DONIESIENIE ZJAZDOWE
FORUM ZAKAŻEŃ 2016;7(5):393–395© Evereth Publishing, 2016
KATARZYNA TOCZEK-KUBICKA1 | AGATA DZIELENDZIAK2 | MACIEJ BAGŁAJ2 | LESZEK SZENBORN1
NAWRACAJĄCE ZASTAWKOWE ZAKAŻENIA OŚRODKOWEGO
UKŁADU NERWOWEGO O ETIOLOGII CANDIDA U NIEMOWLĄT
– OPIS DWÓCH PRZYPADKÓW
RECURRENT SHUNT MENINGITIS CAUSED BY CANDIDA AMONG INFANTS – REPORT OF TWO CASES
STRESZCZENIE: Drożdżakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR) występuje zwykle u noworodków, pacjentów po operacjach neurochirurgicznych, a także obciążonych innymi czynnikami ryzyka (np. w immunosupresji). Grzyby z rodzaju Candida są w stanie two-rzyć biofilm na tkankach gospodarza oraz powierzchniach abiotycznych, co może sprzyjać zmniejszonej wrażliwości na leki, przewlekaniu się albo nawrotom zakażenia. W pracy przed-stawiono opis dwóch przypadków nawracających zakażeń OUN u niemowląt wywołanych przez C. glabrata i C. albicans. U obojga dzieci występowały takie czynniki ryzyka jak wcześniej-sza antybiotykoterapia o szerokim spektrum, młody wiek i żywienie pozajelitowe. Każde z dzie-ci miało założoną zastawkę komorowo-otrzewnową. U jednego z nich po rozpoznaniu grzy-biczego ZOMR usunięto zastawkę (która okazała się również skolonizowana przez grzyby z ro-dzaju Candida). W drugim przypadku podjęto próbę leczenia bez usunięcia zastawki. W obu przedstawionych przypadkach zakażenia przebiegały ze słabo wyrażonym odczynem zapal-nym we krwi oraz PMR. Pomimo skutecznego leczenia dochodziło do nawrotów zakażenia, co wiązano ze zdolnością tych drobnoustrojów do wytwarzania biofilmu.
SŁOWA KLUCZOWE: biofilm, Candida albicans, Candida glabrata, grzybicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, wodogłowie, zastawkowe zapalenie opon
ABSTRACT: Meningitis caused by Candida occurs mainly in neonates and patients undergoing neurosurgical procedures and with presence of another risk factors (e.g. immunosuppression).
Candida species are able to attach host tissues and abiotic surfaces, where it develops biofilm
structures. It could cause decreased antimicrobial susceptibility and results in persistent infec-tion. We report two cases of children treated because of meningitis caused by C. glabrata i C.
al-bicans. Both patients have multiple risk factors, include earlier treatment with broad-spectrum
antibiotics, young age or parenteral nutrition. Both underwent ventriculoperitoneal shunt (VP) placement. In the case of the first child the shunt was removed; catheter was also colonized by Candida. In the second child the treatment without removing the valve has been taken. In both cases, a subtle induction of inflammation of the central nervous system and low inflam-matory markers were noticed. Despite the effective treatment recurrent Candida infections oc-curred in both children. In our opinion it is associated with the ability of the microorganisms to produce a biofilm.
