Artyku³ przegl¹dowy Review
Terminy: gestagen, progestagen, progestyna s¹ u¿y-wane w pimiennictwie jako okrelenia dla syntetycz-nych zwi¹zków steroidowych maj¹cych zbli¿one dzia-³anie do endogennego progesteronu. Naturalny proge-steron wydzielany jest przez cia³ka ¿ó³te w fazie lu-tealnej cyklu jajnikowego oraz przez ³o¿ysko u wielu gatunków zwierz¹t. Progesteron jest tak¿e syntezowa-ny w ró¿syntezowa-nych tkankach jako prekursor androgenów, a w korze nadnerczy jako prekursor kortykosteroidów. Gestageny maj¹ szerokie zastosowanie w leczeniu ma³ych zwierz¹t, pocz¹wszy od chorób skóry po za-burzenia behawioralne, lecz najczêciej wykorzysty-wane s¹ one do sterowania czynnoci¹ jajników. U psów i kotów stosowane s¹ do hamowania cyklu jajnikowego, hamowania popêdu p³ciowego u obu p³ci, leczenia zaburzeñ cyklu jajnikowego oraz jako zamien-niki przy niedoborach endogennego progesteronu. Przedstawiony przegl¹d pimiennictwa omawia u¿y-wane obecnie gestageny, ich zastosowanie oraz daw-kowanie.
Historia
Rozwój badañ nad dzia³aniem syntetycznych gesta-genów, które mog¹ wywo³aæ w organizmie podobne skutki jak endogenny progesteron, datuje siê na póne lata 30. ubieg³ego wieku (9). Zauwa¿ono wówczas, ¿e iniekcja gestagenu wstrzymuje owulacjê u królicy (9). Znacz¹cy postêp w badaniach nad tymi preparatami
nast¹pi³, gdy zorientowano siê, ¿e mo¿na je wykorzy-staæ w antykoncepcji u kobiet. Gestageny stosowane ówczenie skutecznie blokowa³y cykl, lecz charakte-ryzowa³y siê znacznymi dzia³aniami ubocznymi (9). W weterynarii pocz¹tkowo gestageny wykorzystywa-no do zapobiegania rui u ma³ych zwierz¹t oraz syn-chronizacji rui i owulacji u zwierz¹t gospodarskich. W kolejnych dziesiêcioleciach uwaga badaczy by³a skupiona g³ównie na wyprodukowaniu gestagenów blokuj¹cych o podwzgórzeprzysadkagonady, o mniejszych skutkach ubocznych dla narz¹dów roz-rodczych (9, 15, 30). Szczególnie intensywne badania nad ograniczeniem niepo¿¹danego dzia³ania gestage-nów prowadzone by³y przez ostatnie 15 lat. Obecnie uda³o siê zminimalizowaæ niekorzystne zmiany po sto-sowaniu tych leków, nie wyeliminowano ich jednak zupe³nie (7, 11, 13, 23, 24). U ludzi gestageny s¹ obec-nie szeroko stosowane jako rodki antykoncepcyjne, do zastêpczej terapii hormonalnej oraz do leczenia nie-których guzów, np. raka piersi i raka macicy u kobiet czy raka gruczo³u krokowego u mê¿czyzn.
Mechanizm dzia³ania
Mechanizm dzia³ania syntetycznych gestagenów jest zbli¿ony do dzia³ania endogennego progesteronu (8, 27, 30). W znacznym uproszczeniu przedstawia siê on nastêpuj¹co. Progesteron przechodz¹c przez b³ony komórkowe, wi¹¿e siê z wysokim powinowactwem
Mechanizm dzia³ania oraz zastosowanie kliniczne
gestagenów w rozrodzie psów i kotów
PIOTR JURKA, ANDRZEJ MAX
Katedra Nauk Klinicznych Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej SGGW, ul. Nowoursynowska 159c, 02-776 Warszawa
Jurka P., Max A.
