Anna Prescha, Jadwiga Biernat
WPŁYW FITOESTROGENÓW POKARMOWYCH NA ORGANIZM CZŁOWIEKA
CZ. II. PRZECIWDZIAŁANIE SKUTKOM MENOPAUZY ORAZ DZIAŁANIE PRZECIWNOWOTWOROWE
Katedra i Zakład Bromatologii i Dietetyki Akademii Medycznej we Wrocławiu Kierownik: prof. dr hab. J. Biernat
Hasła kluczowe: fi toestrogeny, menopauza, osteoporoza, chemoprewencja. Key words: phytoestrogens, menopause, osteoporosis, chemoprevention.
Dzięki słabej aktywności estrogenowej i antyestrogenowej, fi toestrogeny mogą odgrywać korzystną rolę w łagodzeniu objawów menopauzy i w prewencji nowo-tworów hormonozależnych. Związki te, są również inhibitorami enzymów syntezy estrogenów: aromatazy, 5-α-reduktazy i dehydrogenazy 17-β-hydroksysteroidowej, a ponadto mogą stymulować syntezę białka wiążącego hormony płciowe (SHBG), które w połączeniu z estrogenem pozbawia go aktywności biologicznej (1). Fitoe-strogeny mają wpływ na aktywność wielu innych białek zaangażowanych w róż-ne procesy życiowe. Ważróż-ne dla biologiczróż-nego efektu fi toestrogenów jest także ich działanie przeciwutleniające (2).
SKUTECZNOŚĆ FITOESTROGENÓW W ŁAGODZENIU OBJAWÓW MENOPAUZY
Opublikowano dotychczas wiele doniesień na temat korzyści, jakie może przyno-sić stosowanie preparatów fi toestrogenowych w łagodzeniu neurowegetatywnych objawów menopauzy. Uderzenia gorąca są najczęściej występującą dolegliwością okresu około menopauzalnego. Występują u 70–85% kobiet w Europie i Ameryce, natomiast wśród Azjatek mniej niż 20% uskarża się na te objawy (3). Badania pro-spektywne Nagata i współpr. (4) potwierdziły ujemną korelację pomiędzy spoży-ciem produktów sojowych, a występowaniem uderzeń gorąca w populacji Japonek w okresie pomenopauzalnym. Sugeruje się, że u podstaw działania zmniejszającego objawy naczynioruchowe leży wiązanie się fi toestrogenów z receptorami estrogeno-wymi beta neuronów podwzgórza i hamowanie wydzielania hormonu luteinizują-cego odpowiedzialnego m.in. za uderzenia gorąca, a ponadto wpływ na metabolizm monoamin (5). Stwierdzono, że przyjmowanie fi toestrogenów w dużych dawkach: 30–80 mg/dzień prowadzi do redukcji objawów naczynioruchowych, choć skutecz-ność tych związków jest ok. połowę mniejsza w porównaniu do hormonalnej terapii zastępczej (6). Systematyczny przegląd wyników badań wpływu spożywania izo-fl awonów z dietą przez Huntleya i Ernsta (7) wykazał, że dieta z dużym udziałem
produktów sojowych może przynosić pewne korzyści w zmniejszeniu zaburzeń na-czynioruchowych, natomiast Krebs i współpr. (8) nie znajdują związku między spo-życiem izolowanych izofl awonów pochodzących z różnych źródeł, a dolegliwościa-mi wypadowydolegliwościa-mi menopauzy. Przeprowadzona przez Tempfera i współpr. (9) meta-analiza wyników badań dotyczących korelacji pomiędzy spożyciem izofl awonów przez kobiety po menopauzie, a nasileniem objawów naczynioruchowych wskazała, że stosowanie izofl awonów jest skuteczne tylko w wybranych populacjach. Należą do nich kobiety we wczesnym, naturalnie występującym okresie pomenopauzal-nym, które nie doświadczają silnych objawów naczynioruchowych.
Fitoestrogenom przypisuje się również działanie hamujące zmiany zanikowe na-błonka wyścielającego narząd rodny, nie zostało ono jednak dostatecznie potwier-dzone (6).