KEY WORDS: biofilm, Candida albicans, Candida glabrata, fungal meningitis, hydrocephalus, shunt meningitis
1 Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych SPSK nr 1 we Wrocławiu
2 Klinika Chirurgii i Urologii dziecięcej SPSK nr 1 we Wrocławiu
} LESZEK SZENBORN
Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1,
ul. Chałubińskiego 2–2a, 50-368 Wrocław, Tel.: (71) 770 31 51, Fax: (71) 770 31 52, e-mail: leszek.szenborn@umed.wroc.pl Wpłynęło: 17.10.2016 Zaakceptowano: 21.10.2016 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016067
Artykuá jest dostĊpny na zasadzie dozwolonego uĪytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi powaĪne naruszenie przepisów prawa autorskiego
394 © Evereth Publishing, 2016 FORUM ZAKAŻEŃ 2016;7(5)
WSTĘP
Grzybicze zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u dzieci o etiologii Candida jest rzadką, lecz zagraża-jącą zdrowiu i życiu chorobą. Drożdżakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR) zazwyczaj występuje jako wtórne powikłanie u pacjentów operowanych neurochirur-gicznie – np. po założeniu zastawki komorowo-otrzewno-wej. Czynnikami ryzyka zakażenia są również: młody wiek, terapia antybiotykami o szerokim spektrum, niedożywienie, immunosupresja, cukrzyca i żywienie pozajelitowe. Grzyby z rodzaju Candida są w stanie tworzyć biofilm na tkankach gospodarza oraz powierzchniach abiotycznych, co może to sprzyjać zmniejszonej wrażliwości na leki, przewlekaniu się albo nawrotom zakażenia.
W pracy przedstawiono opis dwóch przypadków nawra-cających zakażeń OUN u niemowląt, wywołanych przez
C. glabrata i C. albicans.
OPISY PRZYPADKÓW
PRZYPADEK 1.
Dziecko płci żeńskiej urodzone w 29. hbd, Apgar – 6 pkt. W 13. dobie życia rozpoznano sepsę o etiologii E. coli, a od 14. doby życia odnotowano objawy martwiczego zapale-nia jelit. Stosowano terapię skojarzoną meropenemem, tazo-baktamem, ampicyliną, biodacyną, gentamycyną, metroni-dazolem oraz profilaktycznie flukonazolem. Z powodu obja-wów niedrożności jelit wykonano laparotomię z usunięciem perforowanego odcinka jelita i wyłonieniem stomii. W dal-szym przebiegu, po 4 tygodniach, rozpoznano uogólnione zakażenie C. glabrata z objawami niewydolności wątroby. Kontynuowano leczenie przeciwbakteryjne i przeciwgrzy-bicze mykaminą. Mykaminę odstawiono po 6 tygodniach. Po dwóch tygodniach przerwy w leczeniu przeciwdrobno-ustrojowym (dziecko miało 2,5 miesiąca) zauważono posze-rzanie komór bocznych mózgu. Po kolejnych 2 tygodniach wykonano badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) i stwierdzono podwyższoną pleocytozę (81 komórek/mm3;
z przewagą limfocytów i monocytów) przy ujemnych posie-wach. Parametry zapalne (CRP i PCT) mieściły się w gra-nicach normy, dziewczynka nie gorączkowała, poza bra-kiem przyrostów masy ciała stan ogólny dziecka bez istot-nych zmian. Okresowo dziewczynka była karmiona poza-jelitowo. W 4. miesiącu życia założono zastawkę komoro-wo-otrzewnową. Z płynu mózgowo-rdzeniowego pobrane-go podczas zabiegu uzyskano wzrost C. glabrata wrażliwej na mykafunginę i średniowrażliwej na flukonazol i opornej na amfoterycynę B. Wzrost C. glabrata wykazano również ze stolca i wymazu z gardła. Pomimo leczenia flukonazolem,
C. glabrata była wielokrotnie hodowana z PMR przy braku
komórkowego odczynu zapalnego, ale z wysokim stężeniem białka (473 mg/dl) i niskich stężeniach glukozy (18 mg/dl). Zdecydowano o usunięciu zastawki. Uzyskano także wzrost
C. glabrata z cewnika. W leczeniu zastosowano
mykafungi-nę (8 mg/kg masy ciała 1 raz dziennie).Wykonywano odbar-czające punkcje komorowe, kolejne posiewy PMR (3 razy w ciągu 14 dni) były ujemne. Obserwowano wzrost pleocy-tozy maksymalnie do 104/mm3 (50% monocyty, 34%
lim-focyty), a następnie normalizację (28/mm3, 98%
mononu-kleary) oraz wzrost stężenia glukozy (33mg/dl). Po miesią-cu terapii zakończono leczenie mykafunginą. Dziecko zo-stało zakwalifikowane do zamknięcia stomii. W kontrolnym posiewie PMR po dwóch dniach od odstawienia mykafun-giny stwierdzono ponowny wzrost C. glabrata, tym razem o zmienionym profilu lekowrażliwości (wrażliwa na my-kaminę i amfoterycynę B, średniowrażliwa na flukonazol). Obecnie dziecko jest w trakcie leczenia.
