Artyku³ przegl¹dowy Review
Intensywne przeobra¿enia zarodka wini w dniach 11.-12. po zap³odnieniu i towarzysz¹ca temu synteza i uwalnianie estrogenów maj¹ kluczowe znaczenie dla dalszych losów ci¹¿y. Skutkiem matczynego rozpozna-nia ci¹¿y jest utworzenie trwa³ego po³¹czerozpozna-nia pomiê-dzy dwoma ró¿nymi genetycznie tkankami, a jest to mo¿liwe m.in. dziêki zwiêkszonej ekspresji integryn i cz¹steczek macierzy zewn¹trzkomórkowej na po-wierzchni trofoblastu i nab³onka endometrium. Ponad-to czynniki wzrostu, których produkcja wzrasta w tym okresie ci¹¿y, wp³ywaj¹ na rozwój i ró¿nicowanie za-rodka, jak równie¿ uczestnicz¹ w przebudowie endo-metrium. Nie jest wykluczone, i¿ inne substancje bio-logiczne, jak chocia¿by bia³ka HoxA i szlak Wnt/â ka-tenina, mog¹ byæ zaanga¿owane w proces implantacji u wini, podobnie jak to wykazano u innych gatunków.
Integryny
Integryny nale¿¹ do glikoprotein powierzchniowych, które bior¹ udzia³ w interakcjach pomiêdzy komórka-mi b¹d komórk¹ a cz¹steczkakomórka-mi macierzy zewn¹trz-komórkowej, przez co uwa¿ane s¹ za niezbêdne do po³¹czenia trofoblastu z nab³onkiem powierzchnio-wym endometrium. Integryny funkcjonuj¹ jako hete-rodimery sk³adaj¹ce siê z podjednostki á i podjednostki â, które s¹ cile powi¹zane z cytoszkieletem komór-ki oraz bia³kami sygna³owymi szlaków wewn¹trzko-mórkowych. Do tej pory u wini stwierdzono
obec-noæ co najmniej 7 podjednostek integrynowych, z czego áv, á4, á5, â1, â3 i â5 ulegaj¹ ekspresji w czêciach apikalnych nab³onka powierzchniowego endometrium oraz na powierzchni trofoblastu (5, 7). Ponadto ekspresja podjednostek á4, á5 i â1 wzrasta w nab³onku powierzchniowym w okresie matczynego rozpoznania ci¹¿y i pocz¹tkowym stadium implanta-cji (dni 11.-15. ci¹¿y). Obecnoæ áv, á4, á5, â1 i â3 stwierdzono w miejscach, w których trofoblast przy-lega³ do komórek nab³onka w trakcie tworzenia po³¹-czeñ miêdzy zarodkiem a macic¹ (5). Podjednostki te s¹ sk³adowymi tzw. receptorów integrynowych (ávâ1, ávâ3, ávâ5, á4â1 oraz á5â1), które s¹ ligandami dla cz¹steczek macierzy zewn¹trzkomórkowej i razem z nimi tworz¹ sta³e po³¹czenia miêdzy komórkami pod-czas implantacji, jak te¿ s³u¿¹ do aktywacji wewn¹trz-komórkowych szlaków przekazywania sygna³ów. Kon-takt apikalnych czêci trofektodermy i nab³onka po-wierzchniowego powoduje przebudowê cytoszkieletu tych komórek wskazuj¹c¹ na aktywacjê integryn (15).
Cz¹steczki macierzy zewn¹trzkomórkowej Receptory integrynowe ávâ1, ávâ3, ávâ5, á4â1 maj¹ zdolnoæ wi¹zania sekwencji aminokwasowej RGD (Arg-Gly-Asp), która jest obecna w takich bia³-kach adhezyjnych, jak: osteopontyna, fibronektyna i witronektyna. Obecnoæ cz¹steczek adhezyjnych w komórkach nab³onka endometrium i trofoblastu oraz w miejscach ich zetkniêcia wskazuje na istotny udzia³
Rola integryn, cz¹steczek macierzy
zewn¹trzkomórkowej i czynników wzrostu
w pocz¹tkowym okresie implantacji u wini
MONIKA M. KACZMAREK, AGNIESZKA BLITEK, ANNA E. KOWALCZYK, JOLANTA KIEWISZ*), AGNIESZKA WAC£AWIK, ADAM J. ZIÊCIK
Zak³ad Mechanizmów Dzia³ania Hormonów Instytutu Rozrodu Zwierz¹t i Badañ ¯ywnoci PAN, ul. Tuwima 10, 10-747 Olsztyn
Kaczmarek M. M., Blitek A., Kowalczyk A. E., Kiewisz J., Waclawik A., Ziecik A. J.