FITOESTROGENY A OSTEOPOROZA
Receptory estrogenowe α biorą udział w dojrzewaniu kości zarówno u kobiet, jak i mężczyzn, jednak to receptory β odgrywają ważną rolę w utrzymaniu masy kostnej u kobiet w okresie menopauzy (10). Powinowactwo fi toestrogenów do receptorów β, a także modulacja receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów (PPAR) może więc być podstawą ochronnego działania izofl awonów w utrzyma-niu gęstości kości u kobiet po menopauzie. Fitoestrogeny, zarówno izofl awony, jak i enterolignany, mają zdolność aktywowania komórek osteoprogenitorowych i osteoblastów w niskich dawkach, natomiast wysokie dawki działają hamująco. Formowanie się osteoklastów ulega zahamowaniu pod wpływem fi toestrogenów, niezależnie od ich dawki (11). Związki te, mogą ponadto wpływać na metabolizm tkanki kostnej przez stymulację syntezy witaminy D w komórkach pozanerkowych (12). W krótkotrwających badaniach Pottera i współpr. (13) i Alekela i współpr. (14) wykazano, że spożywanie białka sojowego przez kobiety w okresie około- i pome-nopauzalnym powodowało ograniczenie ubytku masy kostnej głównie w obrębie kręgosłupa lędźwiowego, co sugerowało silniejsze działanie izofl awonów na kości beleczkowe niż korowe. Dotychczas przeprowadzono niewiele badań trwających powyżej 1 roku, które mogłyby w większym stopniu wyjaśnić wpływ fi toestroge-nów na status mineralny kości. Wyniki randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano wpływ stosowania przez 24 miesiące genisteiny w daw-ce 54 mg/dzień na metabolizm kości u kobiet po menopauzie, u których stwier-dzono osteopenię wykazały, że oprócz zwiększonej gęstości kości kręgosłupa oraz szyjki kości udowej u kobiet przyjmujących genisteinę następuje również poprawa biochemicznych wskaźników procesu formowania i resorpcji tkanki kostnej (15). W 4,5-letnim prospektywnym badaniu obejmującym ok. 25000 Chinek w wieku pomenopauzalnym stwierdzono istotną ujemną korelację pomiędzy częstością zła-mań kości, a spożyciem produktów sojowych (16). Wzbogacanie diety w produkty sojowe wydaje się korzystne w profi laktyce osteoporozy. Wykazano bowiem, że spożywanie dużych ilości białka zwierzęcego prowadzi do zwiększenia wydalania wapnia z moczem, natomiast zastąpienie go białkiem sojowym ogranicza wydalanie tego pierwiastka nawet o 50%. Przyczyną tego jest słabsze działanie kwasotwórcze
białka soi związane z mniejszą zawartością aminokwasów siarkowych w porów-naniu do białek mięśni zwierząt (17). W badaniach z udziałem zdrowych kobiet obserwowano obniżoną biodostępność wapnia z pożywienia zawierającego białko sojowe w porównaniu do diety zawierającej białko mięsa; dlatego przy wzbogaca-niu diety w produkty sojowe powinno się pamiętać o odpowiedniej podaży wapnia oraz witaminy D (18).
