Okiem klinicysty – wiedza w pigułce:
u kogo i dlaczego warto stosować
spironolakton?
From a clinician’s point of view. Knowledge in a nutshell.
Spironolactone – why is it worth using and in whom?
dr hab. n. med. Robert Olszewski
Klinika Kardiologii i Chorób Wewnętrznych, Wojskowy Instytut MedycznyKierownik Kliniki: dr hab. n. med. Andrzej Skrobowski, prof. nadzw. WIM
Spironolakton jest dobrze znanym lekiem z grupy leków moczopędnych, mającym unikatową właściwość bloka-dy działania hormonu kory nadnerczy (aldosteronu) na poziomie receptorowym. To właśnie dzięki tej właściwo-ści m.in. chroni on serce pacjenta przed włóknieniem, przerostem mięśnia, poprawia funkcję śródbłonka, blo-kuje mediatory zapalne oraz powoduje zwiększenie diu-rezy, nie obniżając stężenia potasu [1]. Włączenie spiro-nolaktonu do terapii warto rozważyć u chorych z jedną z poniższych jednostek chorobowych.
NiewydolNość krążeNia
Niewydolność krążenia (NK) to jedna z najczęstszych przyczyn zgonu w krajach rozwiniętych. NK stwierdza się u 1–2% ogólnej populacji, a liczba ta wzrasta do 10% u osób powyżej 70. r.ż. W populacji chorych z NK obser-wuje się zbyt rzadkie stosowanie spironolaktonu mimo jednoznacznych zaleceń europejskich i amerykańskich towarzystw medycznych oraz mimo wyników badań świadczących o jego wpływie na zmniejszenie śmiertel-ności i liczby hospitalizacji [2, 3].
Dodanie spironolaktonu w dawce 12,5–50 mg/24 h do standardowej terapii u chorych ze skurczową
niewydol-nością serca zmniejsza śmiertelność o 30%, co wykaza-no już przed laty w badaniu RALES (Randomized AL-dactone Evaluation Study) dla grupy chorych w III–IV klasie NYHA (ryc. 1) [4]. Zmniejszenie śmiertelności
rycina 1. Analiza prawdopodobieństwa przeżycia metodą
Kapla-na-Meiera w grupie placebo i w grupie przyjmującej spironolak-ton. Ryzyko śmierci było o 30% niższe w grupie spironolaktonu niż w grupie placebo (p < 0,001). pr aw dopodobieńst w o pr zeż ycia placebo spironolakton liczba zagrożonych placebo 841 775 723 678 628 592 565 483 379 280 179 92 36 spironolakton 822 766 739 698 669 639 608 526 419 316 193 122 43 miesiące 1,00 0,95 0,90 0,85 0,80 0,75 0,70 0,65 0,60 0,55 0,50 0,45 0,00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
obserwowano zarówno w zakresie ochrony przed na-głym zgonem sercowym, jak i wskutek zmniejszenia dal-szego rozwoju niewydolności krążenia prowadzącego do zgonu. W grupie chorych przyjmujących spironolakton odnotowano ponadto spadek o 35% liczby hospitaliza-cji z powodów kardiologicznych, co autorzy tłumaczą zmniejszeniem włóknienia miokardium. Dodatkowym pozytywnym działaniem leku było zmniejszenie obja-wów niewydolności krążenia mierzonych według skali NYHA. Bezwzględne ryzyko zgonu u pacjentów z cięż-ką NK (średnio po 2 latach od rozpoczęcia terapii) ob-niżyło się o 11,4%, co odpowiada konieczności leczenia 9 chorych (w ciągu 2 lat) dla zapobieżenia jednemu zgo-nowi [2]. Dalsze dowody medycznej skuteczności dzia-łania leku u chorych z niewydolnością krążenia w I–II klasie według NYHA uzyskano w badaniu Vizzardie-go i wsp. [5]. Badacze ci udowodnili, że przyjmowanie średnio 49,8 ± 16,5 mg/dobę spironolaktonu przez 3–4 lata redukuje aż o 63% złożony punkt końcowy, jakim jest zgon i hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczynio-wych. Działanie leku widoczne było zarówno w grupie chorych, u których redukcja skurczowa wywołana była chorobą wieńcową, jak i również w grupie osób bez cho-roby wieńcowej. Oznacza to, że lek dodany do standar-dowej terapii spowalnia progresję NK nawet u chorych bezobjawowych. Na jeden z ważnych mechanizmów korzystnego działania leku w grupie chorych z niewy-dolnością krążenia wskazali Miura i wsp. [6]. Badacze ci udowodnili, że spironolakton hamuje produkcję wie-lu prozapalnych cytokin, np. TNF (ang. tumor necrosis factor) czy interleukin, co następuje zarówno w mecha-nizmie receptorowym, jak i pozareceptorowym. Inna grupa badaczy, Tsutamoto i wsp. [7], udowodniła, że