Role of integrins, extracellular matrix proteins and growth factors during early implantation in pigs
Summary
Successful embryo implantation in pigs, as in other domestic species, requires synchronized dialogue between the uterus and embryo. Trofoblast attachment to the uterine epithelium is mediated by adhesion molecules (i.e. integrins and extracellular matrix proteins). Both embryonic and endometrial production of various growth factors and their receptors expression are essential for proper embryo development and implantation. This review will discuss their role as possible markers of endometrial receptivity in pigs.
Keywords: implantation, integrins, extracellular matrix proteins, growth factors, pig
bia³ek adhezyjnych w tworzeniu cis³ych po³¹czeñ po-miêdzy organizmem matki a zarodkiem.
Osteopontyna jest kwan¹ glikoprotein¹, powszech-n¹ w komórkach nab³onkowych (6). U wini ekspre-sja osteopontyny ma miejsce w nab³onku powierzch-niowym, poczynaj¹c od 12. dnia ci¹¿y, nastêpnie wzra-sta do dnia 15. i przez dalszy okres ci¹¿y utrzymuje siê na wysokim poziomie. Bia³ko to zosta³o zlokali-zowane w miejscach przy³¹czenia trofoblastu do en-dometrium, a jego ród³em jest nab³onek powierzch-niowy, poniewa¿ nie stwierdzono obecnoci mRNA osteopontyny w zarodku (7). Sugeruje siê, i¿ osteopon-tyna, dzia³aj¹c poprzez swoje receptory (np. integry-nowe) w trofoblacie i nab³onku powierzchniowym, wspomaga rozwój zarodka oraz uczestniczy w wymia-nie informacji pomiêdzy macic¹ a zarodkiem.
Fibronektyna, zwana te¿ klejem trofoblastycz-nym obecna jest w 15. dniu ci¹¿y na zewnêtrznej po-wierzchni komórek trofoblastu, w blaszce podstawnej nab³onka powierzchniowego i gruczo³owego oraz w komórkach zrêbu (5). Wykazano, i¿ fibronektyna wspomaga przyleganie komórek za porednictwem integryn, a jednym z czynników stymuluj¹cych pro-dukcjê fibronektyny w komórkach trofektodermy u wini, a przez to u³atwiaj¹cym utworzenie po³¹cze-nia pomiêdzy matk¹ a zarodkiem jest TGFâ (transfor-muj¹cy czynnik wzrostu â) (15). Z kolei witronektyna wykazuje s³abszy, bardziej rozproszony profil ekspre-sji w komórkach nab³onkowych endometrium i trofo-blastu (5).
Czynniki wzrostu
Lokalizacja i specyficzne profile ekspresji czynni-ków wzrostu oraz ich receptorów w macicy i zarod-kach w okresie oko³oimplantacyjnym sugeruj¹, i¿ mog¹ byæ one wykorzystane jako markery gotowoci endo-metrium na przyjêcie zarodka i skuteczn¹ implanta-cjê. Poni¿ej opisano znaczenie wybranych czynników wzrostu.
Transformuj¹cy czynnik wzrostu (TGF; trans-forming growth factor) â jest wielofunkcyjnym bia³-kiem kontroluj¹cym m.in. proliferacjê i ró¿nicowanie komórek, a tak¿e bior¹cym udzia³ w angiogenezie, apoptozie, steroidogenezie, przebudowie tkanek oraz odpowiedzi immunologicznej (9). TGFâ wp³ywa na aktywnoæ proteinaz i ich inhibitorów, które s¹ zaan-ga¿owane w implantacjê (6, 14). Ponadto czynnik ten stymuluje ekspresjê integryn i cz¹steczek macierzy zewn¹trzkomórkowej w macicy (24). Obecnoæ TGFâ 1, 2 i 3 wykazano zarówno w tkankach macicy, jak i w zarodkach. Zawartoæ TGFâ wzrasta w nab³onku po-wierzchniowym i komórkach zrêbu endometrium 2-krotnie w dniu 12. w stosunku do 10., a 4-krotnie miêdzy dniem 12. a 14. ci¹¿y. Prawdopodobnie taki profil ekspresji jest wynikiem dzia³ania produkowa-nych przez zarodek estrogenów. Równie¿ sam zaro-dek mo¿e byæ ród³em TGFâ, a ekspresja tego czyn-nika wzrasta wraz z przekszta³ceniem zarodka z
for-my sferycznej w nitkowat¹ i jego przyleganiem do komórek nab³onkowych endometrium (11, 12).