ROLA FITOSTROGENÓW W REDUKCJI RYZYKA CHORÓB SERCOWO-NACZYNIOWYCH
Zmniejszenie poziomu estrogenów u kobiet po menopauzie pociąga za sobą zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (CVD). Estrogen wpływa ko-rzystnie na układ naczyniowy bezpośrednio przez rozlokowane w tkance naczyń receptory estrogenowe lub pośrednio przez regulację profi lu lipidowego krwi (19). Kilka randomizowanych badań klinicznych potwierdza skuteczność hormonalnej terapii zastępczej w przeciwdziałaniu incydentom CVD (20). Przeprowadzono jed-nak badanie obejmujące dużą liczbę kobiet, które ujawniło, że w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej ryzyko CVD nie maleje, a rośnie i nie zmienia się nawet po 5 latach stosowania (21). Zaobserwowano korzystne działanie na profi l lipidowy produktów spożywczych zawierających soję, natomiast ekstrakty izofl awonów nie wykazują takiego działania (22). Wydaje się, że efekt hipocholeste-rolemiczny wywiera białko sojowe, zaś izofl awony mogą korzystnie wpływać raczej na śródbłonek naczyń krwionośnych. W badaniach in vitro i z udziałem szczurów ze spontanicznie występującym nadciśnieniem wykazano, że genisteina zwiększa ekspresję genu syntazy śródbłonkowego NO, odpowiedzialnego za rozszerzanie na-czyń (23). W badaniach populacyjnych przeprowadzonych w Holandii z udziałem kobiet po menopauzie stwierdzono mniejszą częstość występowania nadciśnienia w przypadku spożywania nawet umiarkowanych ilości fi toestrogenów, jednak nie izofl awonów, lecz lignanów (24). Wykazano, że fi toestrogeny w przeciwieństwie do estrogenów, działają przeciwzakrzepowo (25). Piśmiennictwo dostarcza coraz więcej informacji dotyczących współzależności między spożyciem izofl awonów, a nowszymi markerami biologicznymi CVD takimi, jak: czynniki prozapalne, koa-gulacyjne i fi brynolityczne, a także wskaźniki oksydacji lipoprotein LDL i stężenie lp(a). Wyniki tych badań są zachęcające. Wykazano także spadek poziomu endoteli-ny-1 w przypadku stosowania preparatów izolowanych fi toestrogenów (6).
DZIAŁANIE FITOESTROGENÓW NA OŚRODKOWY UKŁAD NERWOWY Wykazano korzystny wpływ fi toestrogenów na funkcje poznawcze u kobiet po menopauzie. Zaobserwowano, że stosowanie preparatów izofl awonów poprawiało sprawność pracy mózgu kobiet po menopauzie. Duffy i współpr. (26) w badaniu kontrolowanym placebo wykazali poprawę pamięci, koncentracji i zdolności do pla-nowania u kobiet po menopauzie, przyjmujących izofl awony z soi. U uczestniczek badania nie obserwowano złagodzenia innych dolegliwości związanych z
meno-pauzą, takich jak bezsenność, zmienność nastroju, co potwierdza przypuszczenia, że działanie izofl awonów może dotyczyć funkcji płata czołowego mózgu, a spraw-niejsze funkcjonowanie OUN nie wynika z ogólnej poprawy jakości życia. Ostatnio zaprezentowane badania z udziałem kobiet w wieku 60–75 lat wykazały dodatnią korelację pomiędzy spożyciem lignanów w badanej grupie a zdolnością do zapamię-tywania, przetwarzania informacji i podejmowania decyzji (27).
FITOESTROGENY A CUKRZYCA
Wyniki randomizowanych badań sugerują, że spożywanie izofl awonów może wpływać korzystnie na przebieg cukrzycy typu II u kobiet w okresie pomenopau-zalnym (6). Stwierdzono m.in., że przyjmowanie dużej dawki izolowanej genisteiny (54 mg/dzień) powoduje zwiększenie tolerancji glukozy i słabszą insulinooporność u kobiet po menopauzie (28). Na podstawie dostępnych danych klinicznych wyda-je się, że stosowanie umiarkowanych ilości izofl awonów i lignanów z naturalnych źródeł (produkty sojowe, pieczywo pełnoziarniste, warzywa) ma korzystny wpływ zarówno na glikemię, glikozylację białek i wrażliwość tkanek na insulinę, jak i na profi l lipidowy krwi u chorych na cukrzycę w wieku pomenopauzalnym (29).
PRZECIWNOWOTWOROWE DZIAŁANIE FITOESTROGENÓW Przeciwnowotworowe właściwości fi toestrogenów tłumaczy się przede wszyst-kim ich powinowactwem do receptorów estrogenowych β, wykazujących działanie antyproliferacyjne. Związki te posiadają właściwości przeciwutleniające i hamują-ce angiogenezę. Lignany, a w mniejszym stopniu także izofl awony hamują aktyw-ność aromatazy i innych enzymów syntezy hormonów steroidowych, prowadząc do obniżenia syntezy estrogenów, a przez to do zahamowania rozwoju nowotworu estrogenozależnego. Fitoestrogeny mogą hamować kancerogenezę przez nasilenie apoptozy komórek nowotworowych, hamowanie transdukcji sygnałów wewnątrz-komórkowych i blokowanie translokacji czynnika NF kappa-β do jądra komórko-wego (1, 30).