u chorych z NK spironolakton już po czterech miesią-cach przyjmowania znamiennie zmniejsza masę i ob-jętość lewej komory serca (LK) oraz powoduje wzrost frakcji wyrzutowej LK (ryc. 2). Ponadto spironolakton znamiennie zmniejszał stężenie peptydów natriure-tycznych (BNP i ANP), które są biochemicznymi mar-kerami prognostycznymi dla zdarzeń sercowo-naczy-niowych u chorych z NK. Lek bezpośrednio wpływa na poziom aldosteronu w surowicy, chroniąc serce przed włóknieniem, co wykazano dzięki oznaczeniu stężenia peptydu PIIINP, który jest markerem włóknienia serca. Stwierdzono wysoką pozytywną znamienną korelację między zmniejszeniem masy i objętości lewej komory a stężeniem PIIINP w grupie chorych leczonych spiro-nolaktonem (ryc. 3). Wyniki te wskazują na mechanizm działania i rolę tego blokera receptora aldosteronowego w procesie remodelingu LK u chorych z niewydolnością krążenia. Do całego spektrum skuteczności ochronnego działania spironolaktonu w NK brakowało chorych z ob-jawami niewydolności krążenia i z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory (HFpEF, heart failure with pre-served ejection fraction). Problem klinicznie jest bardzo ważny, ponieważ szacuje się, że HFpEF dotyczy ok. 50% populacji z niewydolnością krążenia [8]. Liczba hospita-lizacji i objawy kliniczne u chorych na HFpEF są podob-ne jak u chorych z NK i obniżoną funkcją skurczową le-wej komory. Śmiertelność w grupie pacjentów z HFpEF jest większa niż w ogólnej populacji i porównywalna do śmiertelności chorych z NK i obniżoną frakcją wyrzuto-wą lewej komory [9, 10]. Zagadnieniu temu poświęcone było randomizowane wieloośrodkowe badanie kliniczne o akronimie TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone
Antago-rycina 2. Całkowita zmiana: wskaźnika objętości końcoworozkurczowej lewej komory (LVEDVI, left ventricular end-diastolic volume index),
wskaź-nika objętości końcowoskurczowej lewej komory (LVESVI, left ventricular end-systolic volume index) i wskaźwskaź-nika masy lewej komory (LVMI, left
ven-tricular mass index) przed leczeniem i po 4-miesięcznym leczeniu placebo lub spironolaktonem chorych z łagodną do umiarkowanej zastoinową
niewydolnością serca. *p < 0,05; **p < 0,01 vs placebo. Na podstawie Tsutamoto et al [7].
zmiana
LVESVI (mL/m
2)
LVMI (g/m
2)
placebo spironolakton placebo spironolakton placebo spironolakton
LVEDVI (mL/m 2) 5 0 -5 -10 -15 -20 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 5 0 -5 -10 -15 * * * *
nist) [11]. Do badania włączono 3445 chorych z sześciu krajów powyżej 50. r.ż. z objawami niewydolności krą-żenia i frakcją wyrzutową lewej komory ≥ 45%. Krytykę konstrukcji logistycznej i wyników badania (ze względu na rekrutację ok. 49% pacjentów było z Gruzji) szeroko omówiono w literaturze medycznej [12-14]. Pomijając konstrukcję badania, należy zwrócić uwagę, że ostatnio w Circulation Shah i wsp. przedstawili wyniki badań 447 chorych z badania TOPCAT, zakwalifikowanych do echokardiograficznej oceny zarówno standardowych, jak i nowoczesnych parametrów rokowniczych dla NK [15]. Jednym z nowych parametrów echokardiogra-ficznych stosowanych w badaniu była wartość odkształ-cenia (strain) lewej komory. W skrócie można powie-dzieć, że analiza odkształcenia lewej komory polega na obliczaniu przemieszczania się naturalnych markerów akustycznych lewej komory w fazie skurczu i rozkurczu. Tą metodą można analizować ruchy: radialny, podłużny i skrętny LK. Analiza przeprowadzana jest półautoma-tycznie przez badacza, który obrysowuje zarys wsierdzia lewej komory, oraz przez program komputerowy (do-stępny komercyjnie), który wylicza wartość odkształce-nia [16]. Odkształcenie podłużne lewej komory (LS, lon-gitudinal strain) jest nowym niezależnym rokowniczym parametrem o udokumentowanej w badaniach klinicz-nych wartości u chorych z NK i obniżoną frakcją wy-rzutową lewej komory [17–19]. W badaniu Shah i wsp. posłużyli się właśnie analizą odkształcenia podłużne-go, którego wartość w grupie chorych z HFpEF wyno-siła LS < 15,8% (norma dla prawidłowo funkcjonującej LK wynosi > 20%) [15, 20]. Warto podkreślić to, że 66% chorych włączonych do analizy echokardiograficznej z obniżonym LS miało prawidłową frakcję wyrzutową
lewej komory. U chorych z obniżonym odkształceniem podłużnym LK ponad dwa razy częściej występował punkt końcowy badania określony jako: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja z powodu NK lub nagłe zatrzymanie krążenia niezakończone śmiercią. Należy też zauważyć, że u chorych (w grupie amerykań-skiej) zaobserwowano również poprawę funkcji lewej komory (wyrażonej LS) pod wpływem leczenia spirono-laktonem.
