ZAPALENIE DRÓG ŻÓŁCIOWYCH POWIKŁANE ZAPALENIEM
OTRZEWNEJ O ETIOLOGII PSEUDOMONAS AERUGINOSA MDR
I ENTEROCOCCUS FAECIUM VRE WYLECZONE W ODDZIALE
INTENSYWNEJ TERAPII. OPIS PRZYPADKU
SEPTIC PERITONITIS SECONDARY TO CHOLANGITIS CAUSED BY PSEUDOMONAS AERUGINOSA MDR
AND ENTEROCOCCUS FAECIUM VRE TREATED IN AN INTENSIVE CARE UNIT. A CASE STUDY
ORCID*: 0000-0002-5880-4904 | 0000-0002-5382-0374
1 Katedra i I Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
2 Studenckie Koło Naukowe przy Klinice Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
} WIESŁAWA DUSZYŃSKA
Katedra i Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii,
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, ul. Borowska 213, 50-556 Wrocław, Tel.: 71 733 23 02,
e-mail: w.duszynska@umed.wroc.pl
Wpłynęło: 01.07.2019 Zaakceptowano: 22.07.2019 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2019029 *według kolejności na liście Autorów
STRESZCZENIE: W niniejszej pracy przedstawiono opis przypadku rozwoju zapalenia otrzew-nej u 31-letniego mężczyzny (chorującego na sferocytozę wrodzoną) z zapaleniem dróg żół-ciowych i wszczepioną przed dziesięcioma miesiącami protezą do przewodu żółciowego wspólnego z powodu jego zwężenia. Chory bezpośrednio po zabiegu wymiany protezy, z jed-noczasowym drenażem dróg żółciowych, został przyjęty do Oddziału Intensywnej Terapii z ob-jawami niewydolności: oddechowej, nerek i wątroby w przebiegu sepsy. Zapalenie dróg żół-ciowych powikłane zapaleniem otrzewnej z obrazem klinicznym wstrząsu septycznego zdia-gnozowano w 10. dobie leczenia. Dwa dni wcześniej z powodu splenomegalii, przełomu he-molitycznego, anemizacji, wysokich wartości bilirubiny całkowitej w przebiegu sferocytozy wykonano zabieg resekcji śledziony, z jednoczasowym usunięciem pęcherzyka żółciowego. Trudności terapeutyczne wynikały ze zmieniającej się flory patogennej i lekooporności szcze-pów (Pseudomonas aeruginosa MDR, Enterococcus faecium VRE) odpowiadających za zakaże-nie wewnątrzbrzuszne. Usunięcie źródła zakażenia w postaci „starej” protezy, rozszerzona dia-gnostyka mikrobiologiczna, wdrożona skuteczna antybiotykoterapia celowana (kolistyna, ce-ftazydym – awibaktam, linezolid), leczenie wstrząsu septycznego według ustalonych standar-dów oraz stosowanie CVVHDF z pozaustrojową eliminacją endotoksyn z użyciem filtra oXiris™ doprowadziły do stabilizacji krążeniowo-oddechowej, poprawy funkcji nerek i wątroby. W 34. dobie hospitalizacji chorego wypisano do dalszego leczenia w Klinice Chirurgii Ogólnej i Mało-inwazyjnej, a w 39. dobie ze szpitala.
SŁOWA KLUCZOWE: ceftazydym – awibaktam, Pseudomonas aeruginosa MDR, zakażenie dróg żółciowych, zapalenie otrzewnej
ABSTRACT: This paper describes a case of peritonitis caused by Pseudomonas aeruginosa in a 31-year-old patient suffering from hereditary spherocytosis, presenting with cholangitis in whom a prosthesis which was placed in the common bile duct a year before admission due stenosis. The patient was admitted to the ICU immediately after bile duct prosthesis replace-ment with concurrent biliary drainage and signs of respiratory, renal and hepatic insufficien-cy in the course of sepsis. The diagnosis of cholangitis complicated with peritonitis and clini-cal presentation of sepsis was made on the 10th day of treatment. Therapeutic difficulties
resul-ted not only from already existing or augmenresul-ted by hospitalization drug resistance of bacte-rial strains (Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium) responsible for intra-abdominal in-fection but also from the necessity to perform total splenectomy (due to hereditary spherocy-tosis) complicated with an abscessed hematoma in the postoperative site. Conducting exten-ded microbiological diagnostics, instituting effective targeted antibiotic therapy (ceftazidime
– avibactam, linezolid), treating septic shock in accordance with the current guidelines and implementing CVVHDF with extracorporeal elimination of endotoxins using the oXirisTM
blo-od purification set resulted in cardiopulmonary stabilization, as well as improvement/restora-tion of kidney and liver funcimprovement/restora-tion. On the 34th day of hospitalization the patient was transferred
for further treatment to the Clinic of General and Minimally Invasive Surgery and discharged home on the 39th day of hospitalization.
