Zespół Westa sprzężony z chromosomem X

Vol. 16/2007 Nr 31

NEUROLOGIA

DZIECIĘCA

NEUROLOGIA

DZIECIĘCA

PRACA ORYGINALNA/ORIGINAL ARTICLE

Wprowadzenie: Zespół Westa jest związanym z wiekiem zespołem padaczkowym cechującym się współwystępowaniem napadów zgięciowych i hypsarytmii w zapisie EEG oraz towarzyszącym opóźnieniem w rozwoju psychomotorycznym. Ze względu na etiologię dzielony jest na przypadki objawowe oraz skrytopochodne. Podejrzewa się, że za część przypadków skrytopochodnego zespołu Westa może być odpowiedzialna mutacja w genie ARX. Cel pracy: Celem przeprowa-dzonych badań była analiza molekularna w grupie chłopców ze skrytopochodną postacią zespołu Westa. Materiał: Badaniem objęto 6 chłopców hospitalizowanych w Klinice Neurologii w latach 2005–2006. Wyniki: U żadnego chorego nie wykryto obecności mutacji w genie ARX . Wnioski: W przedstawionej pracy autorzy omawiają wyniki badań w kontekście wskazań do diagnostyki molekularnej w świetle ostatnich odkryć genetyki.

Introduction: West syndrome is an age-specific epilepsy syndrome characterized by infantile spasms, arrest of psychomotor development, and hypsarrhythmia on EEG. It has been divided into subgroups with known (symptomatic) or unknown (cryptogenic) etiology. It is suspected that mutations of ARX gene also cause sporadic cryptogenic West syndrome. Objective: The aim of the study was molecular study in boys with cryptogenic West syndrome. Material: Six boys who were admitted in Departent of Child Neurology over two years (2005–2006) with cryptgenic West syndrome were included. Results: No mutation was found in all patients. Conclusions: In this study we try attempted to characterize West syndrome with a special attention paid to the recent discoveries of molecular genetics.

Streszczenie

Słowa kluczowe: napady zgięciowe, gen ARX

Abstract

Key words: infantile spasms, ARX gene

Zespół Westa sprzężony z chromosomem X

X-Linked West syndrome

1

_{Elżbieta Szczepanik,}

_{Tomasz Mazurczak,}

_{Dorota Hoffman-Zacharska,}

2

_{Magdalena Nawara}

1 _{Klinika Neurologii Dzieci i Młodzieży} Kierownik: doc dr hab.med.E.Szczepanik 2 _{Zakład Genetyki Medycznej} Kierownik prof. dr hab n.med.T.Mazurczak Instytut Matki i Dziecka w Warszawie Dyrektor :dr S. Janus

Zespół Westa, zgodnie z definicją przyjętą przez Komisję ds. Padaczki Dziecięcej Międzynarodowej Ligii Przeciwpadaczkowej (1992), określony jest jako zespół współwystępujących napadów zgięciowych i hypsarytmii w zapisie EEG, którym towarzyszyć może niepełnosprawność umysłowa [1]. Jest to zespół pa-daczkowy heterogenny pod względem etiopatogenezy, obrazu klinicznego i elektroencefalograficznego, reak-cji na leczenie oraz rokowania. W klasycznym ujęciu linia podziału zespołu Westa przebiega między przy-padkami skrytopochodnymi a objawowymi (MKPiZP 1989) [1]. Zespół Westa skrytopochodny cechuje się nieobecnością cech organicznego uszkodzenia mózgu przed ujawnieniem się napadów zgięciowych i nieusta-loną etiologią [2]. Rozpoznanie objawowego zespołu Westa stawiane jest po stwierdzeniu u chorego obec-ności cech dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowe-go (oun), takich jak nieprawidłowy rozwój