We wszystkich badaniach niewydolności krążenia stwierdzono, że spironolakton może powodować hiper-kaliemię, ale przy dokładnym monitorowaniu funkcji nerek i stężenia potasu zagrożenie tym powikłaniem jest minimalne w stosunku do korzyści, jakie odnosi pacjent z NK po dołączeniu spironolaktonu do standardowej terapii. Dodatkową, niezmiernie ważną funkcją tego leku, tłumaczącą tak dobry efekt kliniczny, jest poprawa funkcji śródbłonka u chorych z NK [21]. Warto również podkreślić, że czas włączenia leku (zaraz po zaostrzeniu niewydolności krążenia) ma duże znaczenie dla zmniej-szenia śmiertelności w tej grupie chorych. Rossi i wsp. [22] wykazali, że opóźnienie włączenia o jeden miesiąc blokera receptora aldosteronowego u chorych hospita-lizowanych z powodu pierwszego zaostrzenia NK pra-wie podwaja śmiertelność w obserwacji rocznej (ryc. 4). Powinniśmy zatem rozważyć włączenie spironolaktonu (w tej grupie chorych) już w czasie pobytu w szpitalu, a na pierwszej wizycie poszpitalnej oznaczyć kontrol-nie stężekontrol-nie potasu i ewentualkontrol-nie zmodyfikować dawkę leku. Wyniki tych badań są o tyle ważne, że obecne zale-cenia nie precyzują, kiedy powinniśmy włączyć do lecze-nia chorych z niewydolnością krążelecze-nia bloker receptora aldosteronowego [2].
rycina 3. Całkowita zmiana stężenia: aldosteronu w osoczu (ALD), mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP, brain natriuretic peptide)
i N-końcowego peptydu prokolagenu typu III (PIIINP, procollagen type III aminoterminal peptide) przed leczeniem i po 4-miesięcznym leczeniu pla-cebo lub spironolaktonem chorych z łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca. *p < 0,05; **p < 0,01 vs plapla-cebo. Na podstawie Tsutamoto et al. [7]. * * * placebo spironolakton zmiana ALD (pg/mL) 75 50 25 0 -25
placebo spironolakton placebo spironolakton
BNP (pg/mL) PIIINP (Ug/mL) 50 0 -50 100 -150 0,05 0 -0,05 -0,1 -0,15 -0,2 -0,25
NadciśNieNie tętNicze
Szacuje się, że występowanie nadciśnienia tętniczego (NT) w naszym społeczeństwie jest bardzo duże – we-dług badania NATPOL 2011 problem ten dotyczy 9,5 mln Polaków [23].
Istnieją niezbite dowody, że prawidłowe leczenie NT zna-miennie zmniejsza liczbę powikłań sercowo-naczynio-wych (w tym udarów mózgu i zgonów) [24, 25].
