Zastosowanie nowego glikopeptydu (dalbawancyna) w leczeniu zakażeń u chorych w OIT - opis przypadków

(1)

OPIS PRZYPADKU

FORUM ZAKAŻEŃ 2017;8(1):59–62

DANUTA GIEREK1_{| MICHAŁ WOŹNIAK}1_{| TOMASZ CYZOWSKI}1_{| DOROTA PIŁAT}1_{| GRZEGORZ KLUCZEWSKI}1_{| MICHAŁ GIEREK}2_| JOANNA SKUPIŃSKA1

ZASTOSOWANIE NOWEGO GLIKOPEPTYDU (DALBAWANCYNA)

W LECZENIU ZAKAŻEŃ U CHORYCH W OIT – OPIS PRZYPADKÓW

APPLICATION OF THE NEW GLYCOPEPTIDES (DALBAVANCIN) IN INFECTION TREATMENT

OF ICU PATIENTS – CASE REPORTS

STRESZCZENIE: Zakażenia skóry i tkanek miękkich u pacjentów przebywających w oddziale in-tensywnej terapii (OIT) stanowią istotny problem. U chorych niewydolnych oddechowo i krą-żeniowo oraz we wstrząsie występuje zmniejszone ukrwienie tkanek na obwodzie, co utrud-nia penetrację antybiotyku i przedłuża leczenie. Zastosowanie dalbawancyny w tej grupie pa-cjentów wykazuje dużą skuteczność z uwagi na dobrą penetrację do tkanek miękkich i skóry oraz silne działanie bakteriobójcze. W niniejszej pracy przedstawiono dwa opisy przypadków pacjentów z zakażeniami skóry i tkanek miękkich leczonych dalbawancyną. W obydwu przy-padkach antybiotyk wpłynął na poprawę stanu ogólnego chorych.

SŁOWA KLUCZOWE: dalbawancyna, uraz wielonarządowy, zakażenia skóry i tkanki podskórnej ABSTRACT: Infections of the skin and soft tissues in intensive care unit (ICU) patients are a con-siderable problem. Low blood flow to peripheral tissues of patients with cardiorespiratory fa-ilure or in shock causes weaker penetration of antibiotics to those areas and prolongs treat-ment time. Dalbavancin shows good treatment results in these patients due to good soft tis-sue and skin penetration, as well as a strong antibacterial effect. This paper presents two case reports of patients with infections of the skin and soft tissues who were treated with dalbavan-cin. In both cases, the antibiotic improved the general condition of the patients.

KEY WORDS: dalbavancin, polytrauma, skin and soft tissue infections

1 Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego nr 7 Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Górnośląskie Centrum Medyczne im. prof. L. Gieca – Szpital w Ochojcu

2 Oddział Urologiczny Śląskiego Centrum Urologii Urovita w Chorzowie

} DANUTA GIEREK

Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii,

Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 7 Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach,

Górnośląskie Centrum Medyczne im. prof. L. Gieca – Szpital w Ochojcu, ul. Ziołowa 45/47, 40-635 Katowice-Ochojec, e-mail: oait@gcm.pl

Wpłynęło: 30.01.2017 Zaakceptowano: 14.02.2017 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2017006

WSTĘP

Zakażenia w oddziale intensywnej terapii (OIT) stanowią istotny problem, gdyż często stają się przyczyną niewydol-ności narządowej, która niejednokrotnie prowadzi do zgo-nu chorego.

Tylko wczesna wysokospecjalistyczna terapia z uwzględ-nieniem celowanej antybiotykoterapii pozwala poprawić wyniki leczenia w grupie pacjentów przebywających w OIT. Ponadto właściwy dobór antybiotyku znacząco obniża kosz-ty leczenia, skraca czas pobytu w szpitalu, a przede wszyst-kim przyspiesza zdrowienie chorego.