psychoru-chowy, odchylenia w badaniu neurologicznym i/lub neuroobrazowych. Objawowa postać nie wyklucza możliwości współistnienia różnych rodzajów napa-dów padaczkowych o morfologii innej niż zgięciowe. Uwzględniając okres uszkodzenia oun objawową po-stać zespołu Westa dzieli się na przypadki powstałe w czasie prenatalnym, perinatalnym i postnatalnym [3]. Największy, bo stanowiący 30–45% przypadków, udział w etiologii mają czynniki prenatalne, obejmując zwłaszcza zaburzenia rozwojowe mózgu, encefalopa-tie niedotlenieniowo-niedokrwienne, chromosomopa-tie, fakomatozy, choroby metaboliczne czy infekcje [4]. Czynniki okołoporodowe, takie jak encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna oraz noworodkowa hypoglikemia, są przyczyną około 14–25% objawowe-go zespołu Westa. Do postnatalnych przyczyn zalicza się neuroinfekcje, guzy oun, urazy mózgu, stany niedo-tlenieniowo-niedokrwienne [3].

W roku 1992 Komisja ds. Padaczki Dziecięcej Mię-dzynarodowej Ligii Przeciwpadaczkowej uznała moż-liwość istnienia trzeciej – idiopatycznej formy zespołu Westa [1]. W rozpoznaniu idiopatycznego zespołu We-sta konieczne jest spełnienie następujących kryteriów: prawidłowy rozwój psychoruchowy dziecka przed wystąpieniem napadów zgięciowych( które w ocenie klinicznej są symetryczne); nieobecność innych typów napadów, prawidłowy wynik badania neurologicznego i badań neuroobrazowych – tomografii komputerowej (TK) i rezonansu magnetycznego (MR). Kolejnym warunkiem rozpoznania idiopatycznej postaci zespołu Westa jest w badaniu EEG powrót do zapisu hypsa-rytmicznego pomiędzy napadami zgięciowymi wystę-pującymi w seriach oraz nieobecność zmian zlokalizo-wanych w zapisach międzynapadowych i śródnapado-wych. Idiopatyczna postać zespołu Westa występuje z podobną częstotliwością u obu płci [3, 4]. W obecnym stanie wiedzy przyjmuje się, że forma idiopatyczna ze-społu Westa jest wynikiem zależnej od wieku predys-pozycji genetycznej wieloczynnikowej [1, 4].

Na możliwość monogenowego dziedziczenia ze-społu Westa, związanego z chromosomem X, jako pierwsi zwrócili uwagę w roku 1977 Feinberg i Leahy [5]. W roku 1977 Claes i wsp. przedstawili wyniki ba-dań dwóch rodzin, w których u chorych płci męskiej z zespołem Westa zmapowano gen Xp11.4-Xpter (MIM 308350) [6]. W r. 1999 Bruyere i wsp. zidentyfikowali kanadyjską wielopokoleniową rodzinę, w której wystę-powały przypadki zespołu Westa u chłopców, których matki nie wykazywały cech choroby. W tej rodzinie zmapowano locus genu na chromosomie Xp21.3-Xp22.1 [7].

W roku 2002 roku na chromosomie X w locus Xp22.13 odkryto gen ARX (Aristaless Related

Ho-meobox gene) [8, 9] należący do genów hoHo-meoboxu,

kodujących czynniki transkrypcyjne kierujące rozwo-jem podczas embriogenezy. Są to geny uczestniczące m.in. w procesie różnicowania neuronów. Uczestniczą w regulacji transkrypcji genów odpowiedzialnych za procesy komórkowe niezbędne do rozwoju funkcji po-znawczych. Gen ARX zawiera cztery bloki powtórzeń polialaninowych, których delecje/insercje mają pato-genny charakter w grupie chorób z towarzyszącymi głównie zaburzeniami rozwojowymi oun. Najczęstsza z tych zmian to c.428-451dup(24bp) – duplikacja 24 pz prowadząca do wstawienia 8 dodatkowych alanin w fazie odczytu [10].