Wykazano równie¿, i¿ aktywne formy TGFâ obec-ne s¹ w p³ynie wiat³a macicy w dniach 12.-14. po za-p³odnieniu, czego nie obserwowano w dniach 10.-11. (12). Ponadto zarówno koncentracja, jak i rozmiesz-czenie receptorów TGFâ s¹ zale¿ne od dnia ci¹¿y. S³a-be barwienie na oS³a-becnoæ bia³ka receptora TGFâ ob-serwowano w dniu 10. i 11. jedynie w b³onie komór-kowej, w czêci apikalnej nab³onka gruczo³owego i powierzchniowego. Natomiast w dniach 12.-14. inten-sywnoæ barwienia znacznie wzros³a i obejmowa³a zarówno czêæ b³onow¹, jak cytoplazmatyczn¹ komó-rek (11).
Insulinopodobne czynniki wzrostu (IGF; insulin--like growth factor) obejmuj¹ dwa polipeptydy: IGF-I i IGF-II, które dzia³aj¹ lokalnie (auto- lub para-krynnie) b¹d endokrynnie, a swoje biologiczne funk-cje spe³niaj¹ poprzez specyficzne receptory. Ich dzia-³anie mo¿e byæ modulowane przez bia³ka wi¹¿¹ce IGFBP. Zauwa¿ono, ¿e IGF zaanga¿owany jest w kon-trolê procesów proliferacji i ró¿nicowania komórek macicy, w trakcie jej przygotowywania do implanta-cji, a tak¿e podczas rozwoju ³o¿yska i zarodka. W en-dometrium u wini obecnoæ mRNA IGF-I stwierdzo-no w 8.-14. dniu po owulacji (20), a IGF-II w okresie poimplantacyjnym (26), co mo¿e wskazywaæ na do-minuj¹c¹ rolê IGF-I we wczesnym etapie ci¹¿y. Naj-silniejsz¹ ekspresjê IGF-I w endometrium oraz najwy¿-sz¹ zawartoæ bia³ka tego czynnika w wietle macicy obserwowano w 12. dniu po zap³odnieniu, co wi¹zaæ siê mo¿e z wysok¹ produkcj¹ estrogenów przez zaro-dek w tym okresie (26, 27). O udziale IGF-I w rozwo-ju zarodka u wini mo¿e wiadczyæ obecnoæ jego re-ceptora w blastocycie w okresie oko³oimplantacyj-nym (10). Ponadto w p³ynie wiat³a macicy w dniu 10. i 11. ci¹¿y obecne s¹ ró¿ne formy IGFBP, z których najbardziej powszechna jest IGFBP-3. Miêdzy 11. a 12. dniem ci¹¿y zawartoæ IGFBP znacznie spada b¹d jest niewykrywalna. Ma to najprawdopodobniej zwi¹zek z przekszta³ceniem siê zarodka z formy sfe-rycznej w nitkowat¹ oraz indukcj¹ aktywnoci pro-teinaz (m.in. kalikreiny) oraz kalikreino-zale¿n¹ akty-wacj¹ metaloproteinaz, co mo¿e zwiêkszaæ wewn¹trz-maciczn¹ dostêpnoæ IGF (8, 19).