Mechanisms of clinical use of gestagens and their influence on canine and feline reproduction
Summary
The aim of the paper was to present the clinical uses of gestagens most commonly used in dogs and cats. Gestagens are widely used in the treatment of small animals, with indications ranging from dermatological to behavioral problems. However their main use involves controlling the reproductive cycle which includes suppressing the ovarian cycle, suppressing abnormal sexual behavior - especially in male dogs, and supple-menting endogenous progesterone in pregnancies potentially compromised by insufficient luteal function. The article reviews the research history of gestagens, their mechanisms, provides comments and considers suggested dosages as well as indications vs. contraindications for their use, as well as summarizing gestational compounds used in veterinary medicine. It also discusses clinical use of gestagens for the treatment of pseudo pregnancy, nymphomania, pituitary dwarfism inhibition, short anoestrus, hypertrophy of prostate, male hyper-sexuality and spermatogenesis.
ze swoim receptorem w cytozolu. U ludzi oraz innych krêgowców biologiczna aktywnoæ progesteronu mo¿liwa jest poprzez interakcjê hormonu z dwoma wewn¹trzkomórkowymi receptorami progesteronowy-mi PR-A i PR-B (8). Receptory te nale¿¹ do du¿ej grupy wewn¹trzj¹drowych czynników transkrypcji (8, 27). S¹ to izomery bia³ka maj¹cego zdolnoæ ³¹czenia siê z ró¿nymi miejscami receptorowymi w genomie. Obecnoæ receptora progesteronowego potwierdzana zosta³a w tkankach macicy, gruczo³u sutkowego, orod-kowym uk³adzie nerwowym oraz przysadce. Nastêp-nie kompleks hormonreceptor wi¹¿e siê w j¹drze z miejscem wi¹¿¹cym w genomie. Aktywacja lub su-presja transkrypcji uzale¿niona jest od rodzaju utwo-rzonego kompleksu hormonreceptor oraz rodzaju komórki, w której oddzia³uje na genom, a szczegó³y tych procesów nie s¹ jeszcze dok³adnie poznane (8).
Zasadniczy mechanizm dzia³ania gestagenów pole-ga na zmniejszeniu czêstotliwoci wydzielania pod-wzgórzowego czynnika uwalniaj¹cego (GnRH), a tym samym hamowaniu wzrostu wydzielania FSH i LH i dojrzewania pêcherzyków jajnikowych (6, 30). Ge-stageny stosowane w czasie cyklu jajnikowego nie zmniejszaj¹ podstawowych stê¿eñ gonadotropin, ale zapobiegaj¹ ich wzrostowi (6, 19, 31). Dodatkowo gestageny podawane w okresie przedrujowym, nieza-le¿nie od supresji wydzielania GnRH, mog¹ te¿ ha-mowaæ przedowulacyjny wyrzut LH w drodze bloko-wania odpowiedzi przysadki na wysoki poziom estro-genów wydzielanych przez wzrastaj¹ce pêcherzyki jajnikowe (2, 6, 7, 30). Z kolei podawanie gestagenów w pónym okresie przedrujowym, gdy stê¿enie endo-gennych estrogenów jest najwy¿sze, mo¿e prawdopo-dobnie stymulowaæ wydzielanie gonadotropin, a wiêc i dalszy rozwój pêcherzyków jajnikowych, podobnie jak wówczas, gdy zosta³y wczeniej podane wysokie dawki estrogenów (15). Najwiêksz¹ efektywnoæ w ha-mowaniu cyklu p³ciowego maja gestageny podawane w czasie naturalnej nieczynnoci jajników w okresie bezrujowym (anestrus).
Efekty stosowania gestagenów
Zasadnicze efekty stosowania gestagenów okrelane s¹ jako dzia³anie gestagenne, antyestrogenowe, antyan-drogenowe, antygonadotropowe oraz antykoncepcyjne. Dzia³anie gestagenne przejawia siê, po pierwsze, sty-mulacj¹ rozrostu gruczo³ów b³ony luzowej macicy przez oddzia³ywanie na odpowiednie receptory, szcze-gólnie po wczeniejszym uczuleniu estrogenami (10, 16, 20, 22). Po drugie, gestageny hamuj¹ motorykê macicy przez zmniejszenie wra¿liwoci receptorów oksytocynowych w jej b³onie miêniowej (25, 29). Ponadto sprzyjaj¹ one zamkniêciu szyjki macicy, a tak-¿e stymuluj¹ rozrost tkanki gruczo³owej gruczo³ów sutkowych (13, 15, 18, 26, 34).