Kato i wsp. w poszukiwaniu etiologii schorzenia przeprowadzili badanie u ośmiu chorych ze skryto-pochodnym zespołem Westa[12]. Obecność mutacji w genie ARX potwierdzili u jednego chorego, którego rozwój psychoruchowy nie budził zastrzeżeń do 3 mie-siąca życia. Od momentu wystąpienia napadów

zgię-ciowych chłopiec wykazywał cechy regresu rozwoju psychoruchowego. Napady zgięciowe ustąpiły po le-czeniu ACTH, jednak w czasie wycofywania leczenia wróciły. Pełną remisję napadów padaczkowych i nor-malizację zapisu EEG uzyskano dopiero po wprowa-dzeniu preparatu kwasu walproinowego i nitrazepamu. Pomimo tego rozwój psychoruchowy chorego był upo-śledzony w stopniu znacznym.

Cytowana wyżej praca zachęciła nas do przeprowa-dzenia pilotażowego badania mającego na celu iden-tyfikację mutacji w genie ARX w grupie chorych ze skrytopochodnym zespołem Westa.

Celem pracy było poszukiwanie mutacji w genie ARX w grupie chorych płci męskiej ze skrytopochodną

postacią zespołu Westa.

Materiał

Grupa badana objęła sześciu chłopców

spełniają-cych kryteria rozpoznania skrytopochodnego zespołu Westa. Chorzy ci hospitalizowani byli w naszej klinice w latach 2005–2006. Kryteria te były następujące [3]: nieobciążony wywiad płodowo-okoloporodowy, do momentu wystąpienia napadów zgięciowych prawid-łowy rozwój psychoruchowy (w tym kontrola ułoże-nia głowy, świadomy uśmiech, prawidłowe wodzenie oczami), nieobecność zmian skórnych ani ogniskowych objawów neurologicznych, prawidłowy wynik badań neuroobrazowych. Wywiad rodzinny był nieobciążony co do występowania padaczki, drgawek gorączkowych, niepełnosprawności umysłowej czy chorób postępują-cych oun. U wszystkich stwierdzono prawidłowy okres płodowo-okołoporodowy. Rozwój psychoruchowy dzieci przed ujawnieniem się napadów zgięciowych był prawidłowy. Napady zgięciowe wystąpiły w wieku od 4 do 12 miesięcy (śr. 6 mies.) i stanowiły jedyny typ napadów (u trzech chłopców typ zgięciowy, u po-zostałych trzech mieszany zgięciowo-wyprostny). Ba-dania EEG u wszystkich badanych chłopców wykazało hipsarymię. Badania neuroobrazowe (rezonans magne-tyczny) oraz diagnostykę metaboliczną przeprowadzo-no u wszystkich chorych. Jako lek pierwszego rzutu zastosowano wigabatrynę. Okazała się ona skuteczna tylko u jednego chłopca, natomiast u pięciu uzyskano całkowite ustąpienie dopiero po wprowadzeniu Syna-cthenu. Chorzy do chwili obecnej pozostają pod stałą obserwacją, a ich rozwój psychoruchowy oceniany jest jako prawidłowy.

Metoda

Materiałem do badań molekularnych był genomowi DNA wyizolowany z leukocytów krwi obwodowej pa-cjentów. Analiza molekularna objęła w pierwszej ko-lejności poszukiwanie ekspansji (c.428-451dup(24bp),

c.333-334ins(GCG)7) w regionie polialaniniowym genu ARX (ekson 2). Fragmenty DNA obejmujące ba-dane regiony namnażano w reakcji PCR i analizowano metodą bezpośredniego sekwencjonowania. U żadne-go z badanych pacjentów nie wykryto poszukiwanych mutacji, w związku z czym badanie rozszerzono o sek-wencjonowanie wszystkich pięciu eksonów genu.

Wyniki

U żadnego pacjenta z grupy badanej nie stwierdzo-no zmian sekwencji w obrębie genu ARX.

