsce zgłoszono odpowiednio 102 i 93
zachorowania na zapalenie opon oraz 140 i 126 zachorowań z dominującym objawem sepsy meningokokowej [17]. Na-stępstwa chorób zależą do postaci klinicznej. Najlepsze roko-wanie obserwuje się w izolowanym zapaleniu opon mózgowo- -rdzeniowych, w którym współczynnik śmiertelności mógłby być bliski zeru – przy założeniu, że prawidłowe leczenie roz-poczęto w okresie występowania typowych objawów z dużym prawdopodobieństwem wskazującym na to rozpoznanie. Naj-gorsze rokowanie jest w izolowanej sepsie, w której śmiertel-ność – nawet pomimo zastosowania leków, płynoterapii oraz technik intensywnego wspomagania funkcji życiowych – wy-nosi od 15 do 30%. Według danych Krajowego Ośrodka Re-ferencyjnego ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrod-kowego Układu Nerwowego (KOROUN) za 2018 rok współ-czynnik śmiertelności liczony dla przypadków ze znanym zej-ściem wyniósł od 10 do 25% w grupach od 0 do 35. miesią-ca życia oraz aż 50% w grupach wiekowych 36.–47. miesiąc życia i 15–19 lat [13]. Wysoki współczynnik CFR przypisu-je się gorszej czujności lekarzy oraz bagatelizowaniu niespecy-ficznych objawów przez pacjentów w grupach starszych dzie-ci i młodzieży. To wszystko dzieje się pomimo tego, że w le-czeniu zakażeń meningokokowych nie ma dotychczas proble-mów z opornością na antybiotyki. Wraz z nasileniem objawów wstrząsu i zaburzeniami perfuzji krwi, co najlepiej uwidacz-nia się na skórze, zmniejsza się możliwość dotarcia antybio-tyku do miejsc szczególnie intensywnego namnażania drob-noustrojów i tym samym zahamowania powstawania endo-toksyny odpowiedzialnej za zły rozwój procesu chorobowego. Spektrum objawów chorobowych jest bardzo szerokie i za-leży od wieku chorego oraz czasu, który upłynął od początku choroby. Pierwsze symptomy, które zauważają rodzice, są nie-specyficzne: gorączka, ból głowy, ból gardła, nieżyt nosa, utra-ta apetytu, wymioty. Dolegliwości te utrzymują się średnio przez 4 godziny u młodszych dzieci i przez 8 godzin u nasto-latków. W kolejnych godzinach u pacjentów pojawiają się bar-dziej specyficzne objawy sepsy: ból nóg, bladość, zimne dłonie i stopy, nadmierne pragnienie. Pierwszym bardziej specyficz-nym symptomem bakteriemii meningokokowej, który powi-nien budzić podejrzenie inwazyjnej choroby meningokoko-wej, jest wysypka krwotoczna. Osutkę stwierdza się u 42–70% pacjentów – występuje średnio po 8 godzinach u niemowląt i 19 godzinach u nastolatków. Objawy typowe dla zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (światłowstręt, sztywność kar-ku, tętniące ciemię) rozwijają się po około 12–15 godzinach od początku choroby. Późne objawy, czyli zaburzenia świado-mości lub drgawki, występują po 15 godzinach u niemowląt i 24 godzinach u nastolatków. Rozwój choroby u nastolatków jest powolniejszy niż u młodszych dzieci, ponadto w tej gru-pie wiekowej objawy ZOMR ujawniają się szybciej niż wysyp-ka krwotoczna i zaburzenia świadomości [19]. Podsumowa-niem tego akapitu może być slogan: „Łatwe rozpoznanie to spóźnione rozpoznanie”. Przedstawiona dynamika ujawnia-nia się objawów klinicznych w IChM pozostawia mało czasu
lekarzowi, żeby w przypadku podejrzenia rozpocząć specy-ficzne leczenie. Średni czas, jaki upływa od początku objawów do przyjęcia do szpitala, wynosi od 13 godzin u niemowląt do 22 godzin u nastolatków. Tylko połowa dzieci z IChM jest kie-rowana do szpitala po pierwszej wizycie lekarskiej [13]. Może to wynikać z braku specyficznych symptomów w pierwszych godzinach choroby oraz braku doświadczenia personelu me-dycznego w edukacji rodziców. Większość lekarzy w ciągu wieloletniej praktyki spotka się tylko z kilkoma takimi przy-padkami. Tym trudniej przygotować do obserwacji rodziców gorączkującego dziecka. Należy pouczać o niepokojących ob-jawach tzw. alarmowych, na podstawie których dziecko po-winno trafić jak najszybciej do lekarza czy nawet szpitala.