R a k g r u c z o ł u s u t k o w e g o
Badania epidemiologiczne w krajach azjatyckich (Singapur, Japonia i Chiny) i w społeczności Azjatek mieszkających w Ameryce wykazały odwrotną korelację pomiędzy spożyciem izofl awonów, a ryzykiem raka gruczołu sutkowego u kobiet w okresie przed- i pomenopauzalnym (6). Udział estrogenów w etiologii raka pier-si został dobrze udokumentowany. Estrogeny wywołują efekt karcinogenny przez mechanizmy zależne od receptorów estrogenowych, ale także przez genotoksyczne produkty metabolizmu estrogenów (31). Stwierdzono, że wysokie spożycie fi toe-strogenów koreluje ujemnie ze stężeniem etoe-strogenów w surowicy. Stężenie estra-diolu w surowicy Azjatek jest ok. 40% niższe w porównaniu do kobiet rasy kauka-skiej (32). Opublikowane ostatnio wyniki 2 równoległych metaanaliz dotyczących wpływu spożycia izofl awonów na ryzyko raka sutka w populacji Azjatek i kobiet z krajów zachodnich wykazały, że dostarczanie 10 mg izofl awonów z dietą miesz-kanek Azji wiąże się z redukcją ryzyka raka gruczołu piersiowego o 12%, zaś ilości
powyżej 20 mg/dzień, odpowiadające ok. 20 g białka sojowego, zmniejszają ryzyko o 29%. W przypadku mieszkanek Zachodu spożycie tych związków było ogólnie niskie (<1 mg/dzień) i nie korelowało ze zmniejszeniem się ryzyka nowotworu sut-ka (33). Modyfi sut-kację ryzysut-ka rozwoju nowotworu sutsut-ka za pomocą suplementów izofl awonów u kobiet z krajów zachodnich w okresie pre- i pomenopauzalnym oce-niono w kilku badaniach interwencyjnych (34). Wyniki tych badań nie potwierdziły jednak skuteczności takiej suplementacji. W ocenie chemoprewencyjnego działania wysokich dawek izofl awonów należy zwrócić uwagę na to, że mieszkanki Azji zwy-czajowo spożywają produkty sojowe w dużych ilościach od wczesnego dzieciństwa, natomiast suplementacja izofl awonami lub wzrost spożycia białka sojowego w pre-wencji raka gruczołu sutkowego u Europejek czy Amerykanek następuje dopiero w wieku dojrzałym. O tym, że wczesna ekspozycja na działanie fi toestrogenów może mieć istotny wpływ na ryzyko wystąpienia raka sutka w wieku około i po-menopauzalnym świadczą wyniki badań kliniczno-kontrolnych przeprowadzonych w grupie Azjatek, a także mieszkanek Kanady. Zaobserwowano w nich ujemną ko-relację pomiędzy ryzykiem tego nowotworu a spożywaniem fi toestrogenów z dietą w wieku młodzieńczym (35, 36).
W ostatnio opublikowanym badaniu sposobu żywienia mieszkanek Kanady z wy-korzystaniem bazy danych Ontario dotyczącej zawartości fi toestrogenów w żyw-ności wykazano, że spożycie lignanów ujemnie koreluje z ryzykiem raka sutka, statystycznie istotnie jedynie w przypadku kobiet o BMI >25. Całkowite pobranie fi toestrogenów z żywnością również ujemnie korelowało z ryzykiem tego nowotwo-ru, ale tylko u kobiet z nadwagą i otyłością, które nie weszły jeszcze w okres me-nopauzy (37). W prospektywnym badaniu ponad 50 tysięcy mieszkanek Szwecji po menopauzie wykazano obniżenie o 17% ryzyka rozwoju nowotworu piersi u kobiet spożywających większe ilości lignanów z dietą, silniejsza korelacja występowała w grupie osób stosujących hormonalną terapię zastępczą (38).