PRZYPADEK 2.
Dziecko płci męskiej urodzone w 35. hbd w stanie ogól-nym dobrym, Apgar – 10 pkt. W okresie noworodkowym le-czone było meropenemem, tazobaktamem oraz wankomy-cyną z powodu podejrzenia zakażenia wewnątrzmaciczne-go, a następnie z powodu zapalenia płuc. W 3. miesiącu ży-cia u dziecka stwierdzono narastanie szerokości komór bocz-nych mózgu. W badaniu PMR stwierdzono cechy ZOMR (pleocytoza – 204 komórek/mm3, podwyższone stężenie
biał-ka (120 mg/dl) i obniżony poziom glukozy (22 mg/dl). Z po-siewu wyhodowano C. albicans – do leczenia włączono am-foterycynę B oraz flukonazol. W trakcie leczenia grzybicze-go ZOMR rozwinęła się sepsa o etiologii Klebsiella
pneumo-niae. Po trzech tygodniach antybiotykoterapii uzyskano
nor-malizację zmian zapalnych w PMR (cytoza 13/mm3,
biał-ko 34 mg/dl, glubiał-koza 55 mg/dl) oraz jałowy posiew PMR, w związku z tym zakończono leczenie. W kontrolnym bada-niu PMR (po tygodbada-niu obserwacji) stwierdzono lekki wzrost cytozy (46/mm3) oraz wzrost C. albicans. Ponownie włączono
leczenie flukonazolem i amfoterycyną B. Ze względu na nara-stające objawy wodogłowia wewnętrznego u dziecka założo-no drenaż komorowo-otrzewzałożo-nowy. Badanie PMR przed za-biegiem było prawidłowe, PMR jałowy. W kontrolnym posie-wie po założeniu drenażu ponownie uzyskano wzrost C.
al-bicans – w związku z powyższym rozpoczęto 3-tygodniową
skuteczną monoterapię flukonazolem. W wyniku zastosowa-nego leczenia uzyskano trwałą remisję.
OMÓWIENIE
W obu przedstawionych przypadkach zakażenia OUN wywołane przez Candida przebiegały z dyskretnymi
Artykuá jest dostĊpny na zasadzie dozwolonego uĪytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi powaĪne naruszenie przepisów prawa autorskiego
395
© Evereth Publishing, 2016
FORUM ZAKAŻEŃ 2016;7(5)
klinicznymi objawami zajęcia OUN oraz słabo wyrażonym komórkowym odczynem zapalnym we krwi oraz PMR. Po-mimo wdrożenia skutecznego leczenia, udokumentowane-go wielokrotnymi posiewami, dochodziło do nawrotów za-każenia, co było związane ze zdolnością tych drobnoustro-jów do wytwarzania biofilmu oraz występowaniem u tych dzieci czynników ryzyka [1, 2]. Każde z dzieci przed rozpo-znaniem grzybiczego ZOMR zostało poddane intensywnej skojarzonej antybiotykoterapii z powodu uogólnionego za-każenia bakteryjnego. W obu przypadkach na uwagę zwra-cała słabo wyrażona aktywacja stanu zapalnego w OUN (ni-ska pleocytoza) oraz brak wykładników zakażenia/zapa-lenia w badaniach dodatkowych z krwi obwodowej (CRP i prolacytonina – w granicach normy). Nie można wyklu-czyć, że grzybicze zakażenie OUN było wtórne do nieudo-kumentowanego bakteryjnego zakażenia układu nerwowe-go we wcześniejszym okresie życia. W przypadku C.