SZCZEPIENIA PRZECIWKO ZAKAŻENIOM
MENINGOKOKAMI DOSTĘPNE I WYGODNE
NARZĘDZIA ZAPOBIEGANIA TRUDNYM
SYTUACJOM W GABINETACH LEKARSKICH
ORAZ ODDZIAŁACH SZPITALNYCH
Łatwiej przekonać opiekunów lub instytucje do potrze-by szczepienia przeciwko zakażeniom meningokokowym niż wielokrotnie i szeroko edukować jak rozpoznać zagrożenie życia. Wszystko można wprawdzie poprawić, ale skuteczność metod różni się zasadniczo. Rozpowszechnienie i stosowa-nie właściwych zasad postępowania u pacjentów z podejrze-niem choroby meningokokowej w Wielkiej Brytanii spowo-dowało dziesięciokrotne zmniejszenie śmiertelności z powo-du IChM [2]. Dowiedziono, że dzięki kampaniom informa-cyjnym i przygotowaniu lekarzy do szybkiego rozpoznawa-nia inwazyjnej choroby meningokokowej można zmniejszyć śmiertelność nawet do 5% [16]. Zasadniczym czynnikiem upowszechnienia szczepień przeciwko zakażeniom meningo-kokowym będzie wprowadzenie ich do obowiązkowych pro-gramów szczepień, co nastąpiło już w wielu krajach europej-skich, ale już teraz każdy lekarz ma możliwość ich stosowania. Szczepienie jest zalecane wszystkim niemowlętom od ukończenia 2. miesiąca życia oraz dzieciom i dorosłym, któ-rzy są szczególnie narażeni na wystąpienie IChM:
t [ڀCMJTLJNLPOUBLUFN[ڀDIPSZNMVCNBUFSJBFN[BLB˂-nym (personel medyczny, pracownicy laboratorium); t
QS[FCZXBKʇDZNXڀ[CJPSPXJTLBDI QS[FET[LPMBDI ˃PC-kach, domach studenckich, internatach, koszarach); t
PTPCPN[ڀ[BDIPXBOJFNTQS[ZKBKʇDZN[BLB˃FOJV JO-tymne kontakty z nosicielem lub osobą chorą, np. głę-boki pocałunek);
t PTPCPNQPESØ˃VKʇDZN
t E[JFDJPNJڀPTPCPNEPSPTZN[ڀXSPE[POZNJOJFEPCPSB-mi odporności: z anatoE[JFDJPNJڀPTPCPNEPSPTZN[ڀXSPE[POZNJOJFEPCPSB-miczną lub czynnościową asple-nią, zakażonym wirusem HIV, z nowotworem złośliwym, chorobą reumatyczną, przewlekłą chorobą nerek i wą-troby, leczonym Eculizumabem® z powodu napadowej
nocnej hemoglobinurii lub atypowego zespołu hemoli-tyczno-mocznicowego, przed i po przeszczepieniu szpi-ku oraz osobom leczonym immunosupresyjnie; t E[JFDJPN Xڀ XJFLV PE VLPʤD[FOJB NJFTJʇDB ˃ZDJB
z grup ryzyka zaburzeń odporności wymienionych w części I.A. Programu Szczepień Ochronnych oraz szczególnie narażonym na zachorowanie nastolatkom i osobom powyżej 65. roku życia [11].
U najmłodszych dzieci, do ukończenia 10. roku życia, moż-na zastosować tylko szczepionkę 4CMenB (Bexsero®). Niedaw-no wprowadzoNiedaw-no znaczące zmiany dotyczące liczby koniecz-nych dawek. W grupie wiekowej od 2. miesiąca do 5. miesiąca życia zatwierdzono schemat 2+1, a w grupie ≥2 lat – 1+1 [8]. Szczegółowy schemat dawkowania przedstawiono w Tabeli 1.