W badaniach nad skutecznością izofl awonów w prewencji i leczeniu raka sutka po-winno się uwzględniać fakt, iż tylko u części populacji następuje synteza aktywnego metabolitu daidzeiny – ekwolu. Obserwowano bowiem w badaniach z udziałem ko-biet po menopauzie, iż zmniejszenie gęstości tkanki gruczołu sutkowego już po krót-kim okresie spożywania produktów sojowych było istotne statystycznie tylko u osób, które produkują ekwol (39). W ocenie aktywności fi toestrogenów ważną rolę odgry-wa również polimorfi zm genów kodujących białka SHBG, których wzrost poziomu jest uważany za jeden z mechanizmów odpowiedzialnych za redukcję ryzyka raka piersi przez fi toestrogeny (1). Istotna w ocenie skuteczności izofl awonów i lignanów w prewencji raka sutka może być również obecność receptorów estrogenowych alfa (ERα) i progesteronowych (PR) w tkance raka. W prospektywnym badaniu Touillaud i współpr. (40) stwierdzono, że wysoka ekspozycja na lignany dostarczane z dietą istotnie zmniejsza ryzyko raka gruczołu sutkowego u Francuzek będących w okresie pomenopauzalnym, ale to działanie dotyczyło jedynie raka ERα/PR pozytywnego. Rezultat tych badań wydaje się niezwykle istotny, gdyż nowotwór piersi wykazują-cy aktywność obu typów receptorów jest wykrywany coraz częściej w populacjach krajów zachodnich. Olsen i współpr. (41) wykazali natomiast odwrotną korelację pomiędzy stężeniem eneterolaktonu w surowicy a ryzykiem raka piersi tylko ERα-negatywnego, w badaniu tym pominięto jednak ocenę receptora PR.
W świetle prezentowanych wyników niepokojące mogą się wydawać doniesienia o stymulującym rozrost nowotworu działaniu fi toestrogenów obserwowane zarówno w nowotworowych liniach komórkowych, jak i u zwierząt z indukowanym rakiem gruczołu sutkowego. Zauważono, że działanie fi toestrogenów (genisteiny) w czasie ekspozycji na czynnik karcinogenny lub w czasie, gdy proces nowotworzenia osiąg-nął etap wykrywalnego guza nie hamuje rozwoju raka, może natomiast przedłużać okres jego utajenia. Allred i współpr. (42) zaobserwowali, że stymulowany genistei-ną rozrost nowotworu gruczołu sutkowego u myszy wykazywał znaczne patomorfo-logiczne podobieństwo do nowotworu wykrywanego u kobiet. W kolejnym badaniu wykonanym na modelu zwierzęcym Allred i współpr. (43) stwierdzili, że aktywność wobec nowotworu różnych produktów sojowych zależy od ich składu i stosunku izofl awonów do białka sojowego. Najkorzystniejsze wydaje się stosowanie produk-tów z mąki sojowej lub całego ziarna soi w przypadku kobiet z wykrytym nowo-tworem sutka, natomiast ostrożnie należy podchodzić do przyjmowania dużych da-wek izofl awonów w oczyszczonej formie. Kancerogenne właściwości izofl awonów ujawniają się bowiem wówczas, gdy osiągają one wysokie stężenia potrzebne do aktywacji pro-proliferacyjnie działających receptorów ERα.
R a k e n d o m e t r i u m i p r o s t a t y
Nieliczne badania epidemiologiczne oraz kliniczno-kontrolne wskazują, że fi to-estrogeny mogą wywierać działanie zapobiegające rozwojowi raka prostaty i en-dometrium. Działanie to nie zostało w pełni potwierdzone w badaniach o charakte-rze prospektywnym. W przypadku raka prostaty wydaje się, że chemoprewencyjne skutki spożywania fi toestrogenów z dietą zależą w pewnym stopniu od zmienności genetycznej dotyczącej receptora estrogenowego β (45).