Gronkowiec złocisty jest jedną z najczęstszych przyczyn za-każeń skóry i tkanek miękkich (ang. skin and soft tissue in-fections – SSTIs). Z tego powodu zastosowanie antybiotyku

obejmującego swoim działaniem ten drobnoustrój, a także ce-chującego się małą toksycznością i dobrą penetracją do tkanek, jest najlepszym rozwiązaniem. W przypadku izolacji metycy-linoopornych szczepów Staphylococcus aureus (ang. methicil-lin-resistant S. aureus – MRSA) opcje terapeutyczne są ogra-niczone. Niestety coraz częściej stwierdzane są niepowodzenia w leczeniu ciężkich zakażeń o etiologii MRSA z zastosowa-niem antybiotyków glikopeptydowych, które jeszcze do nie-dawna były uznawane za leki z wyboru w leczeniu ciężkich in-fekcji wywoływanych wieloopornymi gronkowcami. Związa-ne jest to prawdopodobnie z ograniczoną peZwiąza-netracją do na-rządów i tkanek obwodowych tych antybiotyków [1]. Dlatego istnieje konieczność poszukiwania nowych chemioterapeuty-ków, które – mając podobne spektrum działania – będą wyka-zywały odpowiednią penetrację do narządów i tkanek.

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(2)

60 © Evereth Publishing, 2017 FORUM ZAKAŻEŃ 2017;8(1)

Jedną z takich opcji jest lipoglikopeptyd – dalbawan-cyna. Jest to antybiotyk o działaniu bakteriobójczym. Me-chanizm działania dalbawancyny na wrażliwe bakterie Gram-dodatnie obejmuje przerwanie syntezy ściany ko-mórkowej, czego wynikiem jest śmierć komórki. Stwierdzo-no skuteczStwierdzo-ność kliniczną tego antybiotyku przeciwko pato-genom, takim jak: Staphylococcus aureus, Streptococcus py-ogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus anginosus (w tym: Streptococcus intermedius oraz Streptococcus constellatus). Skuteczność kliniczna dal-bawancyny nie została potwierdzona w odniesieniu do na-stępujących drobnoustrojów: paciorkowce grupy G, Clostri-dium perfringens i Peptostreptococcus spp., chociaż badania in vitro sugerują, że byłyby one wrażliwe na ten antybiotyk przy braku nabytych mechanizmów oporności. Prowadząc lecze-nie ciężko chorych pacjentów, należy pamiętać, że wszystkie bakterie Gram-ujemne są oporne na dalbawancynę i w przy-padku stwierdzenia ich obecności należy dołączyć drugi an-tybiotyk [2, 3].

OPIS PRZYPADKÓW

PRZYPADEK 1.

Pacjent (lat 74) doznał urazu wielonarządowego z powo-du wciągnięcia kończyny górnej prawej do pracującej tokarki. Z objawami wstrząsu został przywieziony do Górnośląskiego Centrum Medycznego im. prof. L. Gieca – Szpitala w Ochoj-cu przez Zespół Pogotowia Ratunkowego. W Izbie Przyjęć za-stosowano postępowanie przeciwwstrząsowe z uwzględnie-niem: postępowania przeciwbólowego, adekwatnej płynote-rapii, profilaktyki przeciwtężcowej oraz leczenia przeciwza-krzepowego. Ze względu na niewydolność oddechową chore-go zaintubowano i wentylowano mechanicznie.

Po przeprowadzonej diagnostyce stwierdzono: stłuczenie klatki piersiowej, uraz zmiażdżeniowy kończyny górnej pra-wej, zwichnięcie przednie w stawie ramiennym oraz wielo-odłamowe otwarte złamanie trzonu kości ramiennej prawej. Pacjenta zakwalifikowano do zabiegu w trybie natychmia-stowym. Na bloku operacyjnym wykonano rewizję naczyń i nerwów kończyny górnej prawej oraz założono stabilizator zewnętrzny kości ramiennej.

Po zabiegu chory został przekazany do OIT. Zastosowa-no leczenie farmakologiczne obejmujące antybiotykotera-pię empiryczną: amoksycylinę z kwasem klawulanowym (Amoksiklav®) oraz klindamycynę (Dalacin®). Dodatkowo prowadzono leczenie przeciwzakrzepowe. Kontynuowa-no terapię przeciwbólową z wykorzystaniem znieczulenia regionalnego – ciągła blokada splotu ramiennego. Monito-rowano parametry rabdomiolizy oraz funkcję nerek (kinaza kreatynowa, kreatynina).