KEY WORDS: ceftazidime – avibactam, cholangitis, peritonitis, Pseudomonas aeruginosa MDR
WSTĘP
Zakażenia wewnątrzbrzuszne (ang. intra-abdominal infections – IAI) są najcięższą postacią kliniczną zakażeń chirurgicznych, w których proces zapalny dotyczy jamy otrzewnej oraz położonych w jamie brzusznej narządów. Wykazano, że śmiertelność z powodu IAI dotyczy 10,5% chorych [18]. Zakażenia wewnątrzbrzuszne leczone w od-działach intensywnej terapii (OIT) mają zawsze charak-ter zakażenia uogólnionego z towarzyszącym obrazem kli-nicznym sepsy lub wstrząsu septycznego i powiązane są ze śmiertelnością sięgającą 80,9% (gdy stan ciężkości chorego w zakażeniach powikłanych oceniono w skali WSES IAIs Score na ≥13 punktów) [17]. Na podstawie badania anali-zującego 4999 pacjentów z sepsą przyjmowanych do pol-skich OIT w latach 2003–2009 ustalono, że schorzenia chi-rurgiczne były przyczyną sepsy u 56% osób, a IAI najczęst-szą postacią kliniczną zakażenia stwierdzoną u 49% cho-rych [12]. W innym badaniu, obejmującym 1898 pacjen-tów, wykazano, że zakażenia wewnątrzbrzuszne w 86,7% miały źródło pozaszpitalne, a jedynie w 13,3% szpitalne. W tym samym badaniu stwierdzono, że infekcje te częściej
miały charakter ropni wewnątrzbrzusznych lub ograni-czony (56,4%) niż postać rozlanego zapalenia otrzewnej (43,6%) [18]. Pozaszpitalne zakażenie wewnątrzbrzuszne pochodzenia żółciowego może towarzyszyć zapaleniu pę-cherzyka żółciowego lub dróg żółciowych, najczęściej na tle kamicy. Szpitalne zakażenia wewnątrzbrzuszne mają naj-częściej postać zapalenia otrzewnej (rozlanego lub ropni) jako powikłanie zabiegów chirurgicznych lub inwazyjnych procedur diagnostycznych albo leczniczych, takich jak: ga-stroskopia, kolonoskopia, rektoskopia, cystoskopia, laparo-skopia, ERCP (ang. endoscopic retrograde cholangiopan-creatography, cholangiopankreatografia wsteczna). Roko-wanie w IAI wynika z czynników ryzyka, do których należą: wiek, opóźniona interwencja chirurgiczna, perforacja jelita cienkiego, konieczność hospitalizacji w OIT, obniżona od-porność – immunosupresja [20]. Powikłane zakażenia we-wnątrzbrzuszne (z zajęciem narządu, otrzewnej) z towa-rzyszącym obrazem sepsy wymagają postępowania zgod-nego z zaleceniami SSC (ang. Surviving Sepsis Campaign), wśród których usunięcie źródła zakażenia, antybiotykote-rapia oraz resuscytacja płynowa mają ogromne znaczenie rokownicze [16]. Wobec narastającej oporności szczepów
Parametr Przyjęcie do OIT (1. doba) Wstrząs sep-tyczny (10. doba) Wypis z OIT (34. doba) Wypis ze szpi-tala (39. doba) Erytrocyty (mln/μl) 3,34 2,2 3,09 3,42 Hb (g%) 10,8 8,3 8,7 9,4 Leukocyty (tys./μl) 30,63 55,99 19,38 15,2 Płytki (tys./μl) 71 728 321 1102 PCT (ng/ml) 375,23 221,54 0,16 0,1 CRP (mg/l) 363,8 395,7 79,93 65,05 Kreatynina (mg/dl) 5,08 2,51 1,69 1,4 Mocznik (mg/dl) 138 62 67 44 Bilirubina całkowita (mg/dl) 42,9 7,5 1,7 1,9 GPT (U/l) 100 234 28 13 GOT (U/l) 77 335 84 33 GGTP (U/l) 63 338 220 149
Fosfataza alkaliczna (U/l) 126 194 243 234 Wskaźnik protrombiny (%) 75,09 59,93 94,96 89,5 Mleczany (mmol/l) 1,2 2,9 Nie oznaczano Nie oznaczano
bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich o zasięgu glo-balnym antybiotykoterapia empiryczna powikłanych IAI może stwarzać ogromne trudności lecznicze [8, 21]. Zasady postępowania w zakażeniach wewnątrzbrzusznych ustalane przez towarzystwa/organizacje międzynarodowe i krajowe oraz grupy eksperckie stanowią znaczącą pomoc we wstęp-nym – empiryczwstęp-nym – leczeniu zakażeń wewnątrzbrzusz-nych, gdy czas włączenia odpowiedniego leku ma znaczący wpływ na przeżycie [11, 19, 23, 24]. Niemniej jednak klu-czowym postępowaniem w powikłanych IAI, oprócz erady-kacji chirurgicznej źródła zakażenia, jest znajomość sytu-acji epidemiologicznej oddziału/szpitala (odsetka oporno-ści szczepów i na tej podstawie opracowanych dla szpitala procedur antybiotykoterapii empirycznej). Pobranie mate-riału do badań mikrobiologicznych (krew, ropa, żółć, wy-mazy z jamy brzusznej), szybkie zastosowanie antybiotyko-terapii empirycznej o najlepszej penetracji do źródła zaka-żenia i dawkowaniu uwzględniającym właściwości farma-kokinetyczne oraz farmakodynamiczne antybiotyków z jak najszybszą deeskalacją do terapii celowanej, a także oceną skuteczności leczenia z uwzględnieniem PCT (prokalcyto-niny), są elementami diagnostyki i terapii o znaczeniu ro-kowniczym [4, 6, 7].