Redukcja skurczowego ciśnienia o 2 mmHg zmniejsza częstość incydentów sercowo-naczyniowych o 10% [26]. Prawidłowo prowadzone leczenie NT znamiennie redu-kuje: liczbę zawałów o 20–25%, liczbę udarów o 35–40% oraz liczbę chorych z niewydolnością krążenia o 50% [27]. Spironolakton może być stosowany w leczeniu NT za-równo samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi lekami [28]. Mechanizm hipotensyjny (m.in. moczopędny) spi-ronolaktonu polega na hamowaniu otwarcia kanału dla sodu oraz mechanizmu pompy sodowo-potasowej od-powiedzialnej za wypompowywanie potasu, a zależnej od działania aldosteronu. Trzeba pamiętać, że oprócz tego, że obniża ciśnienie tętnicze, chroni on – bloku-jąc receptor mineralokortykoidowy – m.in. serce przed włóknieniem i przerostem [29]. Spironolakton może być stosowany w samoistnym nadciśnieniu tętniczym i w NT spowodowanym przez hiperaldosteronizm. Parthasa-rathy i wsp. [30], porównując równoważne dawki
spi-ronolaktonu i eplerenonu, wykazali, że pierwszy z nich bardziej obniża ciśnienie tętnicze u chorych z hiperaldo-steronizmem pierwotnym niż ten drugi (ryc. 5). W ostat-nich latach zdefiniowano pojęcie opornego nadciśnienia tętniczego (ONT), które rozpoznajemy wtedy, gdy mimo stosowania trzech leków hipotensyjnych z różnych grup w optymalnych dawkach (w tym jeden lek moczopędny) nie uzyskujemy oczekiwanego spadku wartości ciśnienia poniżej 140/90 mmHg [31]. Dzięki badaniom klinicznym wiemy, że oporne nadciśnienie tętnicze dotyczy 10–15% chorych leczonych farmakologicznie, a w wybranych grupach i rejestrach liczba ta sięga 30% [32, 33]. Oporne nadciśnienie tętnicze stanowi zatem duży problem tera-peutyczny, przed którym staje każdy lekarz w codziennej praktyce. Niestety chorzy z opornym nadciśnieniem tęt-niczym stanowią grupę o bardzo wysokim ryzyku powi-kłań sercowo-naczyniowych i o zwiększonej śmiertelno-ści. Chapman i wsp. [34], analizując wyniki u 1411 cho-rych uczestniczących w badaniu ASCOT-BPLA, wykaza-li, że spironolakton jest skutecznym lekiem w grupie osób z ONT. Dodanie tego blokera receptora aldosteronowego do 3 wcześniej stosowanych leków obniża ciśnienie tęt-nicze średnio o 21,9/9,1 mmHg i jest dobrze tolerowane, a ginekomastia występuje jedynie u 6% badanych.
rycina 4. Łączna roczna śmiertelność po pierwszym epizodzie
niewyrównanej niewydolności serca u pacjentów wcześnie przyj-mujących antagonistów aldosteronu i u pacjentów, u których jego podawanie opóźniono. łączna śmier telność follow-up (dni) wczesne włączenie opóźnione włączenie
Log Rank (Mantel Cox) = 7,23 P = 0,007 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0,00 0,00 100,00 200,00 300,00 400,00
rycina 5. Porównanie skuteczności hipotensyjnej spironolaktonu
i eplerenonu.
Porównanie skuteczności hipotensyjnej spironolaktonu stosowanego w dawce 75–225 mg/24 h (przeciętnie 192 mg/24 h) i eplerenonu sto-sowanego w dawce 100–300 mg/24 h (przeciętnie 224 mg/24 h) w po-dwójnie zaślepionej, randomizowanej, kontrolowanej próbie klinicznej w grupie 242 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i hiperaldosteroni-zmem. Na podstawie Parthasarathy et al. (2011) [30].
mmHg
redukcja ciśnienia
skurczowego redukcja ciśnienia rozkurczowego
-17 mmHg -7 mmHg p < 0,001 spironolakton eplerenon 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30
W randomizowanym wieloośrodkowym podwójnie zaślepionym badaniu ASPIRANT-EXT wykazano, że dodanie spironolaktonu do już stosowanej terapii jest bezpieczne i znamiennie obniża ciśnienie tętnicze [35].
Oxlund i wsp. [36] w badaniach na grupie chorych na cukrzycę typu 2 z ONT udowodnili, że dodanie do sto-sowanych leków małej dawki spironolaktonu znamiennie obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze, mierzone ambulatoryjnie i samodzielnie przez chorych w warunkach domowych. Dodatkowo bada-cze zaobserwowali niewiele działań niepożądanych. Abolghasmin i wsp. [37] w randomizowanym badaniu wykazali, że dodanie małych dawek spironolaktonu do złożonego leczenia farmakologicznego ONT u chorych z niewydolnością nerek w II i III okresie choroby zna-miennie obniża nadciśnienie tętnicze. Podsumowując za-gadnienie opornego nadciśnienia tętniczego, Guo i wsp. [38] systematycznie przeanalizowali wszystkie badania randomizowane i prospektywne dostępne w bazach Pub-Med, EMBASE i Cochrane Collaboration (ponad 2 tys. chorych w 154 publikacjach). Również ci autorzy wyka-zali skuteczność spironolaktonu w obniżeniu ciśnienia tętniczego u chorych z opornym nadciśnieniem tętni-czym(ryc. 6).