Czynnik wzrostu keratynocytów (KGF; kerati-nocyte growth factor) dzia³aj¹c parakrynnie pored-niczy w nab³onkowo-mezenchymatycznych interak-cjach zachodz¹cych w uk³adzie rozrodczym samic. Jednak¿e u wini ekspresja KGF przewa¿a w komór-kach nab³onka powierzchniowego i gruczo³owego en-dometrium (16). Ekspresjê mRNA dla tego czynnika obserwowano przez ca³y okres trwania ci¹¿y, przy czym podwy¿szony poziom stwierdzono w dniach 12.-15. W 12. dniu ci¹¿y koncentracja KGF by³a trzy-krotnie wy¿sza w porównaniu do 12. dnia cyklu rujo-wego. Ponadto u wini receptory KGF zlokalizowano w endometrium oraz trofektodermie. A zatem KGF
mo¿e odgrywaæ istotn¹ rolê w parakrynnych, nab³on-kowo-nab³onkowych interakcjach pomiêdzy zarodka-mi a macic¹ we wstêpnym etapie implantacji. Poza tym stymuluj¹cy wp³yw KGF na ekspresjê uPA (akty-wator plazminogenu, bêd¹cy markerem ró¿nicowania siê komórek) w zarodkach wini sugeruje, ¿e KGF wp³ywa na proces ró¿nicowania trofektodermy (17).
Czynnik wzrostu tkanki ³¹cznej (CCN2, CTGF; connective tissue growth factor) odznacza siê szero-kim spektrum w³aciwoci biologicznych, wp³ywaj¹c na proliferacjê i ró¿nicowanie komórek, adhezjê, che-motaksjê, apoptozê czy angiogenezê. W 10. dniu ci¹-¿y u wini, ekspresja tego czynnika w komórkach na-b³onka powierzchniowego i gruczo³owego by³a wy¿-sza w porównaniu do 10. dnia cyklu. W dniach 12.-17. ci¹¿y obszary macicy nie maj¹ce bliskiego kontaktu z zarodkami wykazywa³y du¿e iloci CTGF w komór-kach nab³onkowych i zrêbu, a tak¿e endotelialnych. Natomiast w obszarach nab³onka powierzchniowego, gdzie dosz³o do bezporedniego kontaktu z trofoblas-tem, jak równie¿ w samej trofektodermie odnotowano w tych dniach znacz¹cy spadek iloci CTGF. Sytuacja ta trwa³a do 17.-21. dnia ci¹¿y, kiedy to ponownie za-notowano wzrost ekspresji tego czynnika. Ponadto profil ekspresji CTGF wskazuje na istotn¹ rolê tego czynnika w przebudowie endometrium i tworzeniu na-czyñ. Ekspresja CTGF, wysoce zwi¹zana z ekspresj¹ TGFâ, sugeruje, ¿e mo¿e on poredniczyæ w niektó-rych opisanych wczeniej funkcjach TGFâ w uk³adzie rozrodczym (23).
Potencjalne, nowe markery receptywnoci endometrium
Badania przeprowadzone w ostatnich latach u ko-biet, myszy i owiec wskazuj¹, i¿ zmiany ekspresji bia-³ek HoxA i Wnt w macicy pozwalaj¹ zaliczyæ je do potencjalnych markerów receptywnoci.
Geny HoxA dzia³aj¹ jako czynniki transkrypcyjne (28), a coraz liczniejsze badania wskazuj¹ na ich, zw³aszcza HoxA10, istotn¹ rolê w okresie implanta-cji. Myszy z mutacj¹ genu HoxA10 charakteryzuje bezp³odnoæ, spowodowana nieprawid³ow¹ implanta-cj¹ (3). Ponadto blokada ekspresji HoxA10 powoduje zmniejszenie liczebnoci potomstwa (1). U kobiet najwy¿szy poziom HoxA10 obserwowano w rodko-wej fazie sekrecyjnej, która koresponduje z okresem implantacyjnym podczas ci¹¿y (29). Sugeruje siê, i¿ HoxA s¹ komórkowymi mediatorami dzia³ania stero-idów (28), ponadto ekspresja cyklooxygenazy-2 oraz produkcja prostaglandyn pozostaje pod kontrol¹ HoxA10. St¹d geny HoxA s¹ konieczne nie tylko dla prawid³owego rozwoju zarodka, ale tak¿e dla osi¹gniê-cia receptywnoci macicy w okresie implantacji. Ludz-kie blastocysty hodowane in vitro uwalnia³y nieznany obecnie czynnik, który zwiêkszy³ zawartoæ HoxA10 w komórkach nab³onkowych (25). Wynika z tego, i¿ zarodek, uwalniaj¹c czynniki wp³ywaj¹ce na receptyw-noæ endometrium, mo¿e zwiêkszaæ swoje szanse
prze-¿ycia. Niewiele jest doniesieñ dotycz¹cych roli genów HoxA u wini. Wiadomo, i¿ gen HoxA10 znajduje siê na chromosomie 18. (18), a ekspresjê mRNA HoxA10 i HoxA11 wykazano w macicy prosi¹t w 14. dniu po urodzeniu (2).