Drugą dostępną w Polsce szczepionką przeciw MenB jest Trumenba®, MenB-FHbp, która przeznaczona jest do czyn-nego uodparniania osób w wieku od 10. roku życia. Cykl szczepienia podstawowego obejmuje podanie 2 dawek (każda po 0,5 ml) z zachowaniem odstępu 6 miesięcy albo 3 dawki w następującym schemacie: 2 dawki (każda po 0,5 ml) w odstępie co najmniej jednego miesiąca, po czym trzecia dawka z zachowaniem odstępu co najmniej 4 mie-siące od podania drugiej dawki. Zaleca się także rozważenie podania dawki przypominającej po każdym z tych schema-tów dawkowania u osób z ciągłym ryzykiem wystąpienia in-wazyjnej choroby meningokokowej [20].
SKUTECZNOŚĆ REKOMBINOWANYCH
SZCZEPIONEK MenB W WARUNKACH
RZECZYWISTYCH
W propagowaniu szczepień przeciwko zakażeniom me-ningokokowym nie trzeba powoływać się już na badania im-munogenności, której dowiedziono w licznych przeprowa-dzonych i opublikowanych badaniach klinicznych. Do dys-pozycji są coraz bardziej przekonujące wyniki badań z Wiel-kiej Brytanii, w której szczepionkę 4CMenB jako obowiąz-kową wprowadzono do programu szczepień ochronnych
niemowląt we wrześniu 2015 roku, oraz wyniki spektaku-larnego efektu wprowadzenia masowych szczepień w jednej prowincji w Kanadzie (2019 rok), a także dowody skutecz-ności szczepień (4CMenB oraz MenB-FHbp) w ogranicza-niu ognisk epidemicznych wśród młodzieży uniwersyteckiej w Stanach Zjednoczonych. Powszechne szczepienia nasto-latków (4CMenB) w Południowej Australii nie spowodowa-ły jednak zmniejszenia nosicielstwa MenB, co mogłoby dać efekt ochrony populacyjnej [15]. Tym samym uważa się, że szczepienia przeciw MenB zabezpieczają tylko osoby zaszcze-pione, co dodatkowo zwraca uwagę na przestrzeganie kalen-darza szczepień i rolę lekarza w tym aspekcie.
Szczepionka Bexsero® jest stosowana od września 2015 roku w Wielkiej Brytanii w powszechnym programie pień z wykorzystaniem dwudawkowego schematu szcze-pienia u niemowląt (dwóch dawek podawanych w wieku 2 i 4 miesięcy) oraz dawki uzupełniającej (w wieku 12 miesięcy). Brytyjski Instytut Zdrowia Publicznego (ang. Public Health En-gland) przeprowadził 3-letnie badanie obserwacyjne obejmu-jące całą kohortę urodzeniową w tym czasie. Po trzech latach programu zaobserwowano statystycznie istotną redukcję liczby przypadków IChM wywoływanej przez MenB w grupie dzie-ci kwalifikujących się do szczepienia, niezależnie od statusu za-szczepienia dzieci oraz przewidywanego pokrycia przez szcze-pionkę szczepów MenB o 75% (IRR – współczynnik zapadal-ności 0,25 (95% CI: 0,19; 0,36)). Odnotowano także statystycz-nie znamienną redukcję wszystkich przypadków IChM-MenB w kohortach uprawnionych do otrzymania co najmniej 2 dawek Bexsero®. Potwierdzono trwałość ochrony przez co najmniej 2 lata po podaniu uzupełniającej dawki szczepionki, podanej w wieku 12 miesięcy [14]. Szacuje się, że w ciągu 3 lat trwania programu w populacji kwalifikującej się do szczepienia zapobie-żono 277 przypadkom IChM Men B (95% CI, od 236 do 323).