OPIS PRZYPADKU
Mężczyzna (lat 31) z rozpoznaną sferocytozą wrodzo-ną i kamicą dróg żółciowych (z założowrodzo-ną przed dziesięcio-ma miesiącami protezą do przewodu żółciowego wspólnego z powodu jego zwężenia) został przyjęty do Oddziału Inten-sywnej Terapii z Pracowni Endoskopii Gastroenterologicznej Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu z po-wodu ostrej niewydolności oddechowej, nerek i wątroby po zabiegu reimplantacji protezy do prawego przewodu żółcio-wego i zdrenowaniu dróg żółciowych. Cztery dni wcześniej chory został przyjęty do Kliniki Chirurgii Ogólnej i Mało-inwazyjnej z powodu: osłabienia, gorączki, wymiotów i za-żółcenia powłok skórnych. Na podstawie obrazu kliniczne-go i wyników badań biochemicznych (bilirubina całkowita – 51 mg/dl, FA – 167 U/l, PCT – 145 ng/ml, wskaźnik pro-trombiny – 40 g%, GGTP – 609 U/l), a także obrazu TK (to-mografii komputerowej), w którym stwierdzono całkowi-tą niedrożność protezy, u pacjenta rozpoznano zapalenie dróg żółciowych. Mężczyznę w trybie pilnym zakwalifiko-wano do wymiany protezy i włączono dożylną antybioty-koterapię empiryczną (meropenem, metronidazol, wanko-mycyna). W czasie zabiegu wymiany protezy pobrano żółć na badanie mikrobiologiczne. Dwa dni po zabiegu z powo-du utrzymującego się zastoju żółci i narastania wartości bi-lirubiny całkowitej (58,9 mg/dl) zdecydowano o ponownym zabiegu ERCP z ponowną reimplantacją protezy i odbarcze-niem dróg żółciowych za pomocą sondy nosowo-żółciowej,
po którym przekazano chorego do leczenia w OIT. Podczas przyjęcia do Oddziału Intensywnej Terapii chory pozostawał pod wpływem znieczulenia ogólnego, był oddechowo niewy-dolny, z rurką intubacyjną założoną przez usta, wentylowany mechanicznie (BIPAP, FiO2 = 70%, PEEP = 8 cm H2O, SaO2 = 90%), wydolny krążeniowo (RR – 100/50 mmHg), z miaro-wą akcją serca – 90/minutę. Stan pacjenta w skali APACHE II (ang. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) oceniono na 16 punktów, w skali SOFA (ang. Sequential Or-gan Failure Assessment) na 11 punktów. W badaniu osłu-chowym płuc stwierdzono szmer pęcherzykowy, obustron-nie osłabiony u podstawy płuc, z przewagą po stroobustron-nie prawej, i pojedyncze rzężenia obustronnie. W wykonanym przy przy-jęciu do OIT badaniu rentgenowskim klatki piersiowej zosta-ły opisane zmiany niedodmowo-zastoinowe w prawym środ-kowym i dolnym oraz lewym środśrod-kowym polu płucnym. Po-nadto uwidoczniono niewielką ilość rozlanego płynu w pra-wej jamie opłucnow pra-wej. W badaniu palpacyjnym jamy brzusz-nej chorego brzuch był wzdęty, perystaltyka leniwa. Stwier-dzono ponadto znaczne zażółcenie skóry i błon śluzowych. W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy stwier-dzono podwyższoną liczbę leukocytów, podwyższone pozio-my: CRP, PCT, bilirubiny całkowitej, kreatyniny, mocznika, kinazy kreatynowej, GOT, GPT, GGTP; obniżoną liczbę pły-tek i wskaźnik protrombiny (Tabela 1). Na podstawie obra-zu klinicznego i wyników badań diagnostycznych rozpozna-no u chorego sepsę w przebiegu zapalenia dróg żółciowych.
Bezpośrednio po przyjęciu pacjenta do OIT pobrano ma-teriały do badań mikrobiologicznych (wydzielinę z drzewa oskrzelowego, wymaz z gardła, mocz oraz krew), włączono leki sedujące i analgetyki, antybiotykoterapię empiryczną (konty-nuacja leczenia rozpoczętego w oddziale chirurgicznym), za-stosowano profilaktykę wrzodów stresowych żołądka. Zesta-wienie stosowanych antybiotyków przedstawiono w Tabeli 2. Z powodu ostrej niewydolności oddechowej rozpoczęto lecze-nie respiratorem. W kolejnej dobie chorego ekstubowano. Po uzyskaniu wyników badań mikrobiologicznych z żółci
(Esche-richia coli i Enterococcus faecalis) zastosowano deeskalację
an-tybiotykoterapii do piperacyliny z tazobaktamem i metronida-zolu, a następnie dodatkowo amikacyny. Rozwijająca się niewy-dolność nerek była powodem zastosowania zabiegu CVVHDF (ang. continuous venovenous haemodiafiltration) od 4. do 21. doby. W związku ze stwierdzoną u chorego splenomegalią, po-stępującą anemizacją wymagającą licznych przetoczeń prepa-ratów krwi (3. i 4. doba), przełomem hemolitycznym, hiper-bilirubinemią w przebiegu sferocytozy wrodzonej, po konsul-tacji hematologicznej, w 8. dobie wykonano zabieg usunięcia śledziony z jednoczesnym usunięciem pęcherzyka żółciowego (przewlekły stan zapalny) i nacieku zapalnego w obrębie wię-zadła żołądkowo-śledzionowego. Po powrocie z bloku opera-cyjnego u pacjenta krążeniowo stabilnego i wydolnego (RR = 130/80 mmHg, HR – 90/minutę, CVP = +12 mmHg) pod-trzymano analgosedację i wentylację za pomocą respiratora
(BIPAP, FiO2 = 50%, PEEP = 7 cm H2O, SaO2 = 96%), konty-nuowano CVVHDF. W kolejnym dniu chory był krążeniowo stabilny, oddechowo niewydolny, poddawany wentylacji me-chanicznej i CVVHDF. Obserwowano znaczący spadek biliru-biny, anemizację i wzrost markerów stanu zapalnego.
W 10. dobie hospitalizacji chory prezentował klinicz-ne objawy wstrząsu septyczklinicz-nego z objawami niewydolno-ści wielonarządowej (układu krążenia, układu oddechowe-go, układu krzepnięcia, nerek, wątroby i zaburzeniami me-tabolicznymi). Pobrano krew do badań mikrobiologicz-nych oraz żółć z sondy nosowo-żółciowej i płyn z drenów z jamy brzusznej. Chory wymagał stosowania noradrenaliny (0,05–0,08 μg/kg masy ciała/minutę, wlew i.v.), wazopresyny (0,01–0,033 UI/minutę), hydrokortyzonu (0,5 g co 6 godzin
i.v.), wentylacji respiratorem w trybie ciśnieniowo
zmien-nym PCV-VG (FiO2 = 50%) oraz leczenia nerkozastępcze-go (CVVHDF, Prismaflex®) z zastosowaniem filtra oXiris™ z eliminacją endotoksyn. W oparciu o wyniki kolejnych po-siewów zmieniono antybiotykoterapię, włączając imipenem, kolistynę (do leczenia Klebsiella pneumoniae ESBL+,
Pseu-domonas aeruginosa MDR) i empirycznie stosując
wanko-mycynę. W kontrolnym badaniu USG jamy brzusznej uwi-doczniono krwiak w loży po śledzionie, w oparciu o konsul-tację chirurgiczną podjęto decyzję o wykonaniu relaparoto-mii w trybie pilnym. Podsumowanie wyników wykonanych badań biochemicznych przedstawiono w Tabeli 1.