Dzia³anie antyestrogenowe przejawia siê wp³ywem na rozwój i dojrzewanie pêcherzyków jajnikowych. Zasadniczy mechanizm polega, z jednej strony, na
re-dukcji wydzielania FSH i LH (efekt antygonadotropo-wy), z drugiej za, na hamowaniu syntezy receptorów estrogenowych. Wstrzymuje to rozwój pêcherzyków jajnikowych (bêd¹cych naturalnym ród³em estroge-nów) i owulacjê (6, 20, 31). D³ugotrwa³e podawanie octanu megestrolu spowodowa³o wstrzymanie rozwoju pêcherzyków jajnikowych i owulacji, a na jajnikach nie stwierdzono cia³ek ¿ó³tych (5, 14). Nie potwier-dzono do tej pory dowiadczalnie bezporedniego wp³ywu gestagenów na rozwój pêcherzyków jajniko-wych (30, 31). Przypuszczenie, ¿e syntetyczne gesta-geny mog¹ wprost hamowaæ produkcjê jajnikowych estrogenów wymaga rzetelnego udokumentowania eksperymentalnego. Skutecznoæ gestagenów w hamo-waniu aktywnoci jajników jest uzale¿niona od czasu, jaki jest niezbêdny do osi¹gniêcia w³aciwego stê¿e-nia docelowego. Skuteczne hamowanie rui przy u¿y-ciu octanu megestrolu we wczesnym okresie przed-rujowym zachodzi w czasie 3-8 dni (4). Proligeston stosowany w celu hamowania czynnoci jajników, cha-rakteryzuje siê d³u¿szym czasem niezbêdnym dla osi¹gniêcia odpowiedniego stê¿enia docelowego (4).
Antyandrogenowy efekt gestagenów przejawia siê zmniejszeniem lub ca³kowit¹ utrat¹ popêdu p³ciowe-go u samców poprzez wp³yw na receptory androgeno-we (7, 12, 21). rodki z tej grupy znalaz³y praktyczne zastosowanie w leczeniu niepo¿¹danych samczych zachowañ p³ciowych (25).
Antygonadotropowe i antykoncepcyjne dzia³anie gestagenów polega na redukcji wydzielania FSH i LH, co hamuje rozwój pêcherzyków jajnikowych i prze-ciwdzia³a owulacji.
Wystêpuj¹ znacz¹ce ró¿nice gatunkowe w efektach dzia³ania gestagenów. Na przyk³ad, niektóre pochodne nortestosteronu maj¹ce u ludzi dzia³anie gestagenne, u psów mog¹ mieæ dzia³anie estrogenne. U pewnych gatunków zwierz¹t do pe³nego oddzia³ywania proge-steronu na gruczo³ mlekowy niezbêdne jest uczulenie przez estrogeny, natomiast jego dzia³anie na gruczo³ sutkowy suki nie wymaga wp³ywu estrogenów, a na-wet wystêpuje u suk po sterylizacji (13, 16, 28, 30).
Gestageny wykazuj¹ równie¿ dzia³anie poza uk³a-dem rozrodczym. Jest one cile uzale¿nione od dawki, rodzaju preparatu oraz czasu stosowania. Wymienia siê: hamowanie wydzielania ACTH oraz porednio funkcji kory nadnerczy, ze zmniejszeniem stê¿enia kortyzolu klinicznie zauwa¿alne po zastosowaniu wysokich dawek (11, 31, 32), stymulacja wydzielania hormonu wzrostu z objawami klinicznymi przy wy-sokich dawkach (24, 26, 31), wzrost stê¿enia insuliny oraz insulinoopornoci klinicznie obserwowane przy stosowaniu np. octanu megestrolu (31). Dodatkowo w badaniach eksperymentalnych na psach stwierdzo-no powolny wzrost temperatury cia³a, wzrost ot³usz-czenia spowodowany stymulacj¹ lipazy lipoproteino-wej, spadek stê¿enia HDL, spadek wydalania sodu z or-ganizmu przez hamowanie wp³ywu aldosteronu na nerki (20, 30).
Gestageny stosowane w weterynarii
Najczêciej stosowane gestageny to octan medrok-syprogesteronu, octan megestrolu i proligeston, a nie-co mniej znane lub obecnie rzadziej stosowane to octan delmadinonu, octan chlormadinonu, octan noretiste-ronu. Octan melengestrolu oraz levonorgestrel by³y eksperymentalnie testowane u suk i kotek, ale rodki te nie znalaz³y szerszego zastosowania praktycznego (11, 30). Prawie wszystkie wymienione preparaty s¹ aktywne przy podawaniu doustnym, niektóre bywaj¹ stosowane parenteralnie.
Progesteron nie jest stosowany jako rodek antykon-cepcyjny, gdy¿ jest nieaktywny po podaniu doustnym. Podawany iniekcyjnie ma krótki, kilkudniowy okres pó³trwania. Wykorzystywany jest w niektórych krajach do podtrzymywania ci¹¿y przy niedoborach endogen-nego progesteronu (13).