W jednym z województw prowincji Quebec, Saguenay-Lac- -Saint-Jean, od wielu lat obserwowano ponadprzeciętnie wyso-ki współczynnik zapadalności na IChM wywołaną przez sero-grupę B. Od czerwca 2014 roku prowadzono kampanię szcze-pień osób w wieku od 2. miesiąca życia do 20. roku życia. Za-szczepiono 59 500 osób (83% populacji ≤20 lat). Po 4 latach
Grupa wiekowa Schemat Szczepienie pierwotne Odstęp między dawkami szczepienia pierwotnego
Dawka uzupełniająca
2.–5. miesiąc życia 3+1 3 dawki ≥1 miesiąc 1 dawka w wieku 12.–15. miesiąc
życia, ≥6 miesięcy po szczepieniu pierwotnym
2.–5. miesiąc życia 2+1 2 dawki ≥2 miesiące
6.–11. miesiąc życia 2+1 2 dawki ≥2 miesiące 1 dawka w 2. roku życia, ≥2
mie-siące po szczepieniu pierwotnym
12.–23. miesiąc życia 2+1 2 dawki ≥2 miesiące 1 dawka 12.–23. miesiąc po cyklu
podstawowym
2–10 lat 1+1 2 dawki ≥1 miesiąc U osób narażonych w sposób
cią-gły na ryzyko ekspozycji na choro-bę meningokokową należy rozwa-żyć podanie dawki uzupełniającej, zgodnie z oficjalnymi zaleceniami
≥11 lat 1+1 2 dawki ≥1 miesiąc
kampanii (2018 rok) częstość występowania IChM MenB spek-takularnie spadła w populacji docelowej – z 11,4/100 000 w la-tach 2006–2014 do 0,4/100 000 w law la-tach 2014–2018 (p<0,0001). Pięć przypadków IChM-MenB wystąpiło w regionie od lipca 2014 roku do czerwca 2018 roku, w tym u 4 niezaszczepionych (jednego młodego dorosłego i 3 osób starszych) oraz u jedne-go zaszczepioneu jedne-go dziecka. Bezpośrednią ochronę przez szcze-pienie oszacowano na 79% (95% CI: -231%; 99%). Biorąc pod uwagę spadek zachorowalności na IChM MenB na pozio-mie wojewódzkim, efektem kampanii było zmniejszenie ryzy-ka zachorowania na IChM-MenB o 86% (95% CI: -2%; 98%). Wpływ kampanii był głównie widoczny w docelowej grupie wiekowej (zmniejszenie liczby zachorowań o 96%), co sugeru-je brak efektu ochrony populacyjnej wśród niezaszczepionych starszych osób dorosłych [9].
W Stanach Zjednoczonych w latach 2013–2018 na uni-wersytetach w 7 stanach wystąpiło 10 ognisk epidemicznych IChM wywołanej przez MenB. W 10 epidemiach zachorowało w sumie 39 osób i odnotowano 2 zgony (63% stanowiło zapa-lenie opon mózgowo-rdzeniowych, a 37% – bakteriemia bez ogniska). Ogniska o liczebności 2–9 przypadków wystąpiły na uniwersytetach prywatnych lub publicznych ze 3600–35 000 studentów. Wszystkie 10 uniwersytetów wdrożyło szczepie-nie przeciwko MenB: 7 zastosowało 4CMenB oraz 3 pozosta-łe głównie MenB-FHbp. Stopień zaszczepienia pierwszą daw-ką na poszczególnych uniwersytetach wyniósł od 14% do 98% (mediana 67%). Po rozpoczęciu kampanii szczepień przeciw-ko MenB na pięciu uniwersytetach wystąpiło w sumie 8 dodat-kowych zachorowań: 3 przypadki w ciągu 2 tygodni i 5 przy-padków w ciągu 66–259 dni (mediana 101 dni). Trzy z tych późniejszych przypadków wystąpiły u osób spoza pierwot-nej docelowej dla szczepień populacji. Tylko jeden przypadek stwierdzono u studenta, który wcześniej otrzymał szczepion-kę przeciw MenB; uczeń ten został zaszczepiony jedną daw-ką na 6 dni przed wystąpieniem choroby [21]. Na 3 uniwer-sytetach 27 423 studentów zaszczepiono 4CMenB. Nie odno-towano żadnego przypadku IChM u osób w pełni zaszczepio-nych na żadnym z 3 powyżej wspomniazaszczepio-nych uniwersytetów. Nie zidentyfikowano także żadnych nowych problemów doty-czących bezpieczeństwa stosowania szczepionki.