Ze względu na rozległe zmiażdżenie tkanek miękkich ramienia, dołu łokciowego i przedramienia oraz rozległy ubytek skóry, a także zmiażdżenie mięśni prowadzono in-tensywne interdyscyplinarne leczenie miejscowe, stosu-jąc: odkażanie Octeniseptem®, 3% wodę borową, opatrun-ki nasączone parafiną, opatrunopatrun-ki Granuflex®, siatopatrun-ki ActiCo-at® Flex 3, opatrunki bioceramiczne Cerdak™ oraz opatrun-ki Aquacel® Ag. Chorego codziennie konsultowano ortope-dycznie i chirurgicznie.

Wobec braku możliwości chirurgicznego zaopatrzenia ubytku i martwicy skóry oraz surowiczo-ropnej treści w ra-nie mężczyzna był konsultowany w Regionalnym Centrum Oparzeń w celu zakwalifikowania do leczenia w komorze hi-perbarycznej. Pacjent został zdyskwalifikowany ze względu na ciężki stan i konieczność prowadzenia wentylacji mecha-nicznej.

Kontynuowano leczenie miejscowe i farmakologicz-ne. Badania mikrobiologiczne posiewów pobranych w dniu przyjęcia jednoczasowo z rany, dróg oddechowych (ang. bronchoalveolar lavage – BAL) i krwi były ujemne.

W kolejnych badaniach uzyskano dodatni posiew z BAL (Pseudomonas aeruginosa) i ujemny z rany urazowej oraz krwi. Ze względu na gorączkę, leukocytozę 14 tysięcy/μl, PCT – 5,0 ng/ml i CRP – 240 mg/l włączono szerokospek-tralną antybiotykoterapię z wykorzystaniem meropenemu (Meronem®) i wankomycyny (Edicin®), pod kontrolą stęże-nia wankomycyny w surowicy. W kolejnym badaniu BAL utrzymywał się P. aeruginosa wrażliwy również na ceftazy-dym, a z posiewu rany uzyskano wzrost kolonii Acinetobac-ter baumannii wrażliwej na kolistynę. Posiew krwi nadal był ujemny. Deeskalowano antybiotykoterapię, włączając cefta-zydym (Fortum®) oraz kolistynę (C olistin®). Pomimo inten-sywnego miejscowego i ogólnego leczenia, rana nie wyka-zywała cech gojenia, a ropna wydzielina nie sprzyjała ziar-ninowaniu.

W 34. dobie pobytu pacjenta w OIT zastosowano dalba-wancynę (Xydalba®) w dawce 1000 mg w pierwszej dobie i 500 mg w 8. dobie (zgodnie z ChPL), dołączając empirycz-nie lewofloksacynę (Levoxa®). Uzyskano znaczącą poprawę stanu miejscowego (ziarninowanie całego ubytku skórne-go przedramienia i dołu łokcioweskórne-go, pokrycie rany włókni-kiem) oraz spadek parametrów zapalnych. Znacząca popra-wa była najprawdopodobniej spowodopopra-wana dobrym prze-nikaniem antybiotyku do tkanek miękkich, co w tym przy-padku miało bardzo duże znaczenie ze względu na obrzęk i zmiażdżenie [2].

Uzyskano również poprawę stanu ogólnego pacjenta. W 57. dobie pobytu w OIT chorego odłączono od respirato-ra, a następnego dnia dekaniulowano tchawicę.

Choremu nie udało się jednak opuścić szpitala, gdyż na etapie rehabilitacji wystąpił u niego zawał mięśnia ser-cowego STEMI (ang. ST elevation myocardial infarction). Pomimo pilnej interwencji hemodynamicznej u pacjenta

(3)

61 © Evereth Publishing, 2017

FORUM ZAKAŻEŃ 2017;8(1)

rozwinął się wstrząs kardiogenny. Mężczyzna zmarł w wy-niku niewydolności wielonarządowej.

PRZYPADEK 2.

Mężczyzna (lat 66), kierowca tira, został przyjęty do Od-działu Chirurgii Górnośląskiego Centrum Medycznego im. prof. Leszka Gieca – Szpitala w Ochojcu z powodu ropnia okolicy krocza. U pacjenta zastosowano szerokospektral-ną antybiotykoterapię, obejmującą bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne oraz beztlenowce. Przeprowadzono rów-nież leczenie operacyjne (wyłonienie stomii oraz ewaku-ację ropnia okołoodbytniczego i moszny). Codziennie wy-mieniano setony w ranie operacyjnej. Pomimo leczenia stan chorego ulegał systematycznemu pogorszeniu. Ze względu na niewydolność oddechową, po trzech tygodniach leczenia w Oddziale Chirurgii pacjenta przekazano do Oddziału In-tensywnej Terapii.