W trakcie zabiegu przeprowadzonego w 10. dobie stwier-dzono krwiak w loży po śledzionie, nie uwidoczniono miej-sca czynnego krwawienia ani perforacji, odessano z jamy brzusznej brunatno podbarwiony płyn, pobrano posiewy z jamy brzusznej oraz loży po śledzionie, zastosowano tech-nikę (ang.) open packing. Ze względu na podwyższone para-metry zapalne u chorego wymieniono także wszystkie cew-niki naczyniowe, pobierając krew i końcówki cewników do badań mikrobiologicznych. W 12. dobie hospitalizacji, pod-czas kolejnego zabiegu chirurgicznego, usunięto pakiety ser-wet uciskowych, pobrano wymazy z jamy otrzewnowej i loży po śledzionie, wykonano płukanie jamy otrzewnej i zamknię-to jamę brzuszną. Na podstawie obrazu klinicznego i wyni-ków badań dodatkowych rozpoznano zapalenie otrzewnej to-warzyszące zapaleniu dróg żółciowych. W trakcie hospitali-zacji w OIT u chorego pobierano liczne materiały do badań mikrobiologicznych. Zestawienie wybranych wyników badań mikrobiologicznych zaprezentowano w Tabeli 3. Podczas le-czenia mężczyzny w OIT z płynu z jamy otrzewnowej i żół-ci oraz z wydzieliny pobieranej z drzewa oskrzelowego wie-lokrotnie wyhodowano szczep Klebsiella pneumoniae ESBL+ (ang. extended-spectrum β-lactamases), Pseudomonas
aeru-ginosa MDR (ang. multidrug-resistant) oraz Enterococcus fa-ecium VRE (ang. vancomycin-resistant Enterococcus).
Ze-stawienie wrażliwości izolowanych szczepów P. aeruginosa przedstawiono w Tabeli 4.
Antybiotyk Stosowane dawkowanie (g)
Doba włączenia Doba odsta-wienia
Długość lecze-nia (dni)
Uwagi Dawkowanie u pacjenta z sepsą i prawidło-wą funkcją nerek (g) Meropenem 2×1,0 3×2,0 1. 25. 3. 32. 3 8 Dostosowano do CLkr CRRT 3×1,0–2,0 Wankomycyna 1×1,0 2×0,5 1. 10. 2. 11. 2 2 CRRT, TDM LD 25–30 mg/kg masy ciała, MD 15–20 mg/ kg masy ciała co 8 godzin (Cmin 15–20 mg/L)
Metronidazol 3×0,5 1. 9. 9 4×0,5 Piperacylina/ tazobaktam 3×4,0/0,5 3. 9. 7 CRRT 4×4,0/05 Amikacyna 1×0,6 1×1,0 (co 48 godzin) 9. 26. 13. 33. 5 8 CRRT Podano 4 dawki
LD 20–30 mg/kg masy ciała, Cmin <0,5 mg/L
Imipenem 2×0,5 10. 12. 3 Dostosowano do CLkr 3×1,0 Kolistyna 3×3 mln j. 2×2 mln j. 10. 25. 24. 29. 14 5 CRRT Dostosowano do CLkr LD 9 mln j.; MD 3×3 mln j. Linezolid 2×0,6 2×0,6 12. 25. 22. 34. 11 10 CRRT 2×0,6 Ceftazydym/ awibaktam 3×2,0/0,5 12. 25. 14 CRRT 3×2,0/0,5 Tygecyklina 1×0,1; następ-nie 2×0,05 23. 25. 3 LD 0,1; MD 2×0,05
CLkr – klirens kreatyniny; CRRT – ciągła terapia nerkozastępcza; TDM – terapeutyczne monitorowanie stężenia leku; LD – dawka nasycająca; MD – dawka podtrzymująca; Cmin – stężenie minimalne.
w OIT
Żółć Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Kleb-siella pneumoniae
0 (pobrano w Klinice Chirurgii)
Oskrzela Pseudomonas aeruginosa MDR 3. Gardło Enterococcus faecium (HLAR, VRE),
Pseudo-monas aeruginosa MDR, Klebsiella pneumo-niae ESBL+
8. Żółć Klebsiella pneumoniae (ESBL), Pseudomonas
aeruginosa MDR
8. Jama brzuszna, płyn
otrzew-nowy – z drenu
Pseudomonas aeruginosa (MDR) 10. Jama brzuszna, wymaz
śród-operacyjny
Enterococcus faecium HLAR, VRE 10. Żółć Enterococcus faecium HLAR, VRE
Pseudomonas aeruginosa MDR
10. Żółć Pseudomonas aeruginosa MDR 14. Jama brzuszna, płyn
otrzew-nowy – dren
Enterococcus faecium HLAR, VRE Pseudomonas aeruginosa MDR
16. Jama brzuszna, płyn
otrzew-nowy – z drenu
Enterococcus faecium HLAR, VRE 18. Żółć Enterococcus faecium HLAR, VRE 21. Jama brzuszna, płyn
otrzew-nowy – z drenu
Enterococcus faecium HLAR, VRE 24.
wyizolowanych od chorego podczas leczenia w szpitalu.