Octan medroksyprogesteronu (MPA), jako jeden z pierwszych stosowanych gestagenów, jest lekiem hormonalnym starszej generacji (15). Charakteryzuje siê wysok¹ aktywnoci¹ antygonadotropow¹ i gesta-genn¹, ale ma stosunkowo niewielkie oddzia³ywanie antyestrogenowe (2, 15). Jest powoli metabolizowany przez w¹trobê. Jego dawki iniekcyjne wynosz¹ 2 mg/kg co 3-4 miesi¹ce lub 3-5 mg/kg co 5 miesiêcy. Po jed-norazowym podaniu w okresie przedrujowym mo¿e blokowaæ cykl rednio na 6 miesiêcy, ale notowano równie¿ brak rui przez 26 miesiêcy po zastosowaniu. Ze wzglêdu na to MPA w formie iniekcyjnej nie powi-nien byæ u¿ywany u zwierz¹t przeznaczonych do roz-rodu. Jest skuteczny przy doustnym podaniu do za-trzymania rui w okresie przedrujowym oraz okreso-wego przesuwania rui. Nie jest dopuszczony do stoso-wania w USA (2, 15, 19, 30).
Octan megestrolu (MA), podobnie do poprzednie-go, nale¿y do starszej generacji leków o wysokiej ak-tywnoci antygonadotropowej i gestagennej, ale nik³ym oddzia³ywaniu antyestrogenowym (2, 3, 14, 16). Jest skuteczny przy podaniu doustnym w formie tabletek do krótkotrwa³ego przesuwania rui oraz jej zatrzyma-nia, natomiast ma³o skuteczny do d³ugotrwa³ego prze-suwania rui. Dzia³a krócej ni¿ MPA i jest dopuszczo-ny do stosowania w wielu krajach. Wykazuje mniej-sze skutki uboczne i mo¿e byæ podawany w formie doustnej u zwierz¹t hodowlanych (3, 4, 30).
Proligeston jest lekiem nowszej generacji o dzia³a-niu g³ównie antygonadotropowym, a w mniejszym stopniu gestagennym i antyestrogenowym. Ma to zmniejszyæ jego skutki uboczne dla macicy i gruczo-³ów sutkowych (2). Stosowany w okresie przedrujo-wym w celu zatrzymania rui powinien byæ podawany domiêniowo ze wzglêdu na lepszy efekt kliniczny. Do d³ugotrwa³ego przesuwania rui jest u¿ywany w for-mie iniekcyjnej, najlepiej w okresie bezrujowym, w od-stêpie 3, potem 4, a nastêpnie co 5 miesiêcy. Po jedno-razowej iniekcji zapobiega rui przez okres 3-9 mie-siêcy.
Octan chlormadinonu (CAP) oraz octan delmadi-nonu s¹ stosunkowo rzadko wykorzystywane u ma-³ych zwierz¹t. Ich stosowanie mo¿e powodowaæ znacz-ne skutki uboczznacz-ne. W wielu krajach nie s¹ dopuszczo-ne do u¿ycia, a tak¿e nie powinno siê ich stosowaæ u zwierz¹t hodowlanych (30).
Octan melengestrolu (MGA) bywa stosowany do d³ugotrwa³ej antykoncepcji u egzotycznych psowatych i kotowatych w ogrodach zoologicznych w postaci implantów podskórnych. Nie jest dok³adnie poznane jego dzia³anie u miêso¿ernych zwierz¹t domowych (28).
Gestageny w antykoncepcji u suk i kotek W antykoncepcji wykorzystuje siê blokuj¹ce dzia-³anie gestagenów na osi podwzgórzeprzysadkajaj-nik, co w konsekwencji prowadzi do wstrzymania fo-likulogenezy i braku rui. Wykorzystuje siê gestageny do przerwania wystêpuj¹cej cieczki lub rui, zapobie-gania wyst¹pienia cyklu p³ciowego czy w koñcu do d³ugotrwa³ego zapobiegania wyst¹pienia cyklu. Naj-bezpieczniejszym momentem rozpoczêcia podawania gestagenów jest u suk okres bezrujowy (praktycznie 3-4 miesi¹ce po ostatniej rui), kiedy brak jest czyn-nych hormonalnie struktur jajnikowych. Stosowanie gestagenów w okresie przedrujowym mo¿liwe jest przy u¿yciu rodków doustnych jako najbardziej efektyw-nych w przerywaniu wystêpuj¹cego cyklu. Nale¿y jed-nak pamiêtaæ o stosunkowo najwiêkszych efektach ubocznych stosowania gestagenów w momencie wy-sokiego stê¿enia endogennych estrogenów dla maci-cy. U kotek powinno siê rozpocz¹æ stosowanie gesta-genów podczas sezonowego spokoju p³ciowego w okresie bezrujowym (anestrus), ewentualnie w okre-sie miêdzyrujowym (interestrus). Nale¿y mieæ na uwa-dze ryzyko dzia³añ ubocznych tych hormonów, które nasila siê wraz z wyd³u¿eniem czasu ich stosowania.