PODSUMOWANIE
Przypisywane fi toestrogenom korzyści zdrowotne związane z modulowaniem receptorów estrogenowych w organizmie człowieka nie zostały dotychczas jed-noznacznie udowodnione w badaniach klinicznych oraz epidemiologicznych. Do-stępne wyniki badań wskazują, że związki te mogą być skuteczne w zapobiega-niu osteoporozie i cukrzycy typu 2. u kobiet po menopauzie. Fitoestrogeny wydają się również pomocne w łagodzeniu objawów naczynioruchowych towarzyszących klimakterium oraz w łagodzeniu nadciśnienia przez wpływ na funkcje śródbłonka. Stosowanie od wieku młodzieńczego diety bogatej w fi toestrogeny może chronić kobiety przed rozwojem raka gruczołu sutkowego. Badania z ostatnich lat wskazują na istotny wpływ zmienności genetycznej w redukcji ryzyka m.in. chorób nowotwo-rowych i sercowo-naczyniowych pod wpływem czynników żywieniowych, w tym także fi toestrogenów. Wyjaśnienie nutrigenetycznych efektów działania fi toestroge-nów mogłoby pomóc w wyjaśnieniu wielu rozbieżności dotyczących skuteczności tych związków. Ze względu na to, że wiele ze zidentyfi kowanych fi toestrogenów wykazuje w określonych warunkach in vitro właściwości genotoksyczne i promu-jące apoptozę, niezbędne są również badania zależności pomiędzy dawką i czasem ekspozycji a efektami biologicznymi tych związków (45).
A. P r e s c h a, J. B i e r n a t
THE INFLUENCE OF FOOD PHYTOESTROGENS ON HUMAN ORGANISM. PART. II. THE IMPROVEMENT OF MENOPAUSAL AILMENTS AND ANTICANCER
EFFECTS OF PHYTOESTROGENS
PIŚMIENNICTWO
1. Mense S.M., Hei T.K., Ganju R.K., Bhat H.K.: Phytoestrogens and breast cancer prevention: possible mechanisms of action. Envirom. Health Perspect., 2008; 116: 426-433. – 2. Kraszewska O., Nynca A.,
Ka-mińska B., Ciereszko R.: Fitoestrogeny. I. Występowanie, metabolizm i znaczenie biologiczne u samic.
Po-stępy Biol. Kom., 2007; 34: 189-205. – 3. Sturdee D.W.: Clinical symptoms of oestrogen defi ciency. Cur. Obstet. Gynecol. 1997; 7: 190-196. – 4. Nagata C., Shimizu H., Takami R., Hayashi M., Takeda N., Yasuda
K.: Soy product intake and hot fl ashes in Japanese women. Am. J. Epidemiol., 2001; 153:790-793. – 5. North
American Menopause Society. Role of isofl avones in menopausal health: a consensus opinion of the North American Menopause Society. Menopause, 2000; 7: 215-229. – 6. Cassidy A., Albertazzi P., Nielsen I. L.,
Hall W., Williamson G., Tetens I., Atkins S., Cross H., Manios Y., Wolk A., Steiner C., Branca F:. Critical
review of health effects of soybean phyto-oestrogens in post-menopausal women. Proc. Nutr. Society, 2006; 65: 76-92. – 7. Huntley A.L., Ernst E.: Soy for the treatment of perimenopausal symptoms – a systematic review. Maturitas, 2004; 47: 1-9. – 8. Krebs E.E., Ensrud K.E., MacDonald R., Wilt T.J.: Phytoestrogens for treatment of menopausal symptoms: a systematic review. Obstet. Gynec., 2004; 104: 824-836. – 9. Tempfer
C.B., Bentz E.-K., Leodolter S., Tscherne G., Reuss F., Cross H., Huber J.C.: Phytoestrogens in clinical
practice: a review of the literature. Fertil. and Steril., 2007; 87: 1243-1249. – 10. Nilsson S., Gustafsson J.A.: Biological role of estrogen and estrogen receptors. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol.; 2002: 37, 1-28.