Stan pacjenta w chwili przyjęcia do OIT był bardzo cięż-ki. Chory był nieprzytomny, niewydolny oddechowo i krą-żeniowo (hipotensja, tachykardia), z uogólnionymi obrzę-kami i gorączką. W badaniu fizykalnym: pacjent nieprzy-tomny, wentylowany mechanicznie, niewydolny krążenio-wo (wlew noradrenaliny). Stan miejscowy rany: w okolicy krocza po stronie prawej przylegająca bezpośrednio do od-bytu rozległa półkolista rana o maksymalnym wymiarze po-dłużnym około 15 cm, poprzecznie kilkucentymetrowe ro-zejście rany. Rana głęboko penetrowała w miednicę mniej-szą, występował obszerny obrzęk zapalny okolicznych tka-nek o twardej konsystencji, z mętnym surowiczym wysię-kiem i brzydkim zapachem; dno rany pokryte było włókni-kiem z nieznaczną ziarniną.

W pierwszej dobie pobytu w OIT pobrano materiał do badań bakteriologicznych, uzyskując wyniki: BAL – Aci-netobacter baumannii, końcówka wkłucia – Staphylococ-cus epidermidis, posiewy krwi – ujemne, materiał pobrany śródoperacyjnie z rany – Acinetobacter baumannii. W ba-daniach laboratoryjnych: PCT – 2,1; CRP – 220; leukocy-ty – 8,1 leukocy-tysiąca. Zastosowano leczenie obejmujące: konleukocy-tynu- kontynu-ację antybiotykoterapii kolistyną (C olistin TZF), podawanie flukonazolu (Diflucan®), wentylację mechaniczną BiLevel FiO₂1,0, sedoanalgezję, leczenie przeciwzakrzepowe, żywie-nie pozajelitowe oraz codzienną wymianę setonów na bloku operacyjnym. Leczenie przeciwbólowe prowadzono za po-mocą cewnika zewnątrzoponowego.

W trzeciej dobie pobytu w OIT pobrano kontrolne po-siewy bakteriologiczne, uzyskując następujące wyniki: BAL – Staphylococcus epidermidis (wrażliwy na wankomycynę), końcówka wkłucia – Staphylococcus epidermidis, posiew krwi – ujemny, wymaz z rany – Acinetobacter baumannii. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono wzrost poziomu prokalcytoniny oraz leukocytozy (PCT – 3,6; CRP – 183; leu-kocyty – 12,2 tysięcy). Zmodyfikowano antybiotykoterapię

– włączono meropenem (Meronem®) oraz wankomycynę (Edicin®). Z uwagi na brak poprawy stanu ogólnego pacjen-ta oraz cechy niewydolności wielonarządowej, w tym ostrej niewydolności nerek, włączono ciągłą żylno-żylną hemo-diafiltrację (ang. continuous veno-venous hemodiafiltration – CVVHDF) z antykoagulacją heparynową. Nie uzyskano poprawy stanu ogólnego chorego. W 9. dobie pobytu w OIT podano dalbawancynę (Xydalba®) w dawce 1000 mg (ko-lejna dawka – 500 mg w 16. dobie). W wyniku prowadzo-nego leczenia uzyskano stabilizację stanu ogólprowadzo-nego pacjen-ta. W 16. dobie zakończono CVVHDF oraz odstawiono se-doanalgezję. W kolejnej dobie zakończono wentylację me-chaniczną i ekstubowano pacjenta. Uzyskano poprawę sta-nu miejscowego: w okolicy kroczowej półkolista rana, wo-kół odbytu po stronie prawej kilkucentymetrowy, częścio-wo zaszyty szwami pojedynczymi ubytek. Penetracja rany do 2 cm głębokości z żywoczerwoną ziarniną w dnie i nie-znacznym wysiękiem surowiczym, skóra wokół barwy pra-widłowej, miękka, bez obrzęku. W 25. dobie pobytu w OIT pacjenta wydolnego oddechowo i krążeniowo przekazano do Oddziału Chirurgii w celu dalszego leczenia.