Doba hospita-lizacji
3. 8. 8. 10. 10. 14. 16.
Miejsce izolacji Oskrzela Gardło Żółć Żółć, płyn otrzewnowy Żółć Płyn otrzewnowy Mechanizm opor-ności MDR MDR MDR MDR MDR MDR MDR Amikacyna S S S S S S S Gentamycyna – S S S S – – Ceftazydym R R R R R R R Ceftazydym/awi-baktam – – – S S – – Ceftolozan/ tazobaktam – – – S S – – Cefepim R R R R R R R Cyprofloksacyna R R R R R R R Kolistyna S S S – S S S Imipenem R R R R R R R Meropenem R R R R R R R Piperacylina/ tazobaktam R R R R R R R
Tabela 4. Zestawienie wrażliwości szczepów Pseudomonas aeruginosa.
R – oporny; S – wrażliwy.
Pomimo stosowanego leczenia celowanego wobec wy-izolowanych szczepów bakteryjnych, nie uzyskiwano ewi-dentnej poprawy klinicznej i stan pacjenta pozostawał bar-dzo ciężki. Po zdiagnozowaniu wrażliwości szczepu P.
aeru-ginosa MDR na ceftazydym z awibaktamem w okresie od
12. do 25. doby hospitalizacji stosowano leczenie tym le-kiem. Z uwagi na izolację z dróg żółciowych i płynu z jamy brzusznej szczepu E. faecium VRE, do leczenia włączono
także linezolid (od 12. do 22. doby) – zamiast wankomycy-ny. W 24. dobie w trakcie kolejnego zabiegu ERCP usunię-to „starą” protezę z miejsca zwężenia przewodu żółciowego wspólnego, założono nową, szerszą protezę 10 F/7 cm, wy-płukano konkrementy z dróg żółciowych, usunięto sondę nosowo-żółciową, pobrano żółć na posiew. W konsekwencji zastosowanego leczenia chirurgicznego i włączonej farma-koterapii stan pacjenta stopniowo się stabilizował. Leczenie
aminami katecholowymi stosowano do 13. doby, wentylację mechaniczną do 14. doby, CVVHDF do 21. doby, a zabie-gi hemodializy do 26. doby. W 16. dobie włączono żywienie doustne i ze względu na tendencję do nadciśnienia zastoso-wano leczenie hipotensyjne. W wyniku zastosowanej terapii w 34. dobie pobytu w OIT pacjenta przytomnego w logicz-nym kontakcie, krążeniowo stabilnego, oddychającego sa-modzielnie, wspieranego tlenoterapią na wąsy tlenowe (1,5 l/ minutę), z diurezą prawidłową (115 ml/godzinę), przekaza-no do dalszego leczenia w Klinice Chirurgii Ogólnej. Chore-go wypisano z zaleceniem kontynuacji leczenia linezolidem do 14 dni. Ostatecznie po 6 dniach hospitalizacji w oddziale chirurgicznym mężczyzna został wypisany do domu.
OMÓWIENIE
W zaprezentowanym przypadku klinicznym przedsta-wiono postępowanie dotyczące zakażenia wewnątrzbrzusz-nego pochodzenia żółciowego. Z epidemiologiczwewnątrzbrzusz-nego punk-tu widzenia zakażenie dróg żółciowych mogło mieć związek z wszczepioną protezą, gdyż od jej wszczepienia upłynęło 10 miesięcy; kolejna infekcja była powiązana z zabiegiem chi-rurgicznym resekcji śledziony i została sklasyfikowana jako głębokie zakażenie miejsca operowanego (ZMO) [15]. Obie postaci zakażenia miały charakter uogólniony z obrazem klinicznym sepsy i stanowiły wskazanie do leczenia w OIT.
Zapalenie otrzewnej jest bardzo złożonym zespołem cho-robowym, obarczonym wysoką śmiertelnością [17]. W tym zespole można wyróżnić dwie odrębne pod względem po-chodzenia grupy: ostre zakażenie powstałe w wyniku pier-wotnej choroby chirurgicznej narządów jamy brzusznej, z którą chory został przyjęty do szpitala (pierwszorzędowe zapalenie otrzewnej) oraz powikłanie septyczne powstałe po wykonanym zabiegu operacyjnym (drugorzędowe lub trze-ciorzędowe zapalenie otrzewnej). Zgodnie z aktualnymi ustaleniami (konferencja Sepsis-3) sepsa pochodzenia brzusznego może zostać zdiagnozowana w przypadku, gdy obserwuje się wzrost wartości skali SOFA ≥2 punktów i zwią-zana jest ona z występującym IAI [10, 22]. W powikłaniach septycznych antybiotykoterapia jest równie ważna jak postę-powanie chirurgiczne. Kluczowe znaczenie w leczeniu zaka-żeń chirurgicznych przypisuje się usunięciu źródła zakaże-nia, w przestawianym przypadku była to wymiana „starej” protezy na nową [16, 23]. Najczęściej występującym czynni-kiem etiologicznym zakażeń wewnątrzbrzusznych, w tym również zapalenia otrzewnej u chorych leczonych w OIT, są pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae, beztlenowce, a w dal-szej kolejności pałeczki niefermentujące, w tym P.
