233
Oœrodkowe antycholinergiczne objawy niepo¿¹dane
leków przeciwpsychotycznych
Central anticholinergic side effects of antipsychotic drugs
Klinika Zaburzeñ Afektywnych i Psychotycznych Katedry Psychiatrii Uniwersytetu Medycznego w £odzi. Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Jolanta Rabe-Jab³oñskaCorrespondence to: Klinika Zaburzeñ Afektywnych i Psychotycznych Katedry Psychiatrii Uniwersytetu Medycznego w £odzi, ul. Czechos³owacka 8/10, 92-216 £ódŸ, tel.: 0 503 009 339, e-mail: malgorzata.urban1@wp.pl
Source of financing: Department own sources
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Wprowadzenie leków przeciwpsychotycznych do lecznictwa psychiatrycznego wi¹¿e siê ze znacznym postê-pem w terapii zaburzeñ psychotycznych. Mimo niew¹tpliwej skutecznoœci terapeutycznej leki te wykazuj¹ wiele dzia³añ niepo¿¹danych. Jednym z nich jest oœrodkowy zespó³ antycholinergiczny, objawiaj¹cy siê m.in. zaburzeniami orientacji, zaburzeniami mowy, zaburzeniami œwiadomoœci (zwykle majaczeniem), pobudze-niem, a czasem tak¿e oœrodkow¹ niewydolnoœci¹ oddechow¹. Objawy te spowodowane s¹ blokad¹ oœrodkowych receptorów muskarynowych, przede wszystkim podtypu M1. Czêsto do objawów oœrodkowych do³¹cza-j¹ tak¿e te zwi¹zane z obwodowym dzia³aniem antycholinergicznym. Oœrodkowa blokada antycholinergiczna wi¹¿e siê przede wszystkim z terapi¹ s³abymi neuroleptykami klasycznymi, g³ównie tiorydazyn¹. Spoœród le-ków przeciwpsychotycznych II generacji najwiêksz¹ aktywnoœæ antycholinergiczn¹ wykazuj¹ klozapina i olanzapina. Leczenie oœrodkowego zespo³u antycholinergicznego jest w wiêkszoœci przypadków objawo-we. Swoista odtrutka – fizostygmina – jest stosowana wyj¹tkowo w przypadku ciê¿kich zaburzeñ œwiadomo-œci i niewydolnoœwiadomo-œci oddechowej. Lek ten ma ograniczone zastosowanie z powodu swoich dzia³añ ubocznych, przede wszystkim zagra¿aj¹cej ¿yciu bradykardii. W³aœciwoœci antycholinergiczne leków przeciwpsychotycz-nych ujawniaj¹ siê czêœciej u osób starszych. Ta grupa pacjentów zwykle za¿ywa tak¿e wiele inprzeciwpsychotycz-nych, niepsy-chiatrycznych leków, które równie¿ dzia³aj¹ antycholinergicznie. Z tego powodu nale¿y, o ile to mo¿liwe, unikaæ stosowania u starszych pacjentów leków przeciwpsychotycznych mog¹cych wywo³aæ oœrodkowy ze-spó³ antycholinergiczny.
S
S³³oowwaa kklluucczzoowwee:: acetylocholina, receptory muskarynowe, aktywnoœæ antycholinergiczna, leki przeciwpsycho-tyczne, fizostygmina
S
Su
um
mm
maarryy
The introduction of antipsychotic drugs to psychiatric treatment is connected with significant progress in psychotic disorders therapy. Despite the effectiveness of this treatment, the drugs have numerous side effects. One of them is central anticholinergic syndrome: confusion, speaking disorders, consciousness disorders (usually delirium), agitation, and sometimes – central respiratory failure. These symptoms are caused by cen-tral muscarinic receptors blockade, especially M1 subtype. Frequently cencen-tral anticholinergic symptoms are accompanied by peripheral symptoms. Central cholinergic blockade is mainly caused by certain typical neu-roleptics e.g. thioridazine. Clozapine and olanzapine show the highest anticholinergic activity among atypi-cal neuroleptics. Central anticholinergic syndrome treatment is usually symptomatic. Specific antidote – physostigmine is used exceptionally in case of severe consciousness disorders or respiratory failure. The use of this drug is limited due to its side effects, especially bradycardia. Anticholinergic features of these drugs develop more often in elderly. This group of patients also intake other types, nonpsychiatric drugs, which may cause central anticholinergic syndrome.