Dyskusja

W grupie badanych przez nas chorych ze skryto-pochodnym zespołem Westa u żadnego z nich nie po-twierdziliśmy obecności poszukiwanej mutacji w ge-nie ARX. Kwalifikując dzieci do badań molekularnych, oparliśmy się na wynikach badań Kato i wsp., którzy u jednego spośród ośmiu chorych ze skrytopochod-nym zespołem Westa wykryli mutację w rejonie ko-dującym ARX [12]. Przedstawiony chory początkowo rozwijał się prawidłowo i zgodnie z kryteriami poda-nymi przez Dulac i wsp. spełniał kryteria rozpoznania skrytopochodnego zespołu Westa. Natomiast napady wystąpiły u niego już w 3 miesiącu życia, a zatem na tyle wcześnie, że nie doszło tu do rozwoju czynności chwytnych dłoni, która to funkcja brana jest pod uwa-gę jako fundamentalna w ocenie całościowego rozwo-ju psychoruchowego dziecka przy kwalifikacji zespołu padaczkowego do odpowiedniej grupy etiologicznej [3]. Pomimo ustąpienia napadów i normalizacji zapi-su EEG chory wykazywał cechy upośledzenia rozwoju psychoruchowego. Nieco odmienny przebieg choroby wystąpił w przypadku obserwowanych przez nas cho-rych. U wszystkich dzieci miała miejsce remisja napa-dów padaczkowych, normalizacja zapisu EEG, a prze-de wszystkim dalszy rozwój psychoruchowy dzieci przebiegał prawidłowo. Dalsza obserwacja być może pokaże, czy chorzy z badanej grupy nie spełniali wręcz kryteriów rozpoznania idiopatycznego zespołu Westa.

Postanowiliśmy zatem prześledzić dostępne w piś-miennictwie opisy fenotypów chorych ze stwierdzoną mutacją w genie ARX, aby bliżej określić kryteria kli-niczne doboru grupy badanej w kierunku powyższej mutacji. Mutacje genu ARX (Aristaless Related

Ho-meobox gene) warunkują szerokie spektrum objawów,

takie jak zespoły padaczkowe, niepełnosprawność in-telektualną, wady wrodzone ośrodkowego układu ner-wowego [7, 9, 12, 13, 14]. Od momentu odkrycia genu w roku 2002 różne jego defekty identyfikowano w licz-nych rodzinach z niespecyficzną niepełnosprawnością intelektualną sprzężoną z chromosomem X (MRX), w tym u chorych z zespołem Westa lub z napadami

zgięciowymi o dziedziczeniu związanym z chromoso-mem X (MIM 308350), zespołem Partingtona (MIM 309510), zespołem lissencefalii i nieprawidłowymi ge-nitaliami (XLAG) oraz padaczki mioklonicznej z nie-pełnosprawnością intelektualną i spastycznością (spa-styczną paraplegią) (XMEDS) [13, 15].

Zespół Partingtona charakteryzuje się obecnością upośledzenia umysłowego współistniejącego z dysto-nią ogniskową w obrębie rąk [15]. W zespole XLAG u wszystkich chorych stwierdzano znaczne małogłowie wrodzone lub postnatalne, wady mózgu pod postacia lissencefalii i agenezji ciała modzelowatego, lekoopor-ną padaczkę z początkiem w okresie noworodkowym, zaburzenia regulacji temperatury ciała, przewlekłą bie-gunkę oraz zaburzenia w budowie narządów rodnych. U genotypowo męskich osobników fenotyp narządów płciowych był zarówno żeński, obojnaczy, jak i męski hypoplastyczny [11].