BEZPIECZEŃSTWO SZCZEPIONEK
REKOMBINOWANYCH MenB W WARUNKACH
RZECZYWISTYCH
Profil bezpieczeństwa Bexsero® w warunkach rzeczywi-stej praktyki szczepiennej w Wielkiej Brytanii okazał się być zgodny z profilem określonym w badaniach klinicznych, ale odnotowano mniej zgłoszeń działań niepożądanych niż przewidywano na podstawie badań. Najczęstsze były reak-cje miejscowe (41%) i gorączka (40%). Nie wystąpiły nowe sygnały dotyczące bezpieczeństwa. Częstość występowania
choroby Kawasakiego oraz napadów drgawek padaczko-wych była generalnie zgodna z podstawową częstością ob-serwowaną przed wprowadzeniem Bexsero®. Program po-twierdził wysoki poziom przestrzegania zaleceń dotyczą-cych kolejnych dawek szczepionki oraz pozostałych ruty-nowo stosowanych szczepionek, co wskazuje na wysoki po-ziom akceptacji szczepionki przez rodziców i lekarzy [1, 3].
Wyniki z badań klinicznych Trumenby® prezentowały się następująco: w grupie uczestników w wieku od 10 do 18 lat gorączkę zgłoszono u 9,8% badanych; natomiast w grupie uczestników w wieku 18–25 lat u 4,4% osób. Przebieg gorącz-ki występującej po szczepieniu był przewidywalny: pojawia-ła się w ciągu 2–4 dni, trwapojawia-ła jedną dobę i miapojawia-ła nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Częstość występowania i na-silenie gorączki zmniejszały się wraz z kolejnymi dawkami szczepionki [20]. Podczas stosowania szczepionki na amery-kańskich uniwersytetach nie zidentyfikowano także żadnych nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa [14].
JAK ZAPOBIEGAĆ ZAKAŻENIOM
WYWOŁYWANYM PRZEZ SEROGRUPĘ C I W?
Na polskim rynku dostępna jest bardzo skuteczna i o do-skonałym profilu bezpieczeństwa szczepionka z toksoidem tężca MNC-TT – NeisVac-C®. Szczepionkę można stosować po ukończeniu 2. miesiąca życia. Schemat szczepienia jest bardzo wygodny – polega na podaniu jednej dawki szcze-pionki w wieku niemowlęcym po ukończeniu 4. miesiąca ży-cia oraz dawki przypominającej w 2. roku żyży-cia. Dzieciom, u których szczepienie rozpoczyna się przed ukończeniem 4. miesiąca życia, należy podać 2 dawki szczepionki, z zacho-waniem co najmniej 2-miesięcznego odstępu pomiędzy daw-kami oraz pamiętać o konieczności podania dawki przypo-minającej po ukończeniu 12. miesiąca życia. Począwszy od 2. roku życia wystarczy podawać jedną dawkę szczepionki [6].
W Polsce dostępne są na rynku dwie szczepionki cztero-walentne (MCV-4), czyli skojarzone przeciwko meningo-kokom A, C, W i Y: Nimenrix® do stosowania od ukończe-nia 6. tygodukończe-nia życia oraz Menveo® od 2. roku życia [5, 7]. Liczba koniecznych do skutecznej immunizacji dawek zależy od wieku, w którym rozpoczyna się szczepienie. Szczepion-ki stosuje się domięśniowo, można jednoczasowo z innymi szczepionkami, ale w inne miejsce. Schemat dawkowania przedstawiono w Tabeli 2. U wcześniej zaszczepionych osób
Grupa wiekowa Nimenrix™ Menveo®
6. tydzień–6. miesiąc życia Schemat 2+1 – 6. miesiąc–12. miesiąc życia Schemat 1+1 –
>12. miesiąca życia 1 dawka –
Po ukończeniu 2 lat oraz dorośli 1 dawka 1 dawka
Tabela 2. Sposoby zapobiegania zakażeniom meningokokami serogrup C, W, Y i A.
w wieku od 12. miesiąca życia, które w przeszłości zostały poddane szczepieniu pierwotnemu szczepionką skoniugo-waną monowalentną przeciw serogrupie C lub poliwalent-ną ACWY albo jakąkolwiek polisacharydową przeciw me-ningokokom, dawkę szczepionki ACWY można podać jako przypominającą. Szczepienie przeciw meningokokom A, C, W, Y jest obowiązkowe i wymagane dla pielgrzymów uda-jących się do Mekki – każdy z nich musi posiadać dowód szczepienia wykonanego przynajmniej 10 dni wcześniej [24].
