Amlodypina – fakty i mity

amlodypina – fakty i mity

Amlodipine – facts and myths

dr hab. n. med. Radosław Grabysa

Oddział Chorób Wewnętrznych o Profilu Kardiologicznym, Centrum Zdrowia Medica S.A. w Ostródzie

AmlodypinA zAjmuje wyjątkowe

miejsce w fArmAkoterApii nAdciśnieniA tętniczego i innych schorzeń ukłAdu sercowo-nAczyniowego

Amlodypina, jeden z  najczęściej i  najchętniej stosowa-nych leków hipotensyjstosowa-nych, to dihydropirydynowy anta-gonista wapnia (CCB, calcium channel blocker) o długim czasie działania, który jest zaliczany do III generacji tej grupy związków [1].

Wyjątkowo silna i  ciągle stabilna pozycja amlodypiny w nowoczesnej farmakoterapii chorób układu sercowo- -naczyniowego wynika z faktu, że jest ona najlepiej prze-badana ze wszystkich CCB. Wśród wieloośrodkowych badań z zakresu medycyny opartej na dowodach nauko-wych (EBM, evidence-based medicine) te, które uważane są „zrąb” tego działu medycyny, dotyczą właśnie amlody-piny. Do prób tych włączono imponującą, sięgającą 100 tysięcy liczbę chorych z rozpoznanym nadciśnieniem tęt-niczym, chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością serca oraz licznymi dodatkowymi czynnikami ryzyka. Badania, których wyniki miały największy wpływ na za-liczenie amlodypiny i innych CCB do podstawowych le-ków w terapii nadciśnienia tętniczego, to m.in.: ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to

Pre-vent Heart Attack Trial), ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), VALUE (The Valsartan

Anti-hypertensive Long-term Use Evaluation) czy

ACCOM-PLISH (Rationale and Design of the Avoiding

Cardio-vascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) [2–5]. Rezultaty tych

i innych prób klinicznych potwierdziły wysoką skutecz-ność hipotensyjną amlodypiny, zarówno w monoterapii, jak i  w  leczeniu skojarzonym oraz jej korzystny wpływ na redukcję częstości występowania powikłań sercowo- -naczyniowych (m.in. udaru mózgu i zawału serca) oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Amlodypinę możnA trAktowAć jAko lek przeciwmiAżdżycowy

Wapń poprzez kluczowy wpływ na takie wewnątrzna-czyniowe zjawiska i  procesy, jak: liczba i  jakość płytek krwi, adhezja monocytów, uwalnianie czynników wzro-stowych, wytwarzanie białek (w  tym kolagenu), stęże-nie lipoprotein osocza, podatność naczyń, upośledzestęże-nie funkcji śródbłonka, proliferacja mięśni gładkich naczyń i  migracja innych komórek do ściany naczynia, odgry-wa kluczową rolę w inicjacji, a następnie progresji pro-cesu miażdżycowego, szczególnie w  populacji chorych z nadciśnieniem tętniczym [6]. Biorąc to pod uwagę, jak najbardziej słuszne wydają się próby stosowania CCB w  populacji chorych wysokiego ryzyka sercowo-naczy-niowego. Zważywszy na lipofilną strukturę cząsteczki

amlodypiny, która pozwala na penetrację leku do ściany naczyniowej, jej wybór jako leku przeciwmiażdżycowego wydaje się uzasadniony.

W  licznych badaniach klinicznych potwierdzono prze-ciwmiażdżycowe działanie amlodypiny, niezależne od jej działania hipotensyjnego.

Jednym z kluczowych badań dotyczących tego problemu jest duże badanie PREVENT (Randomized Evaluation of

the Vascular Effects of Norvasc Trial). W próbie tej, do

której włączono 825 chorych z udokumentowaną koro-narograficznie chorobą wieńcową, oceniano, czy leczenie 5–10 mg amlodypiny prowadzi do regresji zmian miaż-dżycowych w tętnicach wieńcowych i szyjnych. Po 3-let-niej obserwacji w  badaniu ultrasonograficznym tętnic szyjnych w grupie leczonej amlodypiną wykazano istotne zmniejszenie grubości kompleksu intima-media. W gru-pie tej stwierdzono również mniejszą liczbę hospitalizacji z powodu niestabilnej choroby wieńcowej oraz mniej za-biegów rewaskularyzacji tętnic wieńcowych niż w grupie kontrolnej [7].