K
234
pokarmowego oraz wzrost wydzielania soku ¿o-³¹dkowego;
– M2 – skrócenie czasu trwania potencja³u czynno-œciowego oraz ujemny efekt dromotropowy (zwol-nienie przewodzenia);
– M3 – zwiêkszenie wydzielania œliny, potu oraz wy-dzielania gruczo³ów oskrzelowych, skurcz miêœni g³adkich przy równoczesnym wzroœcie wydzielania tlenku azotu dzia³aj¹cego wazodilatacyjnie; – M4 i M5 – rola tych podtypów receptorów nadal
pozostaje niejednoznaczna(1).
Wiadomo, ¿e oœrodkowy system receptorów muskary-nowych jest zwi¹zany z kilkoma istotnymi czynnoœciami poznawczymi, przede wszystkim z funkcj¹ uwagi oraz pamiêci. Ponadto oœrodkowy uk³ad cholinergiczny, w wa-runkach fizjologicznych, jest utrzymywany w równowa-dze z uk³adem dopaminergicznym. Zachwianie tej rów-nowagi oraz interakcje pewnych substancji chemicznych (g³ównie leków) z receptorami muskarynowymi (przede wszystkim z podtypem M1) mo¿e wywo³aæ ró¿norod-ne niepo¿¹daró¿norod-ne reakcje(3,4). O OŒŒRROODDKKOOWWYY Z ZEESSPPÓÓ££ AANNTTYYCCHHOOLLIINNEERRGGIICCZZNNYY –
– OOBBJJAAWWYY KKLLIINNIICCZZNNEE
Zaburzenia oœrodkowej transmisji cholinergicznej przez substancje bêd¹ce antagonistami acetylocholiny mo¿e spowodowaæ wyst¹pienie oœrodkowego zespo³u anty-cholinergicznego (OZA). Poza farmaceutykami, które nale¿¹ do typowych cholinolityków, takich jak np. atropi-na, wielu pacjentów przyjmuje leki maj¹ce tzw. „ukryt¹” aktywnoœæ antycholinergiczn¹. S¹ to m.in. niektóre le-ki kardiologiczne, przeciwalergiczne, przeciwdepresyjne, a tak¿e niektóre leki przeciwpsychotyczne(3,5).
Oœrodko-we objawy antycholinergiczne to: zaburzenia orientacji, zaburzenia funkcji poznawczych, dyzartria, omamy, po-budzenie, sennoœæ, zaburzenia œwiadomoœci (zwykle ma-jaczenie, ale tak¿e sopor i œpi¹czka), oœrodkowa niewy-dolnoœæ oddechowa. Ponadto mog¹ do³¹czyæ objawy zwi¹zane z blokad¹ obwodowych receptorów muskaryno-wych, takie jak: suchoœæ b³on œluzomuskaryno-wych, sucha, zaczer-wieniona, rozpalona skóra, rozszerzenie obwodowych naczyñ krwionoœnych, tachykardia, upoœledzenie moto-ryki jelit (a¿ do niedro¿noœci pora¿ennej), retencja mo-czu, hipertermia, zaburzenia widzenia. Wyj¹tkowo roz-wija siê wstrz¹s kardiogenny oraz ostra niewydolnoœæ kr¹¿eniowo-oddechowa(6). Obraz kliniczny OZA jest
czêsto zmienny, co mo¿e prowadziæ do nieprawid³owe-go rozpoznania. Zanim rozwinie siê pe³ny obraz OZA, stan psychiczny pacjenta pogarsza siê, co czêsto korelu-je ze zwiêkszaniem dawki leku przeciwpsychotycznego. Oœrodkowe objawy antycholinergiczne nale¿y ró¿ni-cowaæ z:
– zaburzeniami równowagi wodno-elektrolitowej; – zaburzeniami równowagi kwasowo-zasadowej;
N
eurotransmiter acetylocholina jest naturalnym agonist¹ receptorów muskarynowych, które roz-mieszczone s¹ zarówno oœrodkowo, jak i ob-wodowo. Dotychczas zidentyfikowano piêæ podtypów tych receptorów:– M1 – znajduj¹ siê g³ównie w komórkach oœrodko-wego uk³adu nerwooœrodko-wego (OUN), a tak¿e neuronach obwodowego uk³adu nerwowego i komórkach ok³a-dzinowych ¿o³¹dka;
– M2 – wystêpuj¹ w miêœniu sercowym i w zakoñcze-niach presynaptycznych uk³adu nerwowego obwo-dowego i oœrodkowego;
– M3 – wystêpuj¹ na komórkach gruczo³owych oraz na miêœniówce g³adkiej narz¹dów wewnêtrznych i na-czyñ krwionoœnych;
– M4 – znajduj¹ siê w OUN, odpowiadaj¹ czynno-œciowo receptorom M2;
– M5 – znajduj¹ siê w OUN, odpowiadaj¹ czynno-œciowo receptorom M4(1,2).
Grupa ta zaliczana jest do receptorów metabotropowych. S¹ one zlokalizowane na b³onach komórkowych, a ich pobudzenie w organizmie przez acetylocholinê wi¹¿e siê z aktywacj¹ bia³ka G i fosforylacj¹ GDP do GTP. Ka¿-dy receptor muskarynowy zbudowany jest z hydrofobo-wego bia³ka, które posiada 7 odcinków œródb³onowych o strukturze α-helisy. Acetylocholina przy³¹cza siê do zewn¹trzkomórkowych czêœci bia³ka, powoduj¹c zmia-nê jego konformacji. Dziêki temu do drugiej i trzeciej pêtli wewn¹trzkomórkowej mo¿e przy³¹czyæ siê bia³ko G aktywuj¹ce siê w ten sposób i doprowadzaj¹ce do fos-forylacji GDP i powstania GTP, które, zwi¹zane z pod-jednostk¹ α bia³ka G, tworzy kompleks aktywuj¹cy prze-kaŸniki drugiego rzêdu(1). Receptory dzia³aj¹ w dwojaki
sposób. Receptory M1, M2 i M5 aktywuj¹ typ Gq bia³-ka G. Uwolnione w wyniku hydrolizy podjednostki βγ bia³ka G aktywuj¹ fosfolipazê C, która rozk³ada difos-foran fosfatydyloinozytolu (PIP2) na trifosdifos-foran ino-zytolu (IP3) i diacyloglicerol (DAG). IP3 uwalnia we-wn¹trzkomórkowe zasoby wapnia oraz otwiera kana³y wapniowe w b³onie komórkowej, prowadz¹c do wzrostu stê¿enia jonów Ca2+w cytoplazmie. DAG natomiast
aktywuje kinazê C, wyzwalaj¹c kaskadê aktywuj¹c¹ sze-reg bia³ek. Receptory M2 i M4 aktywuj¹ bia³ka typu Gi, które hamuj¹ aktywnoœæ cyklazy adenylowej. Spadek cAMP powoduje zwiêkszenie pr¹du potasowego. Zwiêk-szenie stê¿enia jonów K+hamuje przewodnictwo przez
kana³y wapniowe zale¿ne od potencja³u. Pobudzenie receptorów muskarynowych mo¿e równie¿ aktywowaæ kaskadê przemian kwasu arachidonowego oraz akty-wowaæ cyklazê guanylow¹.