aerugino-sa. Kolejność występowania poszczególnych szczepów
uzna-nych za czynniki etiologiczne różni się w zależności od po-staci klinicznej zakażenia i jego pierwotnej lokalizacji [21]. Najczęstszymi patogenami zakażeń dróg żółciowych
są pałeczki jelitowe i enterokoki [21]. W przedstawionym przypadku z żółci chorego przyjętego do OIT wyhodowano typową dla miejsca zakażenia florę (Escherichia coli,
Klebsiel-la pneumoniae i Enterococcus faecalis). Zapalenie dróg
żół-ciowych u zaprezentowanego pacjenta przebiegało początko-wo bez zapalenia otrzewnej. W związku z zastojem żółci na tle zatkania protezy wymagana była natychmiastowa inter-wencja chirurgiczna. Do leczenia empirycznego sepsy w przebiegu zakażenia dróg żółciowych zastosowano karba-penem z metronidazolem i wankomycyną z powodu szero-kiego spektrum wrażliwości, także wobec szczepów pocho-dzenia szpitalnego (z uwagi na wszczepioną wcześniej prote-zę do dróg żółciowych), co było zgodne między innymi z za-leceniami IDSA (ang. Infectious Diseases Society of Ameri-ca) odnośnie leczenia szpitalnych zakażeń wewnątrzbrzusz-nych pochodzenia żółciowego [23]. Deeskalację do pipera-cyliny z tazobakatm zastosowano po uzyskaniu wyników po-siewów, z uwagi na jego bardzo dobrą penetrację do dróg żółciowych (piperacylina z tazobaktamem osiąga w żółci przewodów żółciowych i pęcherzyka 5–10-krotnie wyższe stężenie niż we krwi) [25]. Narastająca oporność na antybio-tyki jest problemem globalnym, dotyczącym zwłaszcza śro-dowisk szpitalnych, i istotnym czynnikiem warunkującym wysoką śmiertelność u chorych z infekcją [3, 5]. W przedsta-wionym przypadku flora patogenna izolowana z różnych przestrzeni organizmu w toku hospitalizacji odznaczała się wieloopornością i była typowa dla środowisk szpitalnych. Sepsa, która może rozwinąć się w wyniku zapalenia otrzew-nej, wymaga wprowadzenia natychmiastowego postępowa-nia chirurgicznego i zachowawczego, mającego na celu opa-nowanie zakażenia [16]. Pobranie krwi na posiew mikrobio-logiczny przed włączeniem antybiotykoterapii empirycznej jest zalecanym elementem postępowania w sepsie. Czas włą-czenia antybiotyku (do godziny od rozpoznania zakażenia) oraz właściwe, szerokie spektrum i sposób podania (uwzględ-niający właściwości farmakokinetyki i farmakodynamiki an-tybiotyku) mają niekwestionowany wpływ na przeżywalność [16]. W przedstawionym przypadku podczas rozpoznania sepsy natychmiast pobrano krew na posiew i zastosowano antybiotykoterapię empiryczną, a następnie szybką deeskala-cję, co jest zgodne z zasadami postępowania w przebiegu sepsy. Występujące w zespole sepsy niewydolności narządo-we, zmiany patofizjologiczne oraz zastosowane metody lecz-nicze zmieniają kinetykę antybiotyków [7]. Antybiotyki wy-dalane drogą nerkową wymagają dostosowania dawki u pa-cjentów z obniżonym klirensem kreatyniny oraz u których wykorzystuje się urządzenia zastępujące funkcje nerek [6]. W dostosowaniu dawki ceftazydymu z awibaktamem do prowadzonej CVVHDF można korzystać z zaleceń Clive-land Antibiotic Guidelines 2016–2017 (redukcja dawki o 50%), jednak z uwagi na brak badań nad kinetyką tego leku u pacjentów z sepsą i konieczność stosowania wyższych da-wek w tej grupie chorych, zastosowano dawkę standardową
[9]. Zgodnie z zaleceniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego, linezolid nie wymaga zmiany dawko-wania podczas ciągłej terapii nerkozastępczej [13]. Jakkol-wiek w przypadku leczenia z zastosowaniem kolistyny wy-maga się dostosowania dawkowania do klirensu kreatyniny, zgodnie z załącznikiem III do Charakterystyki Produktu Leczniczego podczas stosowania ciągłej terapii nerkozastęp-czej dawka kolistyny nie różni się od dawkowania przy pra-widłowej funkcji nerek (3 mln j. co 8 godzin). W interpreta-cji badania mikrobiologicznego ważny jest sposób pobrania materiału do badania, jednak sama obecność patogenu przy braku objawów klinicznych i odchyleń w badaniach labora-toryjnych nie pozwala lekarzowi na zdiagnozowanie zakaże-nia. W przedstawionym przypadku przestrzegano standar-dów pobierania badań mikrobiologicznych w celu odróżnie-nia kolonizacji od zakażeodróżnie-nia, m.in.: pobierano wymazy śród-operacyjnie, a po zamknięciu jamy brzusznej pobierano płyn z jamy brzusznej przez nakłucie końcowych odcinków miennych, zdezynfekowanych drenów (które następnie wy-mieniano) oraz pobierano żółć bezpośrednio przez sondę nosowo-żółciową. Na uwagę zasługują także patogeny odpo-wiedzialne za zakażenia w opisywanym przypadku:
Pseudo-monas aeruginosa i Enterococcus faecium VRE. Pierwszy
z nich, P. aeruginosa (laktozo-ujemna, oksydazo-dodatnia pałeczka Gram-ujemna) jest oportunistycznym patogenem, który rzadko wywołuje zakażenia u osób zdrowych. Opor-ność pałeczek Pseudomonas aeruginosa na antybiotyki jest uwarunkowana współwystępowaniem kilku niezależnych od siebie mechanizmów, m.in.: aktywnego usuwania antybioty-ku z komórki, tzw. systemem efflux (ang. efflux pumps of multi-drug resistance), zmniejszonej przepuszczalności bło-ny zewnętrznej i inaktywacji enzymatycznej antybiotyku [21]. Enterococcus faecium VRE jest Gram-dodatnim ziar-niakiem, należącym do patogenów alarmowych środowiska szpitalnego. Oporność E. faecium na wankomycynę uwarun-kowana jest modyfikacją miejsca w komórce, które jest celem działania leku. Zmiana w budowie ściany komórkowej bak-terii poprzez syntetyzowanie zmienionych prekursorów mu-reiny powoduje obniżone powinowactwo bakterii do anty-biotyków glikopeptydowych (D-alanylo-alanina w procesie budowy ściany komórkowej zastępowana jest cząstkami di-peptydów D-alanyl-mlecznanu i D-alanylo-seryny) [14]. Według danych EARS-Net z 2017 roku odsetek szczepów
Enterococcus faecium (n=410) opornych na wankomycynę
wynosił w Polsce 31,5%, na aminopenicyliny – 98,4%, wyso-kie dawki aminoglikozydów – 53,3%, linezolid – 1,3% [8]. Do leczenia zakażeń o etiologii Enterococcus faecium VRE można stosować: linezolid, tygecyklinę, teikoplaninę, dapto-mycynę oraz dalbawancynę [5]. Wykorzystany w terapii line-zolid charakteryzuje się niską toksycznością, brakiem ko-nieczności modyfikacji dawkowania w niewydolności nerek i podczas terapii nerkozastępczych. Cechuje się on także do-skonałą penetracją do: płuc, skóry i tkanki podskórnej, serca,
jelit, wątroby, nerek, centralnego układu nerwowego i dobrą penetracją do kości, płynu maziowego, pęcherzyka żółciowe-go oraz żółci [1, 13]. Według informacji opublikowanych przez EARS-Net w 2017 roku odsetek szczepów P.