W badaniu CAMELOT (Comparison of AMlodipine

ver-sus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis)

wy-kazano, że stosowanie przez 2 lata amlodypiny w dawce 10 mg/24 h u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową i  z  rozkurczowym ciśnieniem tętniczym < 100 mmHg wiązało się z mniejszym ryzykiem wystąpienia incyden-tów sercowo-naczyniowych niż przyjmowanie placebo. W  badaniu tym oceniano także zmiany miażdżycowe w tętnicach wieńcowych za pomocą ultrasonografii we-wnątrznaczyniowej. Przeprowadzone po 2 latach lecze-nia pomiary wykazały mniejszą progresję zmian miaż-dżycowych, zwłaszcza w grupie amlodypiny [8].

AmlodypinA może zmniejszyć ryzyko zAburzeń funkcji poznAwczych i otępieniA w populAcji chorych nA nAdciśnienie tętnicze

W  ostatnich latach coraz częściej postuluje się wpływ nieskutecznie leczonego nadciśnienia tętniczego na rozwój zaburzeń funkcji poznawczych, które klinicznie mogą się manifestować jako tzw. naczyniopochodny ze-spół otępienny, a w niektórych przypadkach nawet jako choroba Alzheimera. U  podłoża rozwoju zmian neu-rodegeneracyjnych w  mózgu leżą procesy związane ze

stresem oksydacyjnym powodujące przeładowanie neu-ronów wapniem i w konsekwencji ich dysfunkcję. Przy-puszcza się, że dihydropirydynowi CCB, w tym wysoce lipofilna amlodypina, przenikając przez barierę krew– mózg, mogą hamować napływ jonów wapniowych do ko-mórek nerwowych, co może je chronić przed zmianami neurodegeneracyjnymi [9].

Mówiąc o skuteczności neuroprotekcji w odniesieniu do leczenia hipotensyjnego z wykorzystaniem różnych CCB, należy przytoczyć wyniki dużego retrospektywnego ba-dania Feldmana i wsp. [10], które zostały opublikowane w 2016 r. Do badania trwającego 11 lat włączono 15 664 chorych w  wieku 40–75 lat z  nadciśnieniem tętniczym i  bez rozpoznanych zaburzeń poznawczych. Grupę ba-daną stanowili pacjenci leczeni amlodypiną (n = 3884), nifedypiną (n = 2062) i lerkanidypiną (n = 609). W trak-cie obserwacji objawy otępienia wystąpiły u 765 chorych (4,9%). W populacji pacjentów w wieku powyżej 60 lat ryzyko rozwoju zespołu otępiennego było o 40% niższe w  grupie leczonej amlodypiną (wskaźnik ryzyka [HR,

hazard ratio] 0,61; 95-procentowy przedział ufności [CI, confidence interval] 0,49–0,77; p < 0,01) w porównaniu

z chorymi nieleczonymi antagonistami kanałów wapnio-wych, w których przypadku nie wykazano redukcji ryzy-ka rozwoju tego powikłania.

AmlodypinA to uznAny i skuteczny lek o dziAłAniu przeciwniedokrwiennym i przeciwdłAwicowym

Mechanizm działania amlodypiny polegający na rozkur-czu naczyń tętniczych (w tym także tętnic wieńcowych), zmniejszeniu obwodowego oporu naczyniowego i zapo-trzebowania mięśnia sercowego na tlen, a także jej uni-kalna farmakodynamika (przede wszystkim długi okres półtrwania) sprawiają, że jest ona skutecznym lekiem przeciwdławicowym i hipotensyjnym. O ważnej roli am-lodypiny w leczeniu choroby wieńcowej świadczy ujęcie jej w aktualnych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC, European Society of Cardiology) dotyczących postępowania w stabilnej postaci tego scho-rzenia [11]. Zasadność stosowania CCB, a w szczególno-ści amlodypiny, w  stabilnej chorobie wieńcowej opiera się na wynikach wielu dużych badań klinicznych. I  tak na przykład w badaniu CAPE (Cicadian Anti-ischaemia

Program in Europe) stosowanie amlodypiny

dławicowych, zapotrzebowanie na nitroglicerynę, jak również liczbę epizodów niedokrwiennych rejestrowa-nych w  całodobowym zapisie holterowskim. W  omó-wionym wyżej badaniu CAMELOT również wykazano skuteczność amlodypiny, i  to nie tylko w  porównaniu z placebo, lecz także w odniesieniu do terapii enalapry-lem [8, 12].