Na ostatnim kongresie Europejskiego Towarzystwa Kar-diologicznego (Londyn 29.08–02.09.2015 r.) prof. Bryan Williams (w sesji, na której prezentuje się wyniki naj-ważniejszych i najnowszych badań klinicznych) przed-stawił badanie o akronimie PATHWAY-2, w którym po raz pierwszy na świecie w sposób randomizowany
po-równywano skuteczność działania spironolaktonu ze skutecznością innych leków hipotensyjnych. Do badania włączono 335 pacjentów z opornym nadciśnieniem tęt-niczym (leczonych optymalnie trzema lekami hipotensyj-nymi zgodnie z obowiązującymi standardami). Chorzy ci otrzymywali dodatkowo co 12 tygodni jeden z przydzie-lanych losowo leków: spironolakton, bisoprolol, doksa-zosynę lub placebo. W badaniu stwierdzono, że spirono-lakton najbardziej obniża skurczowe ciśnienie tętnicze – o 8,70 mmHg w porównaniu z placebo (p < 0,001), o 4,03 mmHg w porównaniu z doksazosyną (p < 0,001), o 4,48 mmHg w porównaniu z bisoprololem (p < 0,001). Dodatkowo spironolakton w dawce 50 mg obniżał ciśnie-nie tętnicze skuteczciśnie-niej– o 3,86 mmHg (p < 0,001) – niż w dawce 25 mg. W grupie osób z ONT u 60% chorych po dodaniu spironolaktonu uzyskano prawidłową kon-trolę ciśnienia tętniczego. Wyniki badania PATHWAY-2 z pewnością spowodują znacznie powszechniejsze stoso-wanie spironolaktonu w grupie chorych z opornym nad-ciśnieniem tętniczym [39].
MigotaNie przedsioNków
Jednym z mechanizmów tłumaczących powstanie migo-tania przedsionków są zmiany zapalne w ścianach przed-sionka z ich następowym włóknieniem. Spironolakton jest lekiem, który (co stwierdzono w badaniach przedkli-rycina 6. Wykresy przedstawiające różnice pod względem skurczowego (A) i rozkurczowego (B) ciśnienia między grupami
przyj-mującymi spironolakton a grupami kontrolnymi w różnych badaniach kontrolowanych placebo.
A. Zmiany skurczowego ciśnienia tętniczego
Badanie lub podgrupa SPI Placebo
Waga Średnia różnica średnie SD całkowite średnie SD całkowite IV random. 95% CI Abolghasmi et al. (2011) -36 10 19 5 10 22 32,6% -41,00 [-47,14; -34,86] Oxlund et al. (2013) -10,5 8,7 61 5,3 5 58 34,0% -15,80 [-18,33; -13,27] Vaclavik et al. (2011) -9,3 12,6 55 -3,9 55 55 33,3% -5,40 [-10,02; -0,78]
Całkowite (95% CI) 135 135 100,0% -20,56 [-36,47; -4,65]
Heterogeniczność: Tau2 = 192,12; Ch2 = 83,69; df = 2 (P < 0,00001); I2 = 98% Test ogólnego efektu: Z = 2,53 (P = 0,01)
Średnia różnica IV random. 95% CI
-50 -25 0 25 50
korzyść (grupa badana) korzyść (grupa kontrolna)
Średnia różnica IV random. 95% CI
-50 -25 0 25 50
B. Zmiany skurczowego ciśnienia rozkurczowego
Badanie lub podgrupa SPI Placebo
Waga Średnia różnica średnie SD całkowite średnie SD całkowite IV random. 95% CI Abolghasmi et al. (2011) -12 3 19 -2 5 22 33,0% -10,00 [-12,49; -7,51] Oxlund et al. (2013) -5,7 5,8 61 1,1 0,2 58 35,7% -6,80 [-8,26; -5,34] Vaclavik et al. (2011) -4,2 8 55 -3,2 8,2 56 31,3% -1,00 [-4,01; 2,01]
Całkowite (95% CI) 135 135 100,0% -20,56 [-36,47; -4,65]
Heterogeniczność: Tau2 = 12,27; Ch2 = 20,51; df = 2 (p < 0,00001); I2 = 90% Test ogólnego efektu: Z = 2,82 (p = 0,005)
nicznych) zapobiega włóknieniu i hamuje procesy prowa-dzące do śmierci komórek ścian przedsionka. Williams i wsp. [40], analizując retrospektywnie grupę chorych ze wszczepionym kardiowerterem-defibrylatorem, wy-kazali, że już trzymiesięczne stosowanie spironolaktonu znamiennie zmniejsza liczbę hospitalizacji i kardiowersji z powodu migotania przedsionków. Oczywiście wyniki te wymagają potwierdzenia w badaniach prospektywnych, ale są ciekawym kierunkiem badawczym.