Z kolei model wzajemnego oddzia³ywania po-miêdzy zarodkiem a macic¹, w którym uczestnicz¹ bia³ka Wnt aktywuj¹ce szlak Wnt/â-katenina zosta³ opisany u myszy (21, 22). U tych zwierz¹t w okresie przed implantacj¹ dochodzi do aktywacji szlaku Wnt/â-katenina w dwóch ró¿nych warstwach macicy. W 4. dniu ci¹¿y, przez bardzo krótki okres widoczna jest aktywnoæ tego szlaku w warstwie miêni g³ad-kich. Nastêpnie, w 5. dniu ci¹¿y pojawia siê on w na-b³onku b³ony luzowej macicy, w obszarze, który jest potencjalnym miejscem implantacji. Tak jak u myszy du¿¹ rolê w zmianie profilu ekspresji genów Wnt i aktywacji szlaku Wnt/â-katenina odgrywaj¹ estroge-ny, tak u owiec funkcjê tê pe³ni interferon ô. Czynnik ten, zwiêkszaj¹c ekspresjê Wnt w b³onie luzowej macicy, powoduje powstanie bia³ka, które mo¿e regu-lowaæ funkcje endometrium, promuj¹c proliferacjê i ró¿nicowanie komórek w trakcie trwania i po im-plantacji, jak równie¿ wp³ywaj¹c na rozwój zarodka (13). Podsumowuj¹c, geny Wnt zalicza siê do poten-cjalnych markerów receptywnoci macicy u myszy i owcy, poniewa¿ w trakcie trwania procesu implanta-cji mo¿na zaobserwowaæ zale¿n¹ od estradiolu lub in-terferonu ô zmianê w profilu ich ekspresji. U wini potwierdzono jedynie istnienie genów Wnt 4, 5a i 7a w uk³adzie rozrodczym. W b³onie luzowej macicy w ci¹gu 14 dni od narodzin mo¿na mówiæ o powsta-niu osi regulacyjnej okrelanej mianem HoxA/Wnt (2).
Podsumowanie
Prawid³owy rozwój zarodka, jak równie¿ odpowied-nie przygotowaodpowied-nie macicy do jego implantacji i wy-tworzenie ³o¿yska warunkuj¹ w³aciwy przebieg ci¹-¿y. Elementy rodowiska macicy oddzia³ywuj¹ce we wczesnym etapie rozwoju zarodkowego determinuj¹ wzrost i rozwój potomstwa, nie tylko w okresie pre-, ale tak¿e postnatalnym. Przedstawiona w poprzednim (4) oraz niniejszym artykule przegl¹dowym sieæ za-le¿noci czasowo-przestrzennych miêdzy potencjalny-mi markerapotencjalny-mi receptywnoci endometrium jest pod-staw¹ skutecznej implantacji (ryc. 1). Wszelkiego ro-dzaju niepo¿¹dane sytuacje (tj.: z³e ¿ywienie, stres, choroby) mog¹ zak³óciæ naturalnie wystêpuj¹c¹ rów-nowagê miêdzy opisanymi sk³adnikami, powoduj¹c wysok¹ miertelnoæ zarodków. Dlatego poznanie czynników wp³ywaj¹cych na rozwój zarodka i recep-tywnoæ endometrium jest jednym z podstawowych zadañ wspó³czesnej biologii rozrodu. Szybki postêp biotechnologii sprzyja realizacji tego celu, a w przy-sz³oci pozwoli na opracowanie metod, za pomoc¹ których mo¿liwe stanie siê nie tylko szacowanie zdol-noci reprodukcyjnych danego osobnika, ale tak¿e kontrolowanie wielkoci miotu i jakoci potomstwa.