Efekty pobudzenia poszczególnych podtypów recepto-rów muskarynowych s¹ nastêpuj¹ce:
– M1 – depolaryzacja w zwojach uk³adu autono-micznego i pobudzenie oœrodkowego uk³adu ner-wowego (przypuszczalny wp³yw na procesy za-pamiêtywania), skurcz miêœni g³adkich przewodu
235
– hipoglikemi¹;– hipoksj¹, hiperkapni¹;
– zaburzeniami zwi¹zanymi ze stosowaniem œrodków psychoaktywnych(6).
A
ANNTTYYCCHHOOLLIINNEERRGGIICCZZNNEE DDZZIIAA££AANNIIEE K
KLLAASSYYCCZZNNYYCCHH NNEEUURROOLLEEPPTTYYKKÓÓWW II LLEEKKÓÓWW PPRRZZEECCIIWWPPSSYYCCHHOOTTYYCCZZNNYYCCHH
IIII GGEENNEERRAACCJJII
Wyst¹pieniu OZA najbardziej sprzyja terapia s³abymi neuroleptykami klasycznymi(7,8). S¹ to zarazem leki,
któ-re najsilniej blokuj¹ oœrodkowe któ-receptory muskarynowe, przede wszystkim M1. Najwiêkszy efekt antycholiner-giczny spoœród leków klasycznych wykazuj¹ tiorydazy-na, lewomepromazyna i chloropromazyna (tabela 1)(9).
W przypadku LPIIG wielu badaczy wykaza³o istotn¹ aktywnoœæ antycholinergiczn¹ klozapiny, olanzapiny (ta-bela 2), a tak¿e kwetiapiny(10-12). W badaniach in vitro
klozapina i olanzapina wykazywa³y du¿e powinowac-two do receptorów muskarynowych, jednak¿e by³o ono znacz¹co mniejsze ni¿ w przypadku klasycznych antago-nistów tych receptorów. Nasilenie klinicznych objawów blokady przekaŸnictwa cholinergicznego by³o zwi¹zane ze zwiêkszeniem dawek stosowanych leków(3,10,11,13).
Lava-laye i wsp.(12)wykazali istotnie s³absze wi¹zanie
recepto-rów muskarynowych pr¹¿kowia i kory mózgowej przez risperidon w porównaniu z olanzapin¹. Inni badacze tak¿e wykazali brak lub minimalne dzia³anie antycholi-nergiczne risperidonu, amisulprydu, sulpirydu, zypra-zydonu i arypiprazolu stosowanych w dawkach tera-peutycznych(10,14-16). Raedler(17)potwierdzi³ w badaniach
in vivo istotny antycholinergiczny efekt dzia³ania kloza-piny oraz olanzakloza-piny. Klozapina charakteryzowa³a siê wiêkszym powinowactwem do receptorów muskaryno-wych w zwojach podstawy, korze mózgowej, wzgórzu i moœcie w porównaniu z olanzapin¹. Wyniki powy¿-szych badañ s¹ zgodne z relatywnie czêsto obserwowa-nymi w praktyce klinicznej antycholinergiczobserwowa-nymi objawa-mi niepo¿¹danyobjawa-mi tych leków. Pewne badania wykaza³y tak¿e, ¿e klozapina i olanzapina w warunkach in vitro dzia³aj¹ tak¿e jako czêœciowi agoniœci receptorów muska-rynowych, jednak¿e in vivo oba te leki wykazuj¹ wy³¹cz-nie antagonistyczn¹ aktywnoœæ(11). W okreœleniu
dzia³a-nia antycholinergicznego LPIIG pomocne mog³yby byæ tak¿e badania aktywnych metabolitów tych leków. Przy-k³adem mo¿e byæ norklozapina – aktywny metabolit klozapiny uwa¿any za agonistê muskarynowego, który w³aœnie dziêki temu efektowi mo¿e ³agodziæ antycholi-nergiczne dzia³anie klozapiny(10).