OMÓWIENIE

Zakażenia skóry i tkanek miękkich w OIT stanowią istot-ny problem ze względu na specyfikę leczoistot-nych pacjen-tów. U chorych niewydolnych oddechowo i krążeniowo oraz we wstrząsie występuje zmniejszone ukrwienie tkanek na obwodzie, dlatego penetracja antybiotyku jest utrudnio-na, a leczenie przedłużone. Dotychczasowe opcje terapeu-tyczne oraz stosowane antybiotyki glikopeptydowe, takie jak wankomycyna i teikoplanina, okazały się nie w pełni sku-teczne.

Zastosowanie dalbawancyny w tej grupie chorych, w za-każeniach MRSA, wykazuje dużą skuteczność z uwagi na dobrą penetrację do tkanek miękkich i skóry oraz sil-ne działanie bakteriobójcze. Według FDA (ang. Food and Drug Administration) dalbawancyna wykazała w bada-niach klinicznych taką samą skuteczność jak wankomycyna. W innych badaniach udowodniono nawet większą skutecz-ność tego antybiotyku w stosunku do wankomycyny, która – chociaż osiąga poziomy terapeutyczne – często okazuje się być nieskuteczna w terapii. Ponadto, ze względu na toksycz-ność i narastanie lekooporności, stosowanie wankomycyny powinno zostać ograniczone do przypadków, w których ist-nieją ścisłe wskazania do jej wykorzystania.

Powyższe rozważania wskazują na zastosowanie dalba-wancyny jako leku pierwszego rzutu u chorych z zakażenia-mi skóry i tkanek z zakażenia-miękkich o etiologii MRSA, przebywają-cych w oddziale intensywnej terapii [4].

W omawianych przypadkach dalbawancyna zosta-ła włączona z opóźnieniem, chorzy otrzymywali wcześniej

(4)

szerokospektralną antybiotykoterapię, obejmująca swoim spektrum działania również bakterie Gram-dodatnie. Nato-miast brak identyfikacji wzrostu Staphylococcus spp. w wy-nikach badań bakteriologicznych nie dawał podstaw do po-szukiwania innych opcji terapeutycznych. Przyczyną tej sy-tuacji mógł być też brak wcześniejszych doświadczeń w sto-sowaniu leku oraz jego wysoka cena. Jednak koszt wcze-śniej stosowanych antybiotyków oraz długość prowadzonej nimi terapii (w pierwszym przypadku 34, w drugim przy-padku 9 dni pobytu w OIT do włączenia dalbawancyny) wskazuje na fakt, iż w przypadku prawdopodobnych zaka-żeń Staphylococcus spp. opłaca się wcześniej włączyć do le-czenia dalbawancynę.

Zastosowanie dalbawancyny jako antybiotyku działają-cego także na bakterie beztlenowe może okazać się pomoc-ne u chorych z zakażeniem tymi patogenami, u których nie można wdrożyć leczenia w komorze hiperbarycznej ze względu na ciężki stan, konieczność prowadzenia wenty-lacji mechanicznej i wspomagania krążenia.

WNIOSKI

Dalbawancyna wykazuje skuteczność w leczeniu zakażeń skóry i tkanek miękkich u chorych leczonych w OIT.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Szymanek-Majchrzak K, Młynarczyk A, Młynarczyk G. Oporność

Staphylococ-cus aureus na glikopeptydy. Post Mikrobiol 2013;52(2):171–184.

2. Boucher HW, Wilcox M, Talbot GH, Puttagunta S, Das AF, Dunne MW. On-ce-weekly dalbavancin versus daily conventional therapy for skin infection. N Engl J Med 2014;370(23):2169–2179.

3. Smith JR, Roberts KD, Rybak MJ. Dalbavancin: a novel lipoglycopeptide anti-biotic with extended activity against Gram-positive infections. Infect Dis Ther 2015;4(3):245–258.

4. Guzek A, Suwalski G, Rybicki Z. Dobry efekt leczenia dalbawancyną (Xy-dalba®) zakażenia mostku wywołanego przez Staphylococcus aureus MRSA – opis przypadku. Forum Zakażeń 2016;7(5):397–398.