iNNe wskazaNia i kieruNki badań Nad zastosowaNieM spiroNolaktoNu
W randomizowanym wieloośrodkowym badaniu kon-trolowanym placebo na grupie 253 chorych wykazano, że dodanie 25 mg spironolaktonu raz dziennie u pa-cjentów z ciężką niewydolnością nerek przewlekle dia-lizowanych ma korzystny, znamienny klinicznie wpływ na zmniejszenie liczby zgonów, zatrzymania akcji serca oraz nagłych zgonów sercowych. Badanie prowadzone było w tej bardzo obciążonej grupie chorych przez 2 lata. Liczba zgonów w grupie leczonej wynosiła 4%, a w gru-pie placebo – 11,7%. Ponadto w grua w gru-pie leczonej spiro-laktonem korzystnie wpływał na zmniejszenie masy lewej komory, frakcję wyrzutową oraz poprawę funkcji śródbłonka [41].
W podsumowaniu warto podkreślić, że w terapii powin-niśmy znacznie częściej sięgać po spironolakton, który, biorąc pod uwagę jego działanie – udokumentowane w badaniach – zbyt rzadko jest stosowany u naszych pa-cjentów. Poza korzyściami medycznymi nie bez znacze-nia jest również to, że jedna tabletka spironolaktonu jest znacznie tańsza od głównego konkurenta w tej grupie leków – eplerenonu [42].
Konflikt interesów/Conflict of interests: Autor w przeszłości otrzymywał honoraria za wykłady m.in. dla firm AstraZeneca, Bayer, MSD, Pfizer, Polpharma, Sanofi-Aventis, Servier, Teva, Zentiva oraz za uczestnictwo w posiedzeniach naukowych ciał doradczych firm Abbot, Bayer, Gedeon Richter, Roche, Servier.
Hono-raria za badania kliniczne Eli Lilly, MSD, Bristol-Myers Squibb. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
adres do korespoNdeNcJi dr hab. n. med. robert olszewski
Klinika Kardiologii i Chorób Wewnętrznych, Wojskowy Instytut Medyczny 04-141 Warszawa, ul. Szaserów 128 e-mail: rolszewski@wim.mil.pl
streszczeNie
W ostatnich dwóch dziesięcioleciach wiele uwagi poświęcono określeniu roli spironolaktonu w leczeniu nadciśnienia tętniczego i chorób sercowo-naczyniowych. Lek ten jest dzisiaj zwykle stosowany w leczeniu niewydolności krąże-nia na różnych etapach rozwoju oraz w leczeniu nadciśniekrąże-nia tętniczego – zarówno u pacjentów z hiperaldostero-nizmem, jak i nadciśnieniem samoistnym, a także z innymi formami nadciśnienia. W randomizowanych badaniach wykazano, że dodanie spironolaktonu do standardowej terapii znamiennie zmniejsza śmiertelność i zachorowalność u chorych z umiarkowaną i zaawansowaną niewydolnością krążenia. Mamy już wystarczające dowody kliniczne na skuteczność tego leku, dzięki czemu jest on rutynowo stosowany u chorych z niewydolnością krążenia. Co więcej, spironolakton jest też wykorzystywany w opornym nadciśnieniu tętniczym. Lek ten jest powszechnie dodawany do innych diuretyków, ponieważ zwiększa wydalanie nadmiaru sodu i wody z organizmu i znamiennie obniża ciśnie-nie tętnicze. Chociaż jest lekiem skutecznym w leczeniu ciśnie-niewydolności krążenia i nadciściśnie-nienia tętniczego, ciśnie-nie można przeoczyć możliwości wystąpienia hiperkaliemii. Ryzyko to można jednak znacznie ograniczyć, odpowiednio dawku-jąc lek, starannie dobieradawku-jąc i edukudawku-jąc chorych oraz często oznaczadawku-jąc stężenie potasu w surowicy.
słowa kluczowe: spironolakton, nadciśnienie tętnicze, niewydolność krążenia, oporne nadciśnienie tętnicze,
piśmiennictwo:
1. Struthers A.D.: Why does spironolactone improve mortality over and above an ACE-inhibitor in chronic heart failure? Br. J. Clin. Pharmacol. 1999; 47: 479-482.