Hamowanie spermatogenezy u psów
Podejmowane by³y próby wykorzystania gestage-nów do hamowania spermatogenezy u psów, z uwagi na odwracalny charakter zmian i brak inwazyjnoci cechuj¹cej techniki chirurgiczne. Stosowano w tym celu octany medroksyprogesteronu oraz megestrolu (12, 30). Octan medroksyprogesteronu podany w wy-sokich dawkach (20 mg/kg m.c. podskórnie) powodu-je zdecydowany spadek ca³kowitej liczby plemników w ejakulacie, plemników prawid³owo zbudowanych oraz wykazuj¹cych ruch postêpowy, nie wp³ywaj¹c jednoczenie na stê¿enie LH. Skutek osi¹gany jest prawdopodobnie przez bezporedni wp³yw MPA na naj¹drze. £¹czne stosowanie octanu medroksyproge-steronu z testosteronem powoduje szybszy spadek ja-koci nasienia ni¿ po samym MPA, lecz równie¿ nie prowadzi do azoospermii. Octan megestrolu, po po-daniu w dawce 4 mg/kg codziennie doustnie przez 7 dni, spowodowa³ jedynie wzrost liczby plemników z wadami wtórnymi (12).
Leczenie ³agodnego przerostu stercza u psów Do leczenia przerostu stercza wykorzystuje siê octan megestrolu w postaci tabletek, octan medroksyproge-steronu w formie iniekcyjnej oraz implanty octanu chlormadinonu (1, 12, 28, 33). Doustne podawanie octanu megestrolu prowadzi do zmniejszenia wielko-ci gruczo³u krokowego po 4-8 tygodniach stosowania w dawce 0,5 mg/kg (28). Octan medroksyprogestero-nu podawano w dawce 3-4 mg/kg podskórnie w od-stêpach 10 tygodni (1, 28). Uzyskano cofniêcie siê kli-nicznych objawów przerostu stercza u 84% psów. Zmniejszenie rozmiarów gruczo³u utrzymywa³o siê przez 4-6 tygodni po zakoñczeniu leczenia u 53% psów (1). Octan chlormadinonu w postaci implantów pod-skórnych stosowano w dawkach od 0,5 do 20 mg/kg przez okres od 1 do 26 tygodni. Przy dawce 5 mg/kg zmniejszenie siê rozmiarów gruczo³u krokowego uzys-kano po 26 tygodniach u ponad po³owy leczonych psów (12, 33). Jednak po 22 tygodniach od zakoñczenia le-czenia rozmiary gruczo³u powróci³y do stanu sprzed leczenia u 74-85% zwierz¹t. Wy¿sza dawka pozwala-³a na skrócenie czasu niezbêdnego do zmniejszenia siê rozmiarów stercza oraz ust¹pienia objawów klinicz-nych. Octan chlormadinonu w wysokich dawkach (10--20 mg/kg) powodowa³ jednoczenie spadek ca³kowi-tej liczby plemników w ejakulacie (12).
Leczenie niepo¿¹danych zachowañ samczych Gestageny mog¹ byæ skuteczne przy leczeniu nie-po¿¹danych zachowañ samczych zale¿nych od hormo-nów p³ciowych, natomiast nie wp³ywaj¹ na przejawy behawioralne niezale¿ne od p³ci (17, 25). St¹d mo¿na je zastosowaæ do leczenia agresji wobec innych sam-ców, znakowania moczem, obskakiwania i wa³êsania siê (33). U¿ywano w tych celach m.in. octanu mege-strolu u psów w dawce od 0,5 mg/kg przez 40 dni do 2 mg/kg przez 8 dni (17). Podawano równie¿ octan medroksyprogesteronu podskórnie w dawce 10 mg/kg, co spowodowa³o jego wysokie stê¿enie we krwi przez 2-3 mies. i ograniczenie agresji wobec innych psów (17). Gestageny s¹ te¿ u¿ywane do ograniczenia nie-po¿¹danych zachowañ p³ciowych u kocurów (21). Sto-sowano d³ugo dzia³aj¹cy octan medroksyprogestero-nu w postaci iniekcyjnej w jednorazowej dawce 10-20 mg/kg lub doustnie octan megestrolu wed³ug schema-tu: 5 mg/zwierzê/dzieñ przez 7-10 dni (do uzyskania poprawy), nastêpnie 5 mg co 2. dzieñ przez 2 tygod-nie, potem 5 mg 2 razy tygodniowo przez 4 tygodnie i wreszcie 5 mg/tydzieñ do 2 miesiêcy. Oba leki oka-za³y siê skuteczne u 48% kocurów (25). Jeszcze lep-sze skutki przynosi jednoczesna zmiana uwarunkowañ rodowiskowych i socjalnych w po³¹czeniu z zastoso-waniem leczenia farmakologicznego.