Ryc. 1. Schematyczne podsumowanie kluczowych interakcji zarodekendometrium obserwowane przed matczynym roz-poznaniem ci¹¿y (9.-10. dzieñ; A), podczas wyd³u¿ania zarodka (11.-12. dzieñ; B) oraz pierwszych etapów przylegania trofo-blastu do nab³onka powierzchniowego endometrium (13.-14. dzieñ; C). CTGF czynnik wzrostu tkanki ³¹cznej; IGF-I insulinopodobny czynnik wzrostu I; IGFBP bia³ka wi¹¿¹ce IGF; KGF czynnik wzrostu keratynocytów; TGFâ transfor-muj¹cy czynnik wzrostu â; VEGF czynnik wzrostu ródb³onka naczyñ; IL-1â interleukina 1â; IL-1âR receptor IL-1â; LIF czynnik hamuj¹cy bia³aczkê; PG prostaglandyny; mPGES-1 syntaza PGE2; PGFS syntaza PGF; CBR1
Pimiennictwo
1.Bagot C. N., Troy P. J., Taylor H. S.: Alteration of maternal Hoxa10 expression by in vivo gene transfections affects implantation. Gene Ther. 2000, 7, 1378--1384.
2.Bartol F. F., Wiley A. A., Bagnel C. A.: Uterine development and endometrial programming. Soc. Reprod. Fertil. Suppl. 2006, 62, 113-130.
3.Benson G. V., Lim H., Paria B. C., Satokata I., Dey S. K., Maas R. L.: Mecha-nisms of reduced fertility in Hoxa-10 mutant mice: uterine homeosis and loss of maternal Hoxa-10 expression. Development 1996, 122, 2687-2696.
4.Blitek A., Kaczmarek M. M., Waclawik A., Kiewisz J., Kowalczyk A. E., Ziecik A. J.: Interakcje zarodekendometrium podczas matczynego rozpozna-nia ci¹¿y u wini. Medycyna Wet. 2008 (w druku).
5.Bowen J. A., Bazer F. W., Burghardt R. C.: Spatial and temporal analyses of integrin and Muc-1 expression in porcine uterine epithelium and trofectoderm in vivo. Biol. Reprod. 1996, 55, 1098-1106.
6.Burghardt R. C., Johnson G. A., Jaeger L. A., Ka H., Garlow J. E., Spencer T. E., Bazer F. W.: Integrins and extracellular matrix proteins at the maternal-fetal interface in domestic animals. Cells Tissues Organs 2002, 172, 202-217. 7.Garlow J. E., Ka H., Johnson G. A., Burghardt R. C., Jaeger L. A., Bazer F. W.:
Analysis of osteopontin at the maternal-placental interface in pigs. Biol. Reprod. 2002, 66, 718-725.
8.Geisert R. D., Chamberlain C. S., Vonnahme K. A., Malayer J. R., Spicer L. J.: Possible role of kallikrein in proteolysis of insulin-like growth factor binding proteins during the oestrous cycle and early pregnancy in pigs. Reproduction 2001, 121, 719-728.
9.Godkin J. D., Doré J. J. E.: Transforming growth factor â and the endometrium. Rev. Reprod. 1998, 3, 1-6.
10.Green M. L., Simmen R. C. M., Simmen F. A.: Developmental regulation of steroidogenic enzyme gene expression in the periimplantation porcine concep-tus: a paracrine role for insulin-like growth factor-I. Endocrinology 1995, 136, 3961-3970.
11.Gupta A., Ing N. H., Bazer F. W., Bustamante L. S., Jaeger L. A.: Beta transfor-ming growth factors (TGFâ) at the porcine conceptus maternal interface. Part I: Expression of TGFâ1, TGFâ2, and TGFâ3 messenger ribonucleic acids. Biol. Reprod. 1998, 59, 905-910.
12.Gupta A., Dekaney C. M., Bazer F. W., Madrigal M. M., Jaeger L. A.: Beta transforming growth factors (TGFâ) at the porcine conceptus maternal interfa-ce. Part II: Uterine TGFâ bioactivity and expression of immunoreactive TGFâs (TGFâ1, TGFâ2, and TGFâ3) and their receptors (type I and type II). Biol. Reprod. 1998, 59, 911-917.
13.Hayashi K., Burghardt R. C., Bazer F. W., Spencer T. E.: WNTs in the ovine uterus: potential regulation of periimplantation ovine conceptus development. Endocrinology 2007, 148, 3496-3506.