2. McMurray J.J., Adamopoulos S., Anker S.D. et al.: ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. J. Heart Fail. 2012; 14: 803-869.
3. Yancy C.W., Jessup M., Bozkurt B. et al.: 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: A report of the American College of Cardiolo-gy Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines. Circulation 2013; 128(16): e240-327.
4. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al.: The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Al-dactone Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 709-717.
5. Vizzardi E., Nodari S., Caretta G. et al.: Effects of spironolactone on long-term mortality and morbidity in patients with heart failure and mild or no symptoms. Am. J. Med. Sci. 2014; 347(4): 271-276.
6. Miura R., Nakamura K., Miura D. et al.: Anti-inflammatory effect of spironolactone on human peripheral blood mononuclear cells. J. Pharmacol. Sci. 2006; 101: 2569.
7. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al.: Effect of Spironolactone on Plasma Brain Natriuretic Peptide and Left Ventricular Remodelling in Patients With Congestive Heart Failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 37: 1228-1233.
8. Owan T.E., Hodge D.O., Herges R.M. et al.: Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 251-259.
9. Tsutsui H., Tsuchihashi M., Takeshita A.: Mortality and readmission of hospitalized patients with congestive heart failure and preserved versus de-pressed systolic function. Am. J. Cardiol. 200; 88: 530-533.
10. Smith G.L., Masoudi F.A., VaccarinoV. et al.: Outcomes in heart failure patients with preserved ejection fraction: mortality, readmission, and functio-nal decline. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 1510-1518.
11. Pitt B., Pfeffer M.A., Assmann S.F. et al.; TOPCAT Investigators: Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N. Engl. J. Med. 2014; 370: 1383-1392.
12. McMurray J.J., O’Connor C.M.: Lessons from the TOPCAT Trial. N. Engl. J. Med. 2014; 370(15): 1453-1454.
13. Rossignol P., Zannad F.: Regional Differences in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Trials: When Nephrology Meets Cardiology but East Does Not Meet West. Circulation 2015; 131: 7-10.
14. Kristensen S.L., Kober L., Jhund P.S. et al: International Geographic Variation in Event Rates in Trials of Heart Failure With Preserved and Reduced Ejection Fraction. Circulation 2015; 131: 43-53.
15. Shah A.M., Clagget B., Sweitzer N.K. et al.: The prognostic importance of impaired systolic function in heart failure with preserved ejection fraction and the impact of spironolactone. Circulation 2015; 132: 402-414.
16. Olszewski R.: Zastosowanie techniki śledzenia markerów akustycznych w ocenie funkcji lewej komory serca. Badania in vivo i in vitro. IPPT Reports on Fundamental Technological Research 2/2012. Warszawa 2012.
17. Cho G.Y., Marwick T.H., Kim H.S. et al.: Global 2-dimensional strain as a new prognosticator in patients with heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54: 618-624.
18. Nahum J., Bensaid A., Dussault C. et al.: Impact of longitudinal myocardial deformation on the prognosis of chronic heart failure patients. Circ. Cardiovasc. Imaging 2010; 3: 249-256.
19. Kalam K., Otahal P., Marwick T.H.: Prognostic implications of global LV dysfunction: a systematic review and meta-analysis of global longitudinal strain and ejection fraction. Heart 2014; 100: 1673-1680.
20. Lang R.M., Badano L.P., Victor Mor-Avi J.F. et al.: Recommendations for Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2015; 28: 1-39. 21. Farquharson C.A., Struthers A.D.: Spironolactone increases nitric oxide bioactivity, improves endothelial vasodilator dysfunction, and suppresses
vascular angiotensin i/angiotensin ii conversion in patients with chronic heart failure. Circulation 2000; 101: 594-597. abstract
In the last two decades, a lot of attention has focused on the role of spironolactone in therapy of hypertension and cardiovascular disease. It is commonly used in the treatment of hypertension, with or without aldosteronism, and of various forms of heart failure. The Randomized Aldactone Evaluation Studies demonstrated that adding spironolacto-ne to a standard therapy significantly reduced morbidity and mortality in patients with moderate to severe heart fa-ilure. Cardiac benefits of spironolactone are now sufficiently well established to warrant routine use of these compo-unds for treatment of patients in moderate to advanced stages of heart failure. Moreover, it is used in the treatment of resistant forms of hypertension. Spironolactone is a commonly used add-on diuretic that provides incremental benefit for salt-and-water excretion.