Obserwacje kliniczne i wyniki badañ wskazuj¹, ¿e praw-dopodobieñstwo wyst¹pienia oœrodkowego dzia³ania
an-Tabela 1. Powinowactwo klasycznych neuroleptyków do receptorów muskarynowych(9)
Powinowactwo Lek
bardzo silne tiorydazyna
(5,8-11) silne chloropromazyna (1,4-2,8) lewomepromazyna s³abe chlorprotiksen (0,05-0,07) zuklopentyksol minimalne flufenazyna (0,004-0,002) perfenazyna trifluoperazyna haloperidol pimozyd
Tabela 2. Powinowactwo leków przeciwpsychotycznych II generacji do receptorów muskarynowych(9)
Powinowactwo Lek
bardzo silne klozapina
(5,8-11) silne olanzapina (1,4-2,8) brak amisulpryd (<0,001) sulpiryd risperidon zyprazydon
236
tycholinergicznego leków silnie blokuj¹cych receptory mu-skarynowe jest wiêksze u pacjentów w podesz³ym wieku, otêpia³ych oraz po urazach czaszkowo-mózgowych(18,19).
Nie bez znaczenia jest tak¿e fakt, ¿e ludzie starsi przyj-muj¹ zwykle wiele innych leków, równie¿ niepsychiatrycz-nych, które wykazuj¹ dzia³anie antycholinergiczne.
P
POOSSTTÊÊPPOOWWAANNIIEE WW PPRRZZYYPPAADDKKUU W
WYYSSTT¥¥PPIIEENNIIAA OOZZAA
Blokada receptorów muskarynowych mo¿e wywo³aæ ró¿-norodne objawy kliniczne. Niektóre z nich, takie jak np. oœrodkowa niewydolnoœæ oddechowa, mog¹ byæ szcze-gólnie niebezpieczne dla zdrowia i ¿ycia pacjentów. Te-go rodzaju dzia³ania niepo¿¹dane s¹ czêstsze i bardziej niebezpieczne u ludzi starszych(18). Tune i wsp.(20)podaj¹,
¿e zaledwie ok. 20% starszych pacjentów w pe³ni powra-ca do zdrowia po epizodzie majaczenia indukowanego lekami o w³aœciwoœciach antycholinergicznych. Z tego powodu pacjenci, u których istnieje wiêksze ryzyko wy-st¹pienia OZA, powinni byæ szczególnie obserwowani, aby lekarz odpowiednio wczeœnie móg³ zauwa¿yæ nie-pokoj¹ce objawy kliniczne(5). Jeœli jednak wyst¹pi OZA,
nale¿y przede wszystkim natychmiast odstawiæ leki dzia-³aj¹ce antycholinergicznie(9). Leczenie, w znakomitej
wiêk-szoœci przypadków, jest objawowe. Nale¿y: – zapewniæ pacjentowi wydolnoœæ oddechow¹; – prowadziæ odpowiedni¹ do stanu pacjenta
p³yno-terapiê;
– wyrównaæ i kontrolowaæ ciœnienie krwi i têtno; – w przypadku zaburzeñ rytmu serca nale¿y
zastoso-waæ leki antyarytmiczne;
– zleciæ kontrolê diurezy (aby nie przeoczyæ retencji moczu)(5).
Dodatkowo pacjentowi nale¿y zapewniæ odpowiedni¹ opiekê pielêgniarsk¹ oraz zabezpieczyæ go przed ewen-tualnymi urazami, do których mo¿e dojœæ w wyniku sil-nego pobudzenia. Nale¿y równie¿ braæ pod uwagê, ¿e niewydolnoœæ oddechowa mo¿e wymagaæ intubacji i kon-trolowanego oddechu(21). Objawy OZA ustêpuj¹ zwykle
w czasie od kilku godzin do kilku dni.