DOŚWIADCZENIA WIELKIEJ BRYTANII
I HOLANDII ZE SZCZEPIENIEM SZCZEPIONKĄ
CZTEROWALENTNĄ
W ostatnich latach w Wielkiej Brytanii i Holandii znaczą-co wzrosła liczba zachorowań wywołanych meningokokami W. Obydwa te kraje wprowadziły odmienne programy szcze-pionkowe, żeby przeciwdziałać tej sytuacji. W Wielkiej Bry-tanii od 2015 roku szczepi się nastolatków w wieku 13–14 lat szczepionką skoniugowaną ACWY, równolegle prowadzone są szczepienia wychwytujące do 18. roku życia, a także zachę-ca się do szczepień nowych studentów uniwersytetów do 25. roku życia. Program ten zastąpił dotychczas stosowane szcze-pienie nastolatków szczepionką monowalentną przeciw me-ningokokom C. W pierwszym roku trwania programu wy-szczepialność wynosiła zaledwie 36,6%, co jednak przełożyło się na spadek zachorowań wywołanych przez MenW o 69%. Żadna z zaszczepionych osób nie zachorowała na IChM o etiologii MenW [4]. W Holandii szczepionka ACWY zastą-piła od maja 2018 roku szczepienie monowalentne przeciwko MenC u dzieci w wieku 14 miesięcy, a od października 2018 roku wprowadzono je również do szczepienia 13–14-latków. W najbliższym czasie można spodziewać się wstępnych wyni-ków skuteczności tego programu [10].
PODSUMOWANIE
Inwazyjna choroba meningokokowa jest rzadka, ale cechu-je się spektakularnym i dramatycznym przebiegiem. Wystę-pują epidemiczne ogniska zachorowań meningokokowych. IChM jest nieprzewidywalna w znaczeniu zachorowania, gdyż najczęściej chorują zupełnie zdrowe dotychczas osoby. Zna-czącym i częstym czynnikiem ryzyka jest wiek lub narażenie na zarażenie (koszary, akademiki, masowe imprezy). Rzad-kim czynnikiem ryzyka są choroby, takie jak brak lub niedo-czynność śledziony oraz wrodzone lub spowodowane lecze-niem (Eculizumab®) zaburzenia składowych dopełniacza. IChM jest całkowicie przewidywalna w znaczeniu następstw choroby, które w dużym stopniu zależą od postępowania le-karza i personelu medycznego. Szczepienia przeciwko IChM są „sprzymierzeńcem” każdego lekarza ze względu na ryzyko
nierozpoznania, opóźnionego rozpoznania, opóźnienia we wdrożeniu leczenia oraz odpowiedzialności zawodowej. Na-wet wczesne rozpoznanie i wdrożenie rekomendowanego le-czenia nie gwarantują sukcesu terapeutycznego oraz nie dają pewności odnośnie zmniejszenia ryzyka późnych następstw choroby. W Polsce do dyspozycji są skuteczne i bezpieczne szczepionki przeciwko pięciu dominującym w zakażeniach se-rogrupom meningokoków: B, C, W, A i Y. Szczepienia z wyko-rzystaniem szczepionek rekombinowanych nie mają wpływu na nosicielstwo meningokoków, w związku z czym nie można liczyć na ochronę populacyjną, która uwidacznia się w przy-padku powszechnego stosowania szczepionek skoniugowa-nych przeciwko zakażeniom H. influenzae b, pneumokokom oraz meningokom C.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Bettinger JA. Reassuring safety data from the UK multicomponent meningo-coccal group B vaccine (4CMenB) programme. Lancet Child Adolesc Health 2018;2(6):380–381.
2. Booy R, Habibi P, Nadel S et al. Reduction in case fatality rate from meningo-coccal disease associated with improved healthcare delivery. Arch Dis Child 2001;85(5):386–390.
3. Bryan P, Seabroke S, Wong J et al. Safety of multicomponent meningococcal group B vaccine (4CMenB) in routine infant immunisation in the UK: a pro-spective surveillance study. Lancet Child Adolesc Health 2018;2(6):395–403. 4. Campbell H, Edelstein M, Andrews N, Borrow R, Ramsay M, Ladhani S.