AmlodypinA jest skutecznym lekiem hipotensyjnym u chorych wymAgAjących stosowAniA niesteroidowych leków przeciwzApAlnych

Z wielu obserwacji klinicznych wynika, że powszechnie stosowane niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) osłabiają efekt hipotensyjny większości klas leków, w tym diuretyków, inhibitorów konwertazy angiotensyny, an-tagonistów receptorów angiotensynowych i  β-adreno-lityków, czego efektem jest wzrost ryzyka sercowo-na-czyniowego w  opisywanej grupie chorych. Mechanizm tej niekorzystnej interakcji wynika z  hamowania przez NLPZ wytwarzania prostaglandyn w nerkach, zwłaszcza E2 i I2, co w konsekwencji powoduje zatrzymanie sodu i  wody w  ustroju. Najskuteczniejsze w  leczeniu nadci-śnienia tętniczego w tej grupie chorych są CCB, w tym amlodypina, której efekt hipotensyjny jest niezależny od syntezy naczyniorozszerzających prostaglandyn [13]. Jej skuteczne działanie w tej populacji chorych potwierdzo-no m.in. w  badaniu Pavličević i  wsp. [14], dotyczącym leczenia nadciśnienia tętniczego w grupie 88 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów, która była powodem stosowania leków z  grupy NLPZ (ibuprofen, pyroksy-kam). Terapia hipotensyjna obejmowała stosowanie lizy-noprylu z hydrochlorotiazydem i amlodypiny. Po 3 mie-siącach w grupie leczonej lizynoprylem z hydrochlorotia-zydem stwierdzono istotny statystycznie wzrost średnich wartości ciśnienia tętniczego, którego nie obserwowano w grupie leczonej amlodypiną.

AmlodypinA nie mA dziAłAniA nefroprotekcyjnego

Oczywiście, że można mówić o  nefroprotekcyjnym działaniu amlodypiny, które zostało potwierdzone w ol-brzymich wieloośrodkowych badaniach klinicznych przeprowadzonych zgodnie z  zasadami EBM. Uważa się, że wynika ono z wysokiej skuteczności hipotensyjnej

amlodypiny redukującej ryzyko „przeniesienia” podwyż-szonego systemowego ciśnienia tętniczego do kłębuszka nerkowego poprzez rozszerzone przez ten lek tętniczki doprowadzające [15].

W badaniu ALLHAT, które jest największym ukończo-nym badaniem kliniczukończo-nym oceniającym skuteczność różnych grup leków hipotensyjnych, zaobserwowano, że tempo pogarszania się czynności nerek (oceniane jako zmiana stężenia kreatyniny w czasie) było istotnie staty-stycznie wolniejsze w grupie leczonej amlodypiną w po-równaniu z chorymi leczonymi chloralidonem (p < 0,01), chociaż częstość występowania krańcowej niewydolno-ści nerek była podobna w całej badanej grupie. Ostatecz-nie chorzy leczeni amlodypiną charakteryzowali się wyż-szym klirensem kreatyniny (75,1 ml/min) w porównaniu z  badanymi z  grupy chlortalidonu i  lizynoprylu (odpo-wiednio 70 ml/min i 70,7 ml/min) [2].

W  badaniu ASCOT, kolejnym dużym badaniu klinicz-nym, częstość występowania nowych przypadków nie-wydolności nerek była istotnie rzadsza w populacji leczo-nej schematem lekowym opierającym się na amlodypinie w porównaniu z populacją leczoną schematem opartym na atenololu. Począwszy od 24. miesiąca różnica po-między badanymi grupami się zwiększała, a  tendencja ta utrzymywała się do końca badania. Taka dynamika korzystnego działania amlodypiny wynika najprawdo-podobniej z  dodatkowego pozahipotensyjnego mecha-nizmu działania CCB obejmującego poprawę funkcji śródbłonka naczyniowego, co z kolei przekłada się na po-lepszenie czynności mikrokrążenia kłębuszkowego, ka-nalików nerkowych oraz podocytów mezangium [3, 16].