aerugino-sa MDR w Polsce wynosił 22,8%. Oporność szczepów Pseu-domonas aeruginosa na ceftazydym wynosiła 24,5%, na
pipe-racylinę z tazobaktamem – 32,1%, karbapenemy – 24,2%, aminoglikozydy – 25,5%, fluorochinolony – 37,2% [8]. Do leczenia zakażeń o etiologii Pseudomonas aeruginosa bez uwzględnienia nabytych mechanizmów oporności poten-cjalnie można stosować: piperacylinę z tazobaktamem, cefa-zydym z awibaktamem, ceftolozam z tazobaktamem, cefope-razon z sulbaktamem, cefalosporyny III (ceftazydym, cefo-taksym) i IV generacji (cefepim), monobaktamy (aztre-onam), aminoglikozydy (amikacyna, tobramycyna, genta-mycyna), fluorochinolony (cyprofloksacyna, lewofloksacy-na) i karbapenemy (imipenem, meropenem). W praktyce klinicznej w terapii infekcji IAI wywołanych przez wieloleko-oporne szczepy (MDR) Pseudomonas aeruginosa, w tym wy-twarzające β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL), lekiem z wyboru są karbapenemy. Spośród tej grupy antybiotyków, meropenem wykazuje nieznacznie większą skuteczność niż imipenem. W przypadku wytworzenia przez szczep P. aeruginosa metalo-β-laktamazy, szczep traci wrażli-wość na karbapenemy, lecz posiada zwykle wrażliwrażli-wość na kolistynę. Połączenie w nowym leku ceftazydymu z awibak-tamem (nowatorskim, powoli odwracalnym nie-β- -laktamowym inhibitorem β-laktamaz) zapewnia jego ak-tywność wobec patogenów z mechanizmami oporności ESBL, KPC (ang. Klebsiella pneumoniae carbapenemase), AmpC, OXA-48 (ang. oxacillinas-48) [2]. W przedstawio-nym przypadku lek stosowano w terapii celowanej zgodnie ze wskazaniami rejestracyjnymi, do których należą: powikła-ne zakażenia wewnątrzbrzuszpowikła-ne, szpitalpowikła-ne zapalenia płuc, powikłane zakażenia układu moczowego i zakażenia wywo-łane tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi u pacjen-tów dorosłych, u których inne opcje leczenia okazały się nie-skuteczne lub nieodpowiednie [2]. W rekomendacjach WSES z 2017 roku ceftazydym z awibaktamem zaleca się do leczenia empirycznego zakażeń wewnątrzbrzusznych w tera-pii skojarzonej z metronidazolem i wankomycyną lub linezo-lidem u pacjentów w ciężkim stanie klinicznym, z zakaże-niem pochodzenia szpitalnego [19]. W przedstawionym przypadku ceftazydym z awibaktamem (w terapii skojarzo-nej z kolistyną) stosowano bez metronidazolu, gdyż pacjent otrzymywał go wcześniej w leczeniu empirycznym. W kon-tekście globalnego zagrożenia wynikającego z szerzącej się wielooporności mikrobiologicznej lek ten znajduje się w re-ceptariuszu Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wro-cławiu na liście leków zastrzeżonych do leczenia celowanego, aby zachować jego skuteczność przez jak najdłuższy czas. Po-dobne zalecenia w tej kwestii są sugerowane przez polskich ekspertów (opiniujących leczenie zakażeń
wewnątrzbrzusznych) [11]. W przedstawionym przypadku ceftazydym z awibaktamen włączono do terapii w ciągu 48 godzin od identyfikacji szczepu Pseudomonas aeruginosa, bezpośrednio po uzyskaniu wyników antybiogramu. Z punk-tu widzenia klinicznego powodzenia terapii ważne jest bo-wiem jak najszybsze zastosowanie właściwego leku, które fi-nalnie może umożliwić skrócenie czasu leczenia pacjenta w warunkach szpitalnych. Z uwagi na obserwowaną skutecz-ność kliniczną i eradykację mikrobiologiczną szczepu
Pseu-domonas aeruginosa MDR, pozwalającą na wyleczenie
cho-rego z zagrażającego życiu zakażenia, przedstawiono opis przypadku z zastosowaniem pierwszej w ośrodku Autorów terapii ceftazydymem z awibaktamem.