Emer-gency meningococcal ACWY vaccination program for teenagers to con-trol group W meningococcal disease, England, 2015–2016. Emerg Infect Dis 2017;23(7):1184–1187.
5. Charakterystyka produktu leczniczego Menveo®; https://pl.gsk.com/me-dia/819665/menveo-druki-29_05_2019.pdf
6. Charakterystyka produktu leczniczego NeissVac-C®; https://www.pfizerpro. com.pl/sites/default/files/neisvac-c_lld_text_revision_22.02.2019_appro-ved_19.03.2019.pdf
7. Charakterystyka produktu leczniczego Nimenrix™; https://www.pfizerpro. com.pl/sites/default/files/nimenrix_annexes_text_revision_28.02.2019_ap-proved_25.03.2019-1-40.pdf
8. Charakterystyka produktu leczniczego Bexsero®; https://pl.gsk.com/me-dia/901831/bexsero-druki-28_04_2020.pdf
9. Deceuninck G, Lefebvre B, Tsang R, Betala-Belinga JF, De Serres G, De Wals P. Impact of a mass vaccination campaign against serogroup B meningococcal disease in the Saguenay-Lac-Saint-Jean region of Quebec four years after its launch. Vaccine 2019;37:4243–4245.
10. Knol MJ, Ruijs WLM, Antonise-Kamp L, de Melker HE, van der Ende A. Imple-mentation of MenACWY vaccination because of ongoing increase in serogro-up W invasive meningococcal disease, the Netherlands, 2018. Euro Surveill 2018;23(16):18-00158.
11. Komunikat Głównego Inspektora Sanitarnego z dnia 16 października 2019 r. w sprawie Programu Szczepień Ochronnych na rok 2020; http://dziennikmz. mz.gov.pl/api/DUM_MZ/2019/87/journal/5727
12. Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego. Inwazyjna choroba meningokokowa w Polsce w 2019 roku. KOROUN (online) 2020; http://koroun.nil.gov.pl/wp-content/uploads/2020/06/ Inwazyjna-choroba-meningokokowa-IChM-w-Polsce-w-2019-roku.pdf 13. Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń
Ośrod-kowego Układu Nerwowego. Inwazyjna choroba meningokokowa (IChM) w Polsce w 2018 roku. KOROUN (online); http://koroun.nil.gov.pl/wp-content/ uploads/2019/05/ICHM2018.pdf
14. Ladhani SN, Andrews N, Parikh SR et al. Vaccination of infants with meningo-coccal group B vaccine (4CMenB) in England. N Engl J Med 2020;382:309–317. 15. Marshall HS, McMillan M, Koehler AP et al. Meningococcal B vaccine and
ningococcal septicaemia. Intensive Care Med 1996;22:259–263.
17. PZH, EPIMELD. Choroby zakaźne i zatrucia w Polsce w roku 2018. PZH (online) 2019; http://wwwold.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/2018/Ch_2018.pdf 18. PZH, EPIMELD. Choroby zakaźne i zatrucia w Polsce w roku 2019. PZH (online) 2020;
http://wwwold.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/2019/Ch_2019_Wstepne_dane.pdf 19. Thompson MJ, Ninis N, Perera R et al. Clinical recognition of meningococcal
di-sease in children and adolescents. Lancet 2006;367(9508):397–403. 20. Ulotka i ChPL Trumenba®; https://www.pfizerpro.com.pl/product/trumenba/
meningokoki-grupy-b/ulotka-chpl-trumenba
Bexsero(®): prospects for reducing the burden of meningococcal serogroup B disease. Vaccine 2016;34(7):875–880.
22. Whittaker R, Dias JG, Ramliden M et al. The epidemiology of invasive meningo-coccal disease in EU/EEA countries, 2004–2014. Vaccine 2017;35(16):2034–2041. 23. World Health Organization. Defeating meningitis by 2030: baseline situation analysis. World Health Organization (online) 2018; https://www.who.int/im-munization/research/BSA_20feb2019.pdf?ua=1
24. World Health Organization. Health requirements and recommendations for travellers to Saudi Arabia for Hajj and Umrah. WHO (online); https://www.who. int/ith/ITH-Haj-2019.pdf?ua=1