Specyficznym antidotum w przypadku zatrucia antycho-linergicznego jest fizostygmina – odwracalny inhibitor acetylocholin esterazy. W starszych publikacjach lek ten jest rekomendowany do leczenia OZA, poniewa¿ ³atwo pokonuje barierê krew – mózg, a dziêki temu znosi za-równo obwodowe, jak i oœrodkowe objawy antycholi-nergiczne(22). Obecnie jednak klinicyœci s¹ ostro¿niejsi
w podejmowaniu leczenia fizostygmin¹. Fizostygmina, chocia¿ skutecznie i szybko ³agodzi objawy zatrucia, nie jest lekiem w pe³ni bezpiecznym. Najniebezpieczniej-szym objawem ubocznym tego leku jest zagra¿aj¹ca ¿yciu bradykardia wynikaj¹ca z pobudzenia uk³adu przy-wspó³czulnego. Ponadto mog¹ wyst¹piæ: skurcz oskrze-li i dusznoœæ, biegunka, nudnoœci, wymioty, bóle brzu-cha, os³abienie, œlinotok, nadmierne ³zawienie. Z tego
powodu lek ten mo¿na stosowaæ tylko w przypadku znacznego pobudzenia, zaburzeñ œwiadomoœci i obja-wów psychotycznych nieodpowiadaj¹cych na inne le-czenie, a tak¿e gdy wyst¹pi¹ ciê¿kie zaburzenia odde-chu(9). Fizostygminê nale¿y podawaæ domiêœniowo lub
do¿ylnie w dawce 1-2 mg przez 2-5 min. Jeœli jest to konieczne, dawkê mo¿na powtórzyæ po up³ywie 40 mi-nut(21). Przed podaniem leku nale¿y wykonaæ badanie
EKG, zwracaj¹c szczególn¹ uwagê na szerokoœæ ze-spo³ów QRS, a po podaniu leku – monitorowaæ od-dech i kr¹¿enie pacjenta.
OZA mo¿e byæ niebezpiecznym objawem niepo¿¹danym towarzysz¹cym farmakoterapii zaburzeñ psychotycznych. Z tego powodu, szczególnie u starszych pacjentów, któ-rzy pktó-rzyjmuj¹ dodatkowo wiele innych leków, nale¿y unikaæ stosowania neuroleptyków wywieraj¹cych du¿y wp³yw antycholinergiczny.
PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1
1.. Widy-Tyszkiewicz E.: Leki uk³adu cholinergicznego. Leki cholinomimetyczne. W: Kostowski W. (red.): Farmakolo-gia. Wyd. 2, PZWL, Warszawa 2001: 379-382.
2
2.. Caulfield M.P.: Muscarinic receptors – characterization, coupling and function. Pharmacol. Ther. 1993; 58: 319-379. 3
3.. Mulsant B.H., Gharabawi G.M., Bossie C.A. i wsp.: Cor-relates of anticholinergic activity in patients with demen-tia and psychosis treated with risperidone or olanzapine. J. Clin. Psychiatry 2004; 65: 1708-1714.
4
4.. Matsui M., Yamada S., Oki T. i wsp.: Functional analysis of muscarinic acetylcholine receptors using knockout mice. Life Sci. 2004; 75: 2971-2981.
5
5.. Marchlewski M.B.: Anticholinergic syndrome. Avoiding misdiagnosis. J. Psychosoc. Nurs. Ment. Health Serv. 1994; 32: 22-24.
6
6.. Rupreht J., Dworacek B.: Central anticholinergic syndrome during postoperative period. Ann. Fr. Anesth. Reanim. 1990; 9: 295-304.
7
7.. Masand P.S.: Side effects of antipsychotics in the elderly. J. Clin. Psychiatry 2000; 61 (supl. 8): 43-49.
8
8.. Casey D.E.: Side effects profiles of new antipsychotic agents. J. Clin. Psychiatry 1996; 57 (supl. 11): 40-45. 9
9.. Rzewuska M.: Leki przeciwpsychotyczne, wskazania, prze-ciwwskazania, interakcje, przes³anki u³atwiaj¹ce wybór le-ku. Farmakoter. Psychiatr. Neurol. 2001; 1: 3-56. 1
100.. Chew M.L., Mulsant B.H., Pollock B.G. i wsp.: A model
of anticholinergic activity of atipical anticholinergic med-ications. Schizophr. Res. 2006; 88: 63-72.