Leczenie kar³owatoci przysadkowej
Wzrost sekrecji hormonu wzrostu (GH) przez gru-czo³y sutkowe przy podawaniu gestagenów mo¿e byæ
wykorzystany do leczenia jego wrodzonego niedobo-ru przysadkowego. W przypadkach klinicznych zasto-sowano proligeston w dawce 10 mg/kg, uzyskuj¹c wyleczenie u 3 psów (23). W podobnej sytuacji stoso-wano te¿ octan medroksyprogesteronu podskórnie w dawce 2,5-5,0 mg/kg. Pocz¹tkowo podawano go w odstêpach 3-tygodniowych, a potem 6-tygodnio-wych. Uzyskano wzrost wielkoci cia³a zwierzêcia oraz ca³kowity odrost sierci (22, 23).
Leczenie skróconego okresu miêdzy rujami U suk, po zakoñczeniu okresu aktywnoci jajników, b³ona luzowa macicy przechodzi odnowê umo¿liwia-j¹c¹ jej przyjêcie zarodków w kolejnym cyklu. We-d³ug ró¿nych róde³, czas potrzebny do pe³nej regene-racji b³ony luzowej macicy wynosi co najmniej 120 dni po przebytej owulacji. Suki, u których ruje wystê-puj¹ z wiêksz¹ czêstotliwoci¹, bywaj¹ niep³odne. W takich przypadkach poleca siê np. stosowanie pre-paratów o dzia³aniu androgennym (mibolerone), jed-nak z uwagi na ich niedostêpnoæ na naszym rynku, mo¿na podj¹æ próbê leczenia przy u¿yciu gestagenów, np. octanu megestrolu lub octanu medroksyprogeste-ronu, podaj¹c je doustnie, od koñca naturalnego okre-su porujowego (diestrus) przez okres po¿¹danego wy-d³u¿enia odstêpu miêdzy rujami (dane w³asne niepu-blikowane). Oryginaln¹ metodê zaproponowali Wan-ke i wsp. (35). Podawali oni sukom, u których wyst¹-pi³ okres przedrujowy, w czasie pierwszych trzech dni doustnie octan megestrolu w dawce 2 mg/kg lub octan chlormadinonu w dawce 0,5 mg/kg przez osiem dni. U wszystkich leczonych zwierz¹t uzyskano nastêpny okres przedrujowy po oko³o 3 miesi¹cach, wszystkie te¿ zasz³y w ci¹¿ê. Nie stwierdzono zamierania p³o-dów, poronieñ ani skutków ubocznych, które zosta³y opisane szczegó³owo przez innego autora (23). Krót-kotrwa³e doustne stosowanie gestagenów niesie ze sob¹ stosunkowo najmniejsze skutki uboczne, szcze-gólnie je¿eli nie jest poprzedzone dzia³aniem estroge-nów (20).
Ci¹¿a urojona a gestageny
Do likwidacji objawów ci¹¿y urojonej opisywane w pimiennictwie s¹ ró¿ne gestageny, jak octany me-gestrolu i medroksyprogesteronu, proligeston oraz octan hydroksyprogesteronu (14). Kliniczne objawy ci¹¿y urojonej w postaci powiêkszenia gruczo³ów sut-kowych, produkcji mleka, adopcji ró¿nych przedmio-tów czy wzrostu apetytu zwi¹zane s¹ ze wzrostem stê-¿enia prolaktyny. Najlepszym wyborem w leczeniu ci¹¿y urojonej jest stosowanie leków hamuj¹cych wy-dzielanie prolaktyny. Z drugiej jednak strony, wzrost wydzielania prolaktyny jest powi¹zany w czasie ze spadkiem stê¿enia progesteronu. Podawanie w tym okresie gestagenów uzupe³nia niedobór egzogennego progesteronu, prowadz¹c do cofniêcia siê wymienio-nych wy¿ej objawów kliniczwymienio-nych. W USA jedynym lekiem dopuszczonym do stosowania przy leczeniu
ci¹¿y urojonej jest octan megestrolu. Stosuje siê go, podaj¹c doustnie przez 8 kolejnych dni w dawce 2,5 mg/kg dziennie (14). Natomiast w niektórych krajach europejskich dopuszczone s¹ ponadto octan medro-ksyprogesteronu oraz proligeston. Jednak ze wzglêdu na potencjalne niekorzystne skutki uboczne stosowa-nia gestagenów oraz obserwowane nawroty objawów klinicznych po ustaniu ich dzia³ania, nie jest polecane ich stosowanie u zwierz¹t przeznaczonych do dalsze-go rozmna¿ania (14, 30).