Różnorodność obrazu klinicznego jest wynikiem różnej ekspresji mutacji w tym samym genie [11]. Na przykład u chorych z napadami zgięciowymi i upośle-dzeniem umysłowym stwierdzono ekspansję pierwsze-go szlaku polyA. Podobny fenotyp występował w przy-padku delecji domeny 3, aristaless [8, 15]. Nasrallah i wsp. wykazali, że ekspansja pierwszego szlaku polyA genu ARX prowadzi do tworzenia wewnątrzjądrowych wtrętów, które mogą w części być odpowiedzialne za patogenezę ISSX/MR [15]. Ponieważ za ten feno-typ mogą być odpowiedzialne różne mutacje w genie ARX, wydaje się, że u podłoża leżą różne mechani-zmy patogenetyczne. W norweskiej rodzinie Stromme i wsp. stwierdzili u siedmiu chłopców z upośledzeniem rozwoju psychoruchowego, w tym u dwóch z zespołem Westa (308350) 24-bp duplikacje w exonie 2 dupl.nukl 428-451. U sześciu z tych chłopców opisano szczegó-łowo cechy kliniczne. U wszystkich stwierdzano ce-chy zajęcia dróg rdzeniowo-móżdżkowych, u jednego wielkogłowie. W badaniach neuroobrazowych u trojga dzieci stwierdzono cechy atrofii mózgu i/lub hypopla-zji ciała modzelowatego. Probandem w tej rodzinie był 2-letni chłopiec, który od urodzenia wykazywał cechy głębokiego upośledzenia rozwoju psychoruchowego, nie nawiązywał kontaktu wzrokowego, nie kontro-lował ustawienia głowy. Stwierdzano u niego ubogą motoryką kończyn oraz wzmożone napięcie mięśni. W 5 tygodniu życia dziecka ujawniły się lekooporne na-pady zgięciowe z towarzyszącą hypsarytmią w zapisie EEG. W badaniu MR stwierdzono cechy opoźnionej mielinizacji. Brat matki chłopca, u którego stwierdza-no znaczne upośledzenie rozwoju psychoruchowego i napady zgięciowe, zmarł w wieku 20 miesięcy. Strom-me i wsp. przeanalizowali obraz kliniczny w grupie 50 chorych pochodzących z dziewięciu rodzin ze stwier-dzoną mutacją w genie ARX. Padaczkę stwierdzono u

58% chorych, w większości przypadków był to zespół Westa. U wszystkich chorych stwierdzano niepełno-sprawność intelektualną, u ponad 60% pacjentów w stopniu umiarkowanym do głębokiego. W badaniu neu-rologicznym wykazano obecność małogłowia lub wiel-kogłowia, hypotonię lub spastyczność oraz ataksję. Nie wykazano wyraźnej korelacji fenotyp–genotyp. Obie mutacje polyA(GCG) i 428-451dup(24bp) powodowa-ły w obrazie klinicznym szerokie spektrum objawów, w tym zespół Westa, zespół Partingtona, niepełnospraw-ność intelektualną (syndromologiczną lub nieswoistą). Wydaje się jednak, że delecja prowadzi do wystąpienia cięższych objawów, z wcześniejszym ujawnieniem się napadów zgięciowych lub mioklonicznych, cięższej postaci niepełnosprawności intelektualnej i nasilonego zespołu neurologicznego [8].

Partington i wsp. przedstawili obraz kliniczny 46 chorych z dziewięciu rodzin z upośledzeniem umy-słowym związanym z chromosomym X zależnym od duplikacji 24-bp w genie ARX. Stopień niepełnospraw-ności intelektualnej wahał się od lekkiego do znaczne-go. Padaczka występowała u 50% chorych, przy czym zespół Westa dotyczył ok. 1/3 chorych. Dystoniczne ruchy dłoni obserwowano u 63%, zaburzenia mowy pod postacią dyzartii u 54% chorych. Na podstawie tych obserwacji autorzy sugerują, że stwierdzenie u chorego z niepełnosprawnością intelektualną objawów ogniskowej dystonii można uznać za marker kliniczny tej mutacji [15].