gla-brata znane są mechanizmy tworzenia biofilmu. Udział
w nim biorą kinaza Yak1 oraz kompleks Swi/Snf, wpływa-jące na ekspresję genów EPA6 and EPA7 [3].Wiadomo tak-że, że C. glabrata zachowuje zdolność do tworzenia biofilmu nawet w czasie leczenia amfoterycyną [4]. Wprawdzie wy-kazano skuteczność mykafunginy w zapobieganiu tworze-niu się biofilmu w zakażetworze-niu C. tropicans [5], jednak przed-stawiony w pracy przypadek nie potwierdza tego działa-nia w zakażeniu C. glabrata, zwłaszcza przy lokalizacji za-każenia w OUN. Według obowiązujących zaleceń, u dziec-ka z założoną zastawką komorowo-otrzewnową i stwierdzo-nym grzybiczym zakażeniem ośrodkowego układu nerwo-wego należy dążyć do usunięcia zastawki [6]. W przypad-ku pierwszego z opisanych dzieci tak właśnie postąpiono; cewnik zastawki okazał się również skolonizowany przez grzyby z rodzaju Candida. W przypadku drugiego z dzie-ci, ze względu na niedawne założenie zastawki oraz ciągłe leczenie przeciwgrzybicze, podjęto z sukcesem próbę le-czenia bez usunięcia zastawki. Niepowodzenia w leczeniu
oraz nawroty zakażenia drożdżakami o zmienionym profilu wrażliwości na antybiotyki znajdują wytłumaczenie w zdol-nościach drożdżaków do tworzenia biofilmu.
WNIOSKI
Zakażenia drożdżakami ośrodkowego układu nerwo-wego u niemowląt mogą przebiegać z dyskretnymi ob-jawami klinicznymi oraz słabo wyrażonymi cechami za-palenia w PMR. Wykonywanie posiewów płynu mózgo-wo-rdzeniowego jest jedyną możliwością rzetelnego moni-torowania choroby. Niepowodzenia w leczeniu i koniecz-ność reterapii zakażeń Candida species u dzieci z wodogło-wiem spowodowane są bardziej zdolnością drobnoustrojów do tworzenia biofilmu, niż wynikają z obecności zastawki komorowo-otrzewnowej.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Martins CH, Pires RH, Cunha AO et al. Candida/Candida biofilms. First de-scription of dual-species Candida albicans/C. rugosa biofilm. Fungal Biol 2016;120(4):530– 537.
2. Vitali A, Vavala E, Marzano V et al. Cell wall composition and biofilm forma-tion of azoles-susceptible and -resistant Candida glabrata strains. J Chemo-ther 2016;Jul 20:1– 9 (epub ahead of print).
3. d’Enfert C, Janbon G. Biofilm formation in Candida glabrata: what have we learnt from functional genomics approaches? FEMS Yeast Res 2016;16(1):fov111.
4. Rodrigues CF, Silva S, Azeredo J, Henriques M. Candida glabrata’s recurrent infections: biofilm formation during amphotericin B treatment. Lett Appl Mi-crobiol 2016;63(2):77– 81.
5. Marcos-Zambrano LJ, Escribano P, Bouza E, Guinea J. Comparison of the an-tifungal activity of micafungin and amphotericin B against Candida tropicalis biofilms. J Antimicrob Chemother 2016;71(9):2498– 2501.
6. Tamber MS, Klimo P Jr., Mazzola CA. Pediatric hydrocephalus: systematic litera-ture review and evidence-based guidelines. Part 8: Management of cerebro-spinal fluid shunt infection. J Neurosurg Pediatr 2014;14(Suppl. 1):S60– S71.
Artykuá jest dostĊpny na zasadzie dozwolonego uĪytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi powaĪne naruszenie przepisów prawa autorskiego