WNIOSKI
Zapalenie otrzewnej z towarzysząca sepsą i wstrząsem sep-tycznym wymagało wdrożenia terapii zastępującej funkcje niewydolnych narządów i stanowiło wskazanie do leczenia w OIT. Właściwa diagnostyka mikrobiologiczna, uwzględnia-jąca standardy pobierania badań mikrobiologicznych, z po-szukiwaniem nowych opcji terapeutycznych, pozwoliła na za-stosowanie w leczeniu celowanym ceftazydymu z awibakta-mem w skojarzeniu z kolistyną wobec szczepu Pseudomonas
aeruginosa MDR oraz linezolidu wobec szczepu Enterococcus faecium VRE. Skojarzone leczenie chirurgiczne
(z podejmo-waniem szybkich i trafnych decyzji, wśród których kluczowe znaczenie miało usunięcie „starej” protezy, będącej źródłem zakażenia) i zachowawcze w OIT z uwzględnieniem standar-dów leczenia sepsy oraz usuwanie endotoksyn z zastosowa-niem filtra oXiris™ pozwoliło na wyleczenie ciężkiego, powi-kłanego zakażenia wewnątrzbrzusznego.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Bouza E, Munoz P. Linezolid: pharmacokinetic characteristics and clinical stu-dies. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl. 4):S75–S82.
2. Ceftazidim/avibactam. Charakterystyka Produktu Leczniczego. EMEA (online); www.emea.eu
3. Duszyńska W, Litwin A, Rojek S, Szczęsny A, Ciasullo A, Goździk W. Analysis of Acinetobacter baumannii hospital infections in patients treated at the In-tensive Care Unit of the University Hospital, Wroclaw, Poland: a 6-year single- -centre, retrospective study. Infect Drug Resist 2018;11:629–635.
A. Continuous infusion of piperacillin/tazobactam in ventilator-associated
pneumonia: a pilot study on efficacy and costs. Int J Antimicrob Agents
2012;39(2):153–158.
5. Duszyńska W. Antybiotykoterapia zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi u chorych w OIT w kontekście wielooporności. Anestesiol Intens Ter 2010;42(3):160–166. 6. Duszyńska W. Modyfikowanie farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
anty-biotykoterapii w ciężkiej sepsie. Anesthesiol Intens Ther 2012;44(3):158–164. 7. Duszyńska W. Strategies for antibiotic therapy in severe sepsis. Anesthesiol
In-tens Ther 2012;44(2):96–103.
8. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimicro-bial resistance in Europe. Annual report of the European Antimicroantimicro-bial Resistan-ce SurveillanResistan-ce Network (EARS-Net). ECDC (online) 2017; https://ecdc.europa. eu/sites/portal/files/documents/EARS-Net-report-2017-update-jan-2019.pdf 9. Guidelines for Antimicrobial Usage, 2016–2017. Cleveland Clinic, Professional
Communications, New York, 2016.
10. Hecker A, Reichert M, Reuß CJ et al. Intra-abdominal sepsis: new defini-tions and current clinical standards. Langenbeck’s Archives of Surgery 2019;404(3):257–271.
11. Hryniewicz W, Kulig J, Drews M et al. Wtórne zapalenie otrzewnej. Rekomendacje stosowania antybiotyków. Narodowy Instytut Leków (online) 2014; http://antybio-tyki.edu.pl/wp-content/uploads/Rekomendacje/rekomendacje_otrzewna_1.pdf 12. Kübler A, Adamik B, Durek G et al. Wyniki rejestru przypadków ciężkiej sepsy na
oddziałach intensywnej terapii w Polsce w latach 2003–2009. Anest Intens Terap 2015;47(1):8–14.
13. Linezolid. Charakterystyka Produktu Leczniczego. EMEA (online); www.emea.eu 14. Młynarczyk G, Młynarczyk A, Luczak M. Oporność na antybiotyki
glikopepty-dowe u ziarenkowców Gram-dodatnich. Zakażenia 2005;1:27–33.
15. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków; European Centre for Disease Pre-vention and Control. Definicje zakażeń szpitalnych związanych z opieką zdro-wotną. NPOA (online); http://antybiotyki.edu.pl/wp-content/uploads/doku-menty/Definicje_HAI-10_10_17.pdf
16. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W et al. Surviving Sepsis Campaign Guidelines: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Crit Care Med 2017;45(3):486–552.
17. Sartelli M, Abu-Zidan FM, Catena F et al. Global validation of the WSES Sep-sis Severity Score for patients with complicated intra-abdominal infections: a prospective multicenter study (WISS Study). World J Emerg Surg 2015;10:61. 18. Sartelli M, Catena F, Ansaloni N et al. Complicated intra-abdominal infections worldwide: the definitive data of the CIAOW Study. World J Emerg Surg 2014;9:37. 19. Sartelli M, Chichom-Mefire A, Labricciosa FM et al. The management of intra-
-abdominal infections from a global perspective: 2017 WSES guidelines for management of intra-abdominal infections. World J Emerg Surg 2017;12:29. 20. Sartelli M, Viale P, Koike K et al. WSES consensus conference: guidelines for
first-line management of intra-abdominal infections. World J Emerg Surg 2011;6:2. 21. Sartelli M, Weber DG, Ruppé E et al. Antimicrobials: a global alliance for opti-mizing their rational use in intra-abdominal infection (AGORA). World J Emerg Surg 2016;11:33.
22. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW et al. 2016 The Third Internatio-nal Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016;315(8):801–810.
23. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS et al. Diagnosis and management of com-plicated intra-abdominal infection in adults and children: Guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010;50(2):133–164.
24. Wallner G, Antczak A, Misiewska-Kaczur A et al. Zavicefta®. Racjonalna an-tybiotykoterapia u pacjentów z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej w świetle aktualnej i prognozowanej sytuacji epidemiologicznej w Polsce. Materiały szkoleniowe. Pfizer, Anti-Infectives, Warszawa.
25. Westphal JF, Brogard JM, Caro-Sampara F et al. Assessment of biliary excre-tion of piperacillin-tazobactam in humans. Antimicrob Agents Chemother 1997;41(8):1636–1640.