Padaczka należy do zaburzeń heterogennych pod względem etiologii, z udziałem czynników nabytych i/ lub genetycznych. Mutacje co najmniej dziewięciu ge-nów leżą u podłoża padaczek idiopatycznych, a mutacje większej liczby genów znajdują się u podłoża różnych schorzeń, w których jednym z objawów jest padaczka. Do takich schorzeń należą choroby skórno-nerwowe, chromosomopatie, i do takich można zaliczyć schorze-nia, u których podłoża leżą mutacje w genie ARX. Dla-tego na podstawie opisów przypadków z dostępnego piśmiennictwa i obserwacji własnych warto zastano-wić się, w jakich przypadkach przede wszystkim warto wykonać diagnostykę molekularną w kierunku mutacji w genie ARX. W oparciu o dotychczasową wiedzę z tej grupy można wykluczyć podgrupę chorych spełnia-jących kryteria idiopatycznego zespołu Westa. W po-zostałych podgrupach etiologicznych dane z wywiadu rodzinnego obciążonego występowaniem zaburzeń su-gerują dziedziczenie monogenowe związane z chromo-somem X, takich jak niepełnosprawność intelektualna wyrażona w stopniu lekkim, umiarkowanym i głębo-kim, zwłaszcza współistniejąca z ogniskową dystonią (zespołem Partingtona), padaczka miokloniczna lub z napadami zgięciowymi, z wadami mózgu pod posta-cią lissencefalii i agenezji ciała modzelowatego,

wa-dami w budowie narządu rodnego. W grupie chorych z objawowym zespołem Westa kandydatami do badań molekularnych w kierunku mutacji ARX powinni być przede wszystkim chorzy płci męskiej z nieprawidło-wym rozwojem psychoruchonieprawidło-wym, zespołem neuro-logicznym, z cechami agenezji ciała modzelowatego, lissencefalią o nieustalonej dotychczas etiologii. W grupie ze skrytopochodną postacią zespołu Westa do badań genetycznych należy kierować chłopców, któ-rzy wykazują cechy upośledzenia rozwoju psychoru-chowego i umysłowego [16]. Natomiast efekt leczenia przeciwpadaczkowego oraz normalizacja zapisu EEG nie są czynnikami różnicującymi.

W opinii Kato i wsp., uwzględniając zmienność w inaktywacji chromosomu X lub inne nieokreślone jesz-cze czynniki, wydaje się, że w wybranych przypadkach taką diagnostykę warto przeprowadzać także u chorych płci żeńskiej [12], tym bardziej, że w piśmiennictwie są prezentowane opisy przypadków agenezji ciała mo-dzelowatego i niewielkich odchyleń w badaniu neuro-logicznym u matek i sióstr pacjentów z XALG [9, 12] Warto tu wspomnieć, że mutacje w genie ARX nie są jedynymi mutacjami monogenowymi warunkującymi występowanie zespołu Westa. Cantagrel i wsp. przed-stawili wyniki badań molekularnych u dwóch spokrew-nionych chłopców z zespołem Westa, głębokim upośle-dzeniem rozwoju psychorychowego, z postępującym niedowładem czterokończynowym oraz stereotypiami w obrębie rąk. W okresie noworodkowym u obu cho-rych stwierdzano cechy nasilonej hypotonii mięśnio-wej. Badania genetyczne ujawniły okołocentromerową inversję chromosomu Xinv(X)(p22.3;q13.2). Matki były bezobjawowymi nosicielkami [17].

Jak wynika z dotychczasowych badań i obserwa-cji, podstawowym czynnikiem rzutującym na przebieg choroby i rokowanie odnośnie do ustąpienia napadów i dalszego rozwoju psychoruchowego i umysłowego dzieci z zespołem Westa jest etiologia choroby [3]. Dą-żenie do ustalenia etiologii u każdego chorego wynika z kilku powodów. Po pierwsze, z możliwości identy-fikacji przypadków zespołu Westa, w których można zastosować leczenie przyczynowe (celowane), np. w niektórych chorobach metabolicznych, guzach mózgu, dysplazjach korowych. Kolejny powód to konieczność rozpoznania przypadków schorzeń uwarunkowanych genetycznie, zwłaszcza o dziedziczeniu monogeno-wym, których ryzyko powtórzenia się w rodzinie jest wysokie.