AmlodypinA nie może być stosowAnA u chorych z niewydolnością sercA

Bardzo wysoka selektywność amlodypiny względem na-czyń obwodowych, korzystne oddziaływanie na naczynia wieńcowe, brak ujemnego działania inotropowego i dro-motropowego przy braku istotnego reaktywnego wzro-stu stężenia amin katecholowych w surowicy oraz często-ści akcji serca stwarzają możliwoczęsto-ści do stosowania tego leku w grupie chorych z niewydolnością serca [1]. Bezpieczeństwo amlodypiny w tej populacji chorych zo-stało udowodnione m.in. w badaniu PRAISE (Prospective

1153 chorych z  ciężką niewydolnością serca w  III lub IV klasie NYHA (o etiologii niedokrwiennej lub innej), z dysfunkcją skurczową lewej komory (frakcja wyrzuto-wa lewej komory < 30%). Do konwencjonalnego leczenia niewydolności serca (inhibitor konwertazy angiotensyny, diuretyk, glikozyd naparstnicy) dołączono amlodypinę w dawce dobowej do 10 mg lub placebo. Wyniki bada-nia wykazały, że amlodypina nie miała niekorzystnego wpływu na łączne ryzyko zgonu i hospitalizacji z powo-du incydentów sercowo-naczyniowych [17]. Stwarza to możliwość jej bezpiecznego stosowania w leczeniu dła-wicy piersiowej lub nadciśnienia tętniczego u  chorych z  niewydolnością serca, co potwierdzają aktualne wy-tyczne ESC dotyczące diagnostyki i leczenia tego scho-rzenia [18].

AmlodypinA to lek stosowAny w leczeniu nAdciśnieniA tętniczego wyłącznie u chorych w wieku

podeszłym

Z  analizy wyników wspominanych już dużych, wielo-ośrodkowych badań klinicznych, w których potwierdzo-no wysoką skuteczpotwierdzo-ność hipotensyjną amlodypiny oraz jej korzystny wpływ na redukcję częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych, jednoznacznie wyni-ka, że bardzo dużą część badanych stanowiły osoby po-niżej 65. r.ż.

I tak w badaniu ALLHAT średnia wieku w całej badanej populacji wynosiła 66,9 roku, zaś chorych w wieku po-niżej 65 lat było ok. 18 000 (42% całej badanej popula-cji). Natomiast w badaniu ASCOT, do którego włączono 19 257 chorych, średnia wieku wyniosła 63 lata, a blisko 40% badanych było w wieku poniżej 60 lat [2, 3].

U młodych chorych z nadciśnieniem tętniczym, po-wszechnie współistniejącym z zespołem metabolicznym, z powodu ryzyka rozwoju jawnej cukrzycy, przy wyborze leków hipotensyjnych należy kierować się ich wpływem na metabolizm glukozy. Zgodnie z  aktualnymi wytycz-nymi Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego w  farmakoterapii powinno się stosować leki o  co naj-mniej neutralnym wpływie na metabolizm węglowoda-nów, a do takich należy amlodypina.

Wybierając lek hipotensyjny dla chorych z  młodszych grup wiekowych, należy brać po uwagę ryzyko wystąpie-nia działań niepożądanych, które ostatecznie mogą być przyczyną przerwania zalecanej terapii. Należy tu wy-mienić przede wszystkim leki β-adrenolityczne, niosące za sobą ryzyko dysfunkcji seksualnych znacznie pogar-szających jakość życia aktywnych w tej sferze mężczyzn. Działania takiego nie mają nowoczesne CCB, których przedstawicielem jest amlodypina. Lek ten ma swoje miejsce w monoterapii nadciśnienia tętniczego, jak rów-nież stanowi zalecaną składową leczenia skojarzonego z inhibitorem konwertazy angiotensyny czy antagonistą receptora dla angiotensyny [19].

Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje.

Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.