11. Dang Z.C., Lowik C.: Dose-dependent effects of phytoestrogens on bone. Trends Endocrinol. Metab., 2005; 16:207-213. – 12. Button B.J., Patel N.: Phytoestrogens for osteoporosis. Crit. Rev. Bone Mineral Metab., 2004; 2: 341-356. – 13. Potter S.M., Baum J.A. Teng H., Stillman R.J., Shay N.F.,
Erd-man J.W.Jr.: Soy protein and isofl avones: their effects on blood lipids and bone density in postmenopausal
women. Am. J. Clin. Nutr. 1998; 68: 1375-1379. – 14. Alekel D.L., Germain A. S., Peterson C.T., Hanson
K. B., Stewart J. W. Toda T.: Isofl avone rich soy protein isolate attenuates bone loss in the lumbar spine
of perimenopausal women. Am. J. Clin. Nutr., 2000; 72: 844-852. – 15. Marini H., Minutoli L., Polito F.,
Bitto A., Altavilla D., Atteritano M., Audio A., Mazzaferro S., Frisina A., Frisina N., Lubrano C., Bonaiuto M., D’Anna R., Cannata M.L., Corrado F., Adamo E.B., Wilson S., Squadrito F.: Effects of the
phytoes-trogen genistein on bone metabolism in osteopenic postmenopausal women. Ann. Intern. Med., 2007; 146: 839-847. – 16. Ma D.F., Qin L.Q., Wang P.Y., Katoh R.: Soy isofl avone intake increases bone mineral density in the spine of menopausal women: Meta-analysis of randomized controlled trias. Clin. Nutr., 2008; 27: 57-65. – 17. Thorpe M., Mojtahedi M.C.,Chapman-Novakofski K., McAuley E., Evans E.M.: A positive association of lumbar spine bone mineral density with dietary protein is suppressed by a nega-tive association with protein sulfur. J. Nutr., 2008; 138: 80-85. – 18. Kerstetter J.E., Wall D.E., O’Brien
K.O., Caseria D.M., Insogna K.L.: Meat and soy protein affect calcium homeostasis in healthy women.
J. Nutr., 2006; 136: 1890-1895. – 19. Mendelsohn M.E., Karas R.H.: The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N. Engl. J. Med., 1999; 340: 1801-1811. – 20. Grodstein F., Manson J.E.,
Stampfer M.J.: Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at
hormone initiation. Obstet. Gynecol. Survey, 2006; 61: 392-394.
21. Manson J.E., Hsia J., Johnson K.C., Rossouw J.E., Assaf A.R., Lasser N.L., Trevisan M., Black H.R.,
Heckbert S.R., Detrano R., Strickland O.L., Wong N.D., Crouse J.R., Stein E., Cushman M.: Estrogen plus
progestin and the risk of coronary heart disease. N. Engl. J. Med., 2003; 349: 523-534. – 22. Yeung J. Yu
T.F.: Effects of isofl avones (soy phytoestrogens) on serum lipids: a meta-analysis of randomized
con-trolled trials. Nutr. J., 2003; 2: 15-20. – 23. Simoncini T., Fornari L., Mannella P., Caruso A., Garibaldi S.,
Baldacci C., Genezzani A.R.: Activation of nitric oxide synthesis in human endothelial cells by red clover
extracts. Menopause, 2005; 12: 69-77. – 24. van der Schouw Y.T., Kleijn M.J.J., Peeters P.H.M., Brobbee
D.E.: Phyto-estrogens and cardiovascular disease risk. Nutr. Metab., Cardiovasc. Dis., 2000; 10: 154-167.
– 25. Gottstein N., Ewins B.A., Eccleston C., Hubbard G.P., Kavanagh I.C., Minihane A.M., Weinberg
function. Br. J. Nutr., 2003; 89:607-615. – 26. Duffy R., Wiseman H., File S.E.: Improved cognitive func-tion in postmenopausal women after 12 weeks of consumpfunc-tion of a soya extract containing isofl avones. Pharmacol. Biochem. Behav., 2003; 75: 721-729. – 27. Kreijkamp-Kaspers S., Kok L., Grobbee D.E., de
Haan E.H., Aleman A., van der Schouw Y.T.: Dietary phytoestrogen intake and cognitive function in older
women. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med Sci., 2007; 62: 556-562. – 28. Crisafulli A., Altavilla D., Marini
H., Bitto A., Cucinotta D., Frisina N., Corrado F., D’Anna R., Squadrito G., Adamo E., Marini R., Romeo A., Cancellieri F., Buemi M., Squadrito F.: Effects of the phytoestrogen genistein on cardiovascular risk
factors in postmenopausal women. Menopause, 2005; 12: 186-192. – 29. Bhathena S.J., Velasquez M.T.: Benefi cial role of dietary phytoestrogens in obesity and diabetes. Am. Clin. Nutr., 2002; 76: 1191-1201. – 30. Rice S., Whitehead S.A.: Phytoestrogens oestrogen synthesis and breast cancer. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2008; 108: 186-195.