Nimfomania
Przed³u¿aj¹ca siê ruja u suk i kotek mo¿e byæ zwi¹-zana ze zwyrodnieniem torbielowatym jajników lub nowotworem jajnika, przede wszystkim guzem z ko-mórek ziarnistych (granuloma). Polecanym leczeniem jest w takich przypadkach owariektomia. Gestageny wykorzystywane s¹ do minimalizowania objawów nadmiernego pobudzenia p³ciowego oraz przygotowa-nia do zabiegu chirurgicznego (9, 30). Poniewa¿ d³u-gotrwa³e dzia³anie gestagenów w po³¹czeniu z obec-noci¹ torbieli jajnikowych czy guzów jajnika wydzie-laj¹cych estrogeny mo¿e prowadziæ do znacznych zmian w b³onie luzowej macicy, leczenie takie po-winno trwaæ krótko (30).
Pimiennictwo
1.Bamberg-Thalen B., Linde-Forsberg C.: Treatment of canine benign prosta-tic hyperplasia with medroxyprogesterone acetate. J. Am. Anim. Hosp. As-soc. 1993, 29, 221-226.
2.Berky von A. G., Townsend W. L.: The relationship between the prevalence of uterine lesions and the use of medroxyprogesterone acetate for canine popu-lation control Austr. Vet. J. 1993, 70, 249-250.
3.Bigbee H. G., Hennessey P. W.: Megestrol acetate for postponing estrus in first-heat bitches. Vet. Med. Small Anim. Clin. 1977, 72, 1727-1730. 4.Burke T. J., Reynolds H. A. Jr.: Megestrol acetate for estrus postponement in
the bitch. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1975, 167, 285-287.
5.Capel-Edwards K., Hall D. E., Fellowes K. P., Vallance D. K.: Long-term administration of progesterone to the female Beagle dog. Tox. Appli. Phar-mac. 1973, 24, 474-488.
6.Colon J., Kimball M., Hansen B., Concannon P. W.: Effects of contraceptive doses of the gestagen megestrol acetate on luteinizing hormone and follicle--stimulating hormone secretion in female dogs. J. Reprod. Fertil. Suppl. 1993, 47, 519-521.
7.Concannon P. W.: Contraception in the dog, [w:] The Veterinary Annual, No. 35, Blackwell Scientific, Oxford 1995, 35, 177-178.
8.Conneely M. O., Mulac-Jericevic B., Lydon P. J.: Progesterone-dependent regulation of female reproductive activity by two distinct progesterone re-ceptor isoforms. Steroids 2003, 68, 771-778.
9.Cox J. E.: Gestagens in bitches: a review. J. Small. Anim. Pract. 1970, 11, 759-778.
10.Dhaliwal G. K., England, G. C. W., Noakes D. E.: The influence of exoge-nous steroid hormones on steroid receptors, uterine histological structure and the bacterial flora of the normal bitch. Anim. Reprod. Sci. 1999, 56, 259-277. 11.El Etreby M. F.: Effect of cyproterone acetate, levonorgestrel and progestero-ne on adrenal glands and reproductive organs in the beagle bitch. Cell Tissue Res. 1979, 200, 229-243.
12.England G. C.: Effect of gestagens and androgens upon spermatogenesis and steroidogenesis in dogs. J. Reprod. Fertil. Suppl. 1997, 51, 123-138. 13.England G.: Complications of treating presumed pseudopregnancy in
pregnant bitches. Vet. Rec. 1998, 142, 369-371.
14.Evans J. M., Jemmett J. E.: Megestrol acetate in veterinary medicine. Vet. Rec. 1975, 20, 505-505.