Although spironolactone is highly effective in patients with heart failure and hypertension, the risk of hyperkalaemia should not be overlooked. These risks can be mitigated through appropriate patient selection and education, dose selection and monitoring potassium concentration.
22. Rrossi R., Crupi N., Coppi F. et al.: Importance of the time of initiation of mineralocorticoid receptor antagonists on risk of mortality in patients with heart failure. Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System 2015; 16: 119-125.
23. Zdrojewski T., Rutkowski M., Bandosz P. et al.: Prevalence and control of cardiovascular risk factors in Poland. Assumptions and objectives of the NATPOL 2011 Survey. Kardiol. Pol. 2013; 71(4): 381-392.
24. Walker W.G., Neaton J.D., Cutler J.A. et al.: Renal function change in hypertensive members of the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Racial and treatment effects. The MRFIT Research Group. JAMA 1992; 268(21): 3085-3091.
25. MacMahon S., Peto R., Cutler J. et al.: Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335(8692): 765-774.
26. Lewington S., Clarke R., Quizilbash N. et al.: Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360(9349): 1903-1913.
27. Neal B., MacMahon S., Chapman N.; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration Collaboration: Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000; 356(9246): 1955-1964.
28. Kaplan N.M.: Clinical Hypertension. Lippincott Williams& Wilkins 2006.
29. Sato A., Suzuki Y., Saruta T.: Effects of spironolactone and angiotensin converting enzyme inhibitor on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension. Hypertens. Res. 1999; 22: 17-22.
30. Parthasarathy K.H., Menard J., White W.B.: A double-blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolac-tone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. J. Hypertens. 2011; 29: 980-990.
31. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al.: Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American He-art Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension 2008; 51: 1403-1419.
32. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al.: 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Manage-ment of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2013; 34: 2159-2219.
33. Shibata H., Itoh H.: Mineralocorticoid receptor-associated hypertension and its organ damage: clinical relevance for resistant hypertension. Am. J. Hypertens. 2010; 25: 514-523.
34. Chapman N., Dobson J., Wilson S. et al.: Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension. Hypertension 2007; 49: 839-845.
35. Václavík J., Sedlák R.J., Jarkovsky J. et al.: Effect of spironolactone in resistant arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (ASPIRANT-EXT). Medicine (Baltimore) 2014; 93(27): e162.
36. Oxlund C.S., Henriksen J.H., Tranow L. et al.: Low dose spironolactone reduces blood pressure in patients with resistant hypertension and type 2 diabetes mellitus: a double blind randomized clinical trial. J. Hypertens. 2013; 31: 2094-2102.
37. Abolghasmi R., Taziki O.: Efficacy of low dose spironolactone in chronic kidney disease with resistant hypertension. Saudi J. Kidney Dis. Transpl. 2011; 22: 75-78.
38. Guo H., Xiao Q.: Clinical efficacy of spironolactone for resistant hypertension: a meta analysis from randomized controlled clinical trials. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8(5): 7270-7278.
39. http://congress365.escardio.org/Search-Results?vgnextkeyword=The+PATHWAY+2+%28The+principal+results+of+the+Prevention+And+Treat-ment+of+Hypertension+With+Algorithm+based+therapY-+Optimal+treatment+of+drug+resistant+hypertension%29#.Ve6G6KPxE3k.
40. Williams R.S., DeLemos J.A., Dimas V. et al.: Effect of Spironolactone on Patients With Atrial Fibrillation and Structural Heart Disease Clin. Cardiol. 2011; 347: 415-419.
41. Lin C., Zhang Q., Zhang H., Lin A.: Long-Term Effects of Low-Dose Spironolactone on Chronic Dialysis Patients: A Randomized Placebo-Controlled Study. J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2015 Jul. 30 [online: doi: 10.1111/jch.12628].
42. Craft J.: Eplerenone (Inspra), a new aldosterone antagonist for the treatment of systemic hypertension and heart failure. Proc. (Bayl. Univ. Med. Cent.) 2004; 17(2): 217-220.