31. Yager J.D., Davidson N.E.: Estrogen carcinogenesis in breast cancer N. Engl. J. Med., 2006; 354: 270-282. – 32. Peeters P.H., Keinan-Boker L., van der Schouw Y.T., Grobbee D.E.: Phytoestrogen and breast cancer risk. Review of the epidemiological evidence. Breast Cancer Res. Treat., 2003; 77: 171-183. – 33. Wu A.H., Yu M.C., Tseng C.C., Pike M.C.: Epidemiology of soy exposures and breast cancer risk. B. J. Cancer, 2008; 98: 9-14. – 34. Messina M.J., Wood C.E.: Soy isofl avones, estrogen therapy, and breast cancer risk: analysis and commentary. Nutr. J., 2008; 7: 17. – 35. Shu X.O., Jin F., Dai Q., Wen W., Potter
J.D., Kushi L.H., Ruan Z., Gao Y.T., Zheng W.: Soyfood intake during adolescence and subsequent risk
of breast cancer among Chinese women. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2001; 10: 483-488. – 36.
Thanos J., Cotterchio M., Boucher B.A.., Kreiger N., Thompson L.U.: Adolescent dietary phytoestrogen
intake and breast cancer risk (Canada). Cancer Causes Control, 2006; 17: 1253-1261. – 37. Cotterchio
M., Boucher B. A., Kreiger N., Mills C. A., Thompson L.U.: Dietary phytoestrogen intake – lignans and
isofl avones – and breast cancer risk (Canada). Cancer Causes Control, 2008; 19: 259-272. – 38. Suzuki
R., Rylander-Rudqvist T., Saji S., Bergkvist L., Adlercreutz H., Wolk A.: Dietary lignans and
postmeno-pausal breast cancer risk by oestrogen receptor status: a prospective cohort study of Swedish women. Br. J. Cancer, 2008; 98: 636-640. – 39. Fuhrman B.J., Teter B.E.,Barba M., Byrne C., Cavalleri A., Grant B.J., HorvathP.J., MorelliD., VenturelliE., MutiP.C.: Equol status modifi es the association of soy intake
and mammographic density in a sample of postmenopausal women. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2008; 17: 33-42. – 40. Touillaud M.S., Thiébaut A.C.M., Fournier A., Niravong M., Boutron-Ruault M.C.,
Clavel-Chapelon F.: Dietary Lignan Intake and Postmenopausal Breast Cancer Risk by Estrogen and
Progesterone Receptor Status. J. Natl Cancer Inst. 2007; 99(6): 475-486.
41. Olsen A., Knudsen K.E., Thomsen B.L., Loft S., Stripp C., Overvad K., Moller S., Tjonneland A.: Plasma enterolactone and breast cancer incidence by estrogen receptor status. Cancer Epidemiol. Biomar-kers Prev. 2004; 13: 2084-2089. – 42. Allred C.D., Allred K.F., Yu Y.H., Virant S.M., Helferich W.G.: Soy diets containing varying amounts of genistein stimulate growth of estrogen-dependent (MCF-7) tumors in a dose dependent manner. Cancer Res., 2001; 61: 5045-5050. – 43. Allred C.D., Allred K.F., Ju Y.H.,
Go-eppinger T.S., Doerge D.R., Helferich W.G.: Soy processing infl uences growth of estrogen-dependent
bre-ast cancer tumors. Carcinogenesis, 2004; 25: 1649-1657. – 44. Hedelin M., Augustsson Balter K., Chang E., Bellocco R., Klint A., Johansson J.-E. WiklundF., Thellenberg-KarlssonC., Adami H.O., Grönberg H.: Dietary intake of phytoestrogens, estrogen receptor-beta polymorphisms and the risk of prostate cancer. Prostate, 2006; 66(14): 1512-1520. – 45. Stopper H., Schmitt E., Kobras K.: Genotoxicity of phytoestro-gens. Mutation Res., 2005; 574: 139-155.