15.Evans J. M., Sutton J. D.: The use of hormones, especially gestagens, to control oestrus in bitches. J. Reprod. Fertil. Suppl. 1989, 39, 163-173. 16.Goyings L. S., Soko³owski J. H., Zimbelman R. G., Geng S.: Clinical,
mor-phologic, and clinicopathologic findings in Beagles treated for two years with melengestrol acetate. Am. J. Vet. Res. 1977, 38, 1923-1931.
17.Hart B. L.: Progestin therapy for aggressive behavior in male dog. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1981, 178, 1070-1071.
18.Hayden D. W., Barnes D. M., Johnson K. H.: Morphologic changes in the mammary gland of megestrol acetate-treated and untreated cats: a retrospec-tive study. Vet. Pathol. 1989, 26, 104-113.
19.Johnson A. N.: Comparative aspects of contraceptive steroids effects ob-served in beagle dogs. Toxicol. Pathol. 1989, 17, 389-395.
20.Jurka P.: Ocena zmian zachodz¹cych w macicy i jajnikach po stosowaniu steroidowych preparatów antykoncepcyjnych u suk. Praca dokt., SGGW, War-szawa 1999.
21.Knol B. W., Egberink-Alink S. T.: Treatment of problem behaviour in dogs and cats by castration and progestagen administration: a review. Vet. Q. 1989, 11, 102-107.
22.Knottenbelt C. M., Herrtage M. E.: Use of proligestone in the management of tree German shepherd dogs with pituitary dwarfism. J. Smal Anim. Pract. 2002, 43, 797-801.
23.Kooistra H. S., Okkens A. C., Mol J. A., van Garderen E., Kirpensteijn J., Rijnberk A.: Lack of association of progestin-induced cystic endometrial hy-perplasia with GH gene expression in the canine uterus. J. Reprod. Fertil. Suppl. 1997, 51, 355-361.
24.Kooistra H. S., Voorhout G., Selman P. J.: Progestin-induced growth hormo-ne (GH) production in the treatment of dogs with congenital GH deficiency. Dom. Anim. Endocrinol. 1998, 15, 515-518.
25.Max A., Grabiec A.: Leczenie niepo¿¹danych zachowañ samczych psów i kotów. ¯ycie Wet. 2000, 75, 19-22.
26.Mol J. A., van Garden E., Rytteman G. R.: New insights in the molecular mechanism of progestinduced proliferation of mammary epithelium: in-duction of the local biosynthesis of growth hormone (GH) in the mammary glands of dogs, cats and humans. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1996, 57, 67-71.
27.Mulac-Jericevic B., Conneely O. M.: Reproductive tissue selective actions of progesterone receptors. Reproduction 2004, 128, 139-146.
28.Olson P. N.: Disorders of the canine prostate gland. Proc. Annual Meeting of the Society for Theriogenology, Denver 1984, s. 46-59.
29.Parez V., Sutton D.: Recent investigations of the efficacy and safety of proli-gestone for the prevention of oestrus and pseudopregnancy in bitches. J. Re-prod. Fertil. Suppl. 1993, 47, 544-545.
30.Romagnoli S., Concanon P. W.: Clinical use of progestins in bitches and queens: a review. IVIS 2003.
31.Selman P. J., Mol J. A., Rutterman G. R., Rijnberk A.: Progestin treatment in the dog. Effect on the hypothalamic - pituitary - adrenocortical axis. Eur. J. Endocrinol. 1994, 131, 422-430.
32.Selman P. J., Wolfswinkel J., Mol J. A.: Binding specificity of medroxypro-gesterone acetate and proligestone for the promedroxypro-gesterone and glucocorticoid receptor in the dog. Steril. 1996, 61, 133-137.
33.Shimizu M., Tsutsui T., Kawakami E.: Effect of chlormadinone acetate pellet implantation on the volume of prostate peripheral blood level of sex hormo-nes and semen quality in the dog. J. Vet. Med. Sci. 1995, 57, 395-399. 34.Stovring M., Moe L., Glattre E.: A population-based case-control study of
canine mammary tumors and clinical use of medroxyprogesterone acetate. APMIS 1997, 105, 590-596.
35.Wanke M., Loza M. E., Rebuelto M.: Progestin treatment for infertility In short interestrus interval bitches. 5th Internat. Symp. Canine and Feline
Re-production 2004, s. 73-75.
Adres autora: dr Piotr Jurka, ul. Nowoursynowska 159 c, 02-776 War-szawa; e-mail: jurka@alpha.sggw.waw.pl