1
111.. Bymaster F.P., Felder C.C., Tzavara E. i wsp.: Muscarinic
mechanism of antipsychotic atipicality. Prog. Neuropsy-chopharmacol. Biol. Psychiatry 2003; 27: 1125-1143. 1
122.. Lavalaye J., Booij J., Linszen D.H. i wsp.: Higher
occu-pancy of muscarinic receptors by olanzapine than risperi-done in patients with schizophrenia. A [123I]-IDEX SPECT study. Psychopharmacology (Berl.) 2001; 156: 53-57. 1
133.. Chengappa K.N., Pollock B.G., Parepally H. i wsp.:
Anti-cholinergic differences among patients receiving standard clinical doses of olanzapine or clozapine. J. Clin. Psycho-pharmacol. 2000; 20: 311-316.
237
1
144.. Baca E., Azanza J.R., Giner J. i wsp.: Ziprasidone: from
pharmacology to the clinical practice. One year of expe-rience. Actas Esp. Psiquiatr. 2005; 33: 311-324.
1
155.. Stimmel G.L., Gutierrez M.A., Lee V.: Ziprasidone: an
atypical antipsychotic drug for the treatment of schizo-phrenia. Clin. Ther. 2002; 24: 21-37.
1
166.. Tracy J.I., Monaco C.A., Abraham G. i wsp.: Relation of
serum anticholinergicity to cognitive status in schizophre-nia patients taking clozapine or risperidone. J. Clin. Psy-chiatry 1998; 59: 184-188.
1
177.. Raedler T.J.: Comparison of the in-vivo muscarinic
cho-linergic receptor availability in patients treated with cloza-pine and olanzacloza-pine. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007; 10: 275-280.
1
188.. Gareri P., De Fazio P., Cotroneo A. i wsp.:
Anticholiner-gic drug-induced delirium in an elderly Alzheimer’s
demen-tia patient. Arch. Gerontol. Geriatr. 2007; 44 (supl. 1): 199-206.
1
199.. Davidson M., Harvey P.D., Powchik P. i wsp.: Severity of
symptoms in chronically institutionalized geriatric schiz-ophrenic patients. Am. J. Psychiatry 1995; 152: 197-207. 2
200.. Tune L., Carr S., Hoag E., Cooper T.: Anticholinergic
effects of drugs commonly prescribed for the elderly: poten-tial means for assessing risk of delirium. Am. J. Psychia-try 1992; 149: 1393-1394.
2
211.. Szajewski J.: www.intox.org.
2
222.. Granacher R.P., Baldessarini R.J.: Physostigmine. Its use
in acute anticholinergic syndrome with antidepressant and antiparkinson drugs. Arch. Gen. Psychiatry 1975; 32: 375-380.
Z
Zaassaad
dyy p
prreen
nu
um
meerraattyy kkw
waarrttaalln
niikkaa
„„P
Pssyycch
hiiaattrriiaa ii P
Pssyycch
ho
ollo
oggiiaa K
Klliin
niicczzn
naa””
1. Prenumeratê mo¿na rozpocz¹æ od ka¿dego numeru pisma.
Prenumeruj¹cy otrzyma zamówione numery kwartalnika poczt¹ na podany adres. 2. Pojedynczy egzemplarz kwartalnika kosztuje 25 z³. Przy zamówieniu rocznej prenumeraty
(4 kolejne numery) koszt ca³orocznej prenumeraty wynosi 80 z³. Koszt ca³orocznej prenumeraty zagranicznej wynosi 25 dolarów.
3. Istnieje mo¿liwoœæ zamówienia numerów archiwalnych (do wyczerpania nak³adu). Cena numeru archiwalnego – 25 z³.
4. Prenumeraty mo¿na dokonaæ za pomoc¹ za³¹czonego blankietu. Zamówienie proszê przes³aæ poczt¹ lub faksem.
5. Istnieje równie¿ mo¿liwoœæ zamówienia prenumeraty przez Internet. Druk zamówienia znajduje siê na stronie www.psychiatria.com.pl