Zastosowanie molekularnych technik genetycznych w połączeniu z dokładną oceną kliniczną wydaje się zasadne i obiecujące dla lepszego zrozumienia bio-chemicznych, elektrofizjologicznych oraz klinicznych aspektów padaczki.

Piśmiennictwo

[1] Commission on Pediatric Epilepsy of the International League Against Epilepsy: Workshop on infantile spasms. Epi-lepsia, 1992:33, 195.

[2] Riikkonen R.S.: How do cryptogenic and symptomatic infantile spasm differ? Review of biochemical studies in Finnish patients. J. Child Neurol., 1996:11, 383–388.

[3] Reiter E., Tiefenthaler M., Freilinger M.: Familial Idiopathic West Syndrome. J. Child Neurol., 2000:15, 249–252. [4] Dulac O.: Infantile spasms and West syndrome. In: Epilepsy: A comprehensive textbook. Ed by Engel J., Pedley T.A.

Philadelphia, Lippincott-Raven 1997, 2277–2283.

[5] Feinberg, A.P., Leahy W.R.: Infantile spasms: case report of sex-linked inheritance. Dev. Med. Child Neurol., 1977:19, 524–526.

[6] Claes S., Devriendt K., Lagae L. et al.: The X-linked infantile spasm syndrome (MIM 308350) maps to Xp11.4-Xpter in two pedigrees. Ann. Neurol., 1997:42, 360–364.

[7] Bruyere H., Lewis M.E.S., Wood S. et al.: Confirmation of linkage in X-linked infantile spasms (West syndrome) and refinement of the disease locus to Xp21.3-Xp22.1. Clin. Genet., 1999:55, 173–181.

[8] Stromme P., Mangelsdorf M.E., Shaw M.A. et al.: Mutation in the human ortholog of Aristaless cause X-linked mental retardation and epilepsy. Letter Nature Genetics, 2002:30, 441–445.

[9] Bienvenu T., Poirier K. et al.: ARX a nover Prd – class-homebox gene highly expressed in telencephalon is mutated in X-linked mental retardation. Hum. Mol. Genet., 11, 981–991.

[10] Sherr E.H.: The ARX story (epilepsy, mental retardation,autism and cerebral malformations). One gene leads to many phenotypes. Curr. Opin. Pediatr., 2003:15, 567–571.

[11] Kitamural K., Yanazawa M., Sugiyama N. et al.: Mutation of forebrain and testes in mice and X-linked lissencephaly with abnormal genitalia in humans. Nature Genetics, 2002:32, 359–410.

[12] Kato M., Das S., Petras K.: Polyalanine expansion of ARX associated with cryptogenic West syndrome. Neurology, 2003:61, 267–268.

[13] Turner G., Partington M., Kerr B. et al.: Variable expression of mental retardation, autism, seizures, and dystonic hand movements in two families with an identical ARX gene mutation. Am. J. Med. Genet., 2002:112(4), 405–411.

[14] Partington M.W., Mulley J.C., Sutherland G.R. et al.: X-linked mental retardation with dystonic movements of the hands. Am. J. Med. Genet., 1988:30, 251–262.

[15] Nasrallah I., Jeremy C.: A polyalanine tract expansion in ARX rorms intranuclear inclusions and results in increased cell death. J. Cell Biol., 2004:Nov 8, 167 (3), 411–416.

[16] Nawara M. et al.: The ARX Mutations: A Frequent Cause of X-Linked Mental Retardation American Journal of Medical Genetics, 2006:140A, 727–732.

[17] Cantagrel V., Lossi A.-M., Boulanger S. et al.: Disruption of a new X linked gene highly expressed in brain in a family with two mentally retarded males. J. Med. Gen., 2004:41, 736–742.

Adres do korespondencji:

Klinika Neurologii Dzieci i Młodzieży Instytut Matki i Dziecka 02-635 Warszawa ul. Kasprzaka 17A