Adres do korespondencji

dr hab. n. med. radosław grabysa

Oddział Chorób Wewnętrznych o Profilu Kardiologicznym, Centrum Zdrowia Medica S.A. 14-100 Ostróda, ul. Jagiełły 1 e-mail: rgraby@wp.pl

streszczenie

Amlodypina – dihydropirydynowy antagonista wapnia III generacji to jeden z najczęściej i najchętniej stosowanych leków hipotensyjnych. Wyjątkowo silna i ciągle stabilna pozycja amlodypiny w nowoczesnej farmakoterapii chorób układu sercowo-naczyniowego wynika z faktu, że jest ona najlepiej przebadana ze wszystkich CCB. W pracy przedsta-wiono aktualny stan wiedzy dotyczący szerokich możliwości stosowania tego leku w populacji chorych z nadciśnie-niem tętniczym i ze schorzeniami współistniejącymi.

słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze, choroby układu krążenia, dihyropirydynowi antagoniści wapnia, amlody-pina

AbstrAct

Amlodipine – the 3rd _{generation dihydropyridine calcium antagonist is one of the most commonly used}

antihyper-tensive drugs. The exceptionally strong and still stable position of amlodipine in modern pharmacotherapy of cardi-ovascular diseases results from the fact that amlodipine is best studied in all drugs in this group. The paper presents the current state of knowledge on the wide possibilities of using this drug in the population of patients with hyper-tension and co-morbidities.

key words: arterial hypertension, cardiovascular diseases, dihydropyridine calcium antagonists, amlodipine

piśmiennictwo:

1. Toyo-oka T., Naylor W.G.: Third generation calcium entry blockers. Blood Press. 1996; 5(4): 206-208.

2. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288(23): 2981-2997.

3. Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al.; ASCOT Investigators: Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.

4. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al.: Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or am-lodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022-2031.

5. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al.; for the ACCOMPLISH Trial Investigators: Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hyperten-sion in High-Risk Patients. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 2417-2428.

6. Barylski M.: Dwanaście powodów, dla których warto stosować amlodipinę. Medycyna Faktów 2014; 4(25): 41-47.

7. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al.; PREVENT Investigators: Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503-1510.

8. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al.: Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292(18): 2217-2225.

9. Widecka K.: Czy terapia nadciśnienia tętniczego może zmniejszyć ryzyko zaburzeń funkcji poznawczych i otępienia. Arterial Hypertens. 2017; 2: 61-68. 10. Feldman L., Vinker S., Efrati S. et al.: Amlodipine treatment of hypertension associates with decreased dementia risk. Clin. Exp. Hypertens. 2016; 38(6):

545-549.

11. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. et al.: Wytyczne ESC dotyczące postępowania w stabilnej chorobie wieńcowej w 2013 roku. Kardiol. Pol. 2013; 71(supl. X): 243-318.

12. Deanfield J.E., Detry J.M., Lichtlen P.R. et al.: Amlodipine reduces transient myocardial ischaemia in patients with coronary artery disease: double-blind Cicadian Anti-Ischaemia Program in Europe (CAPE Trial). J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 24(6): 1460-1467.

13. Januszewicz A., Więcek A., Nieszporek T. et al. (red.): Nadciśnienie tętnicze pierwotne i wtórne w pytaniach i odpowiedziach. Medycyna Praktyczna, Kraków 2016: 169-170.

14. Pavličević I., Kuzmanić M., Rumboldt M. et al.: Interaction between antihypertensives and NSAIDS in primary care: a controlled trial. Can. J. Pharmacol. 2008; 3: e372-e382.

15. Romero J.C., Ruilope L.M., Bontley M.D. et al.: Comparison of the effects of calcium antagonist and converting enzyme inhibitor on renal function un-der normal and hypertensive conditions. Am. J. Cardiol. 1988; 62: 59G-68G.

16. Messerli F.H., Nol G., Lindholm L.H. et al.: The role of dihydropyridine calcium channel blockers in the treatment of hypertension and cardiovascular disease – an update. Eur. Cardiovasc. Dis. 2006; 2(1): 1-6.

17. Packer M., O’Connor C.M., Ghali J.K. et al.: Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1107-1114.

18. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D. et al.: Wytyczne ESC dotyczące diagnostyki i leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca w 2016 roku. Kardiol. Pol. 2016; 74(10): 1037-1147.

19. Tykarski A., Narkiewicz K., Gaciong Z. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2015 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnie-nia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2015; 1: 1-70.