14.Jaeger L. A., Johnson G. A., Ka H., Garlow J. G., Burghardt R. C., Spencer T. E., Bazer F. W.: Functional analysis of autocrine and paracrine signaling at the uterine-conceptus interface in pigs. Reprod. Suppl. 2001, 58, 191-207. 15.Jaeger L. A., Spiegel A. K., Ing N. H., Johnson G. A., Bazer F. W., Burghardt R. C.:
Functional effects of transforming growth factor â on adhesive properties of porcine trophectoderm. Endocrinology 2005, 146, 3933-3942.
16.Ka H., Spencer T. E., Johnson G. A., Bazer F. W.: Keratinocyte growth factor: expression by endometrial epithelia of the porcine uterus. Biol. Reprod. 2000, 62, 1772-1778.
17.Ka H., Jaeger L. A., Johnson G. A., Spencer T. E., Bazer F. W.: Keratinocyte growth factor is up-regulated by estrogen in the porcine uterine endometrium and functions in trophectoderm cell proliferation and differentiation. Endo-crinology 2001, 142, 2303-2310.
18.Knorr C., Uibeleisen A.-C., Kollers S., Fries R., Brening B.: Assignment of the Homeobox A10 gene (HOXA10) to porcine chromosome SSC18q23®q24 by FISH and confirmation by hybrid panel analyses. Cytogenet. Cell Genet. 2001, 93, 145-146.
19.Lee C. Y., Green M. L., Simmen R. C., Simmen F. A.: Proteolysis of insulin-like growth factor-binding proteins (IGFBPs) within the pig uterine lumen associa-ted with peri-implantation conceptus development. J. Reprod. Fertil. 1998, 112, 369-377.
20.Letcher R., Simmen R. C., Bazer F. W., Simmen F. A.: Insulin-like growth factor-I expression during early conceptus development in the pig. Biol. Reprod. 1989, 141, 1143-1151.
21.Mohammed O. A., Dufort D., Clarke H. J.: Expression and estradiol regulation of Wnt genes in the mouse blastocyst identify a candidate pathway for embryo-maternal signaling at implantation. 2004, 71, 417-424.
22.Mohammed O. A., Jonnaert M., Labelle-Dumais C., Kuroda K., Clarke H. J., Dufort D.: Uterine Wnt/beta-catenin signaling is required for implantation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 8579-8584.
23.Moussad E. E.-D. A., Rageh M. A. E., Wilson A. K., Geisert R. D., Brigstock D. R.: Temporal and spatial expression of connective tissue growth factor (CCN2; CTGF) and transforming growth factor â type 1 (TGF-â1) at the utero-placental interface during early pregnancy in the pig. J. Clin. Pathol.: Mol. Pathol. 2002, 55, 186-192.
24.Roberts A. B., Heine U. I., Flanders K. C., Sporn M. B.: Transforming growth factor-â. Major role in regulation of extracellular matrix. Ann. NY Acad. Sci. 1990, 580, 225-232.
25.Sakkas D., Lu Ch., Zulfikaroglu E., Neuber E., Taylor H. S.: A soluble molecule secreted by human blastocysts mediates regulation of HOXA10 expression in epithelial endometrial cell line. Fertil. Steril. 2003, 80, 1169-1174.
26.Simmen F. A., Simmen R. C. M., Geisert R. D., Martinat-Botte F., Bazer F. W., Terqui M.: Differential expression, during the estrous cycle and pre- and post-implantation conceptus development, of messenger ribonucleic acids encoding components of the pig uterine insulin-like growth factor system. Endocrinology 1992, 130, 1547-1556.
27.Simmen R. C. M., Simmen F. A., Ko Y., Bazer F. W.: Differential growth factor content of uterine luminal fluids from Large White and prolific Meishan pigs during the estrous cycle and pregnancy. J. Anim. Sci. 1989, 67, 1538-1545. 28.Taylor H. S.: The role of HOX genes in human implantation. Hum. Reprod.
Update 2000, 6, 75-79.
29.Taylor H. S., Arici A., Olive D., Igarashi P.: HOXA10 is expressed in response to sex steroids at the time of implantation in the human endometrium. J. Clin. Invest. 1998, 101, 1379-1384.
30.Vaughan T. J., James P. S., Pascall J. C., Brown K. D.: Expression of genes for TGFá, EGF and EGF receptor during early pig development. Development 1992, 116, 663-669.
Adres autora: dr Monika M. Kaczmarek, ul. Tuwima 10, 10-747 Olsz-tyn; e-mail: moka@pan.olsztyn.pl
