Doniesienie z 14. konferencji EACS

(1)

Praca poglądowa

Forum Zakażeń 2013;4(6):387–390 © Evereth Publishing, 2013

Monika Bociąga-Jasik | Paweł Skwara | Aleksander Garlicki

Doniesienie z 14. konferencji EACS: zmiany

w wytycznych dotyczących rozpoczynania

leczenia antyretrowirusowego i opieki nad

ciężarnymi kobietami zakażonymi HIV

oraz ocena skuteczności i bezpieczeństwa

stosowania terapii atazanawirem wzmacnianym

rytonawirem w populacjach „real-life”

Highlights from 14

th

_{EACS conference: changes in guidelines concerning introduction}

of antiretroviral therapy and treatment of HIV-infected pregnant women as well as

assessment of efficacy and safety of therapy with ritonavir boosted atazanavir in „real-life”

Klinika Chorób Zakaźnych Katedry Gastroenterologii, Hepatologii oraz Chorób Zakaźnych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie

} Monika Bociąga-Jasik, Klinika Chorób Zakaźnych, Katedra Gastroenterologii, Hepatologii oraz Chorób Zakaźnych, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, ul. Śniadeckich 5, 31-501 Kraków, Tel.: (12) 424 73 41, Fax: (12) 424 73 80,

e-mail: monika.bociagajasik@gmail.com

Wpłynęło: 03.01.2014 Zaakceptowano: 29.01.2014

Streszczenie: W trakcie międzynarodowej konferencji EACS (ang.

European AIDS Clinical Society) w październiku 2013 roku przed-stawiono siódmą edycję europejskich wytycznych dotyczących opieki oraz leczenia osób zakażonych HIV. Niewielkim zmianom uległy między innymi zasady rozpoczynania terapii antyretrowiru-sowej (ang. antiretroviral – ARV) u osób dotychczas nieleczonych oraz zalecenia dotyczące leczenia ARV u kobiet ciężarnych. Pod-czas kongresu przedstawiono również wyniki dwóch obserwa-cyjnych badań skuteczności i bezpieczeństwa stosowania terapii ATV/r (atazanawir wzmacniany rytonawirem) w populacjach osób zakażonych HIV w tzw. warunkach „real-life”.

Słowa kluczowe: atazanawir | ciąża | HIV | terapia

antyretrowiru-sowa

Abstract: In October 2013 during the international EACS

(Europe-an AIDS Clinical Society) conference, the 7th_{edition of European}

guidelines concerning management and therapy of HIV-infected patients was presented. Some changes had been introduced in section about initiation of ART (antiretroviral therapy) in HIV- po-sitive ART- naive adult patients and treatment of HIV-popo-sitive pre-gnant women. Moreover, during this congress, the results of two

observational studies concerning ATV/r (atazanavir/ritonavir) effi-cacy and safety in HIV-positive populations in “real-life” had been officially presented.

Key words: antiretroviral therapy | atazanavir | HIV | pregnancy

Zmiany w wytycznych EACS 2013

Podczas międzynarodowej konferencji EACS w paź-dzierniku 2013 roku przedstawiono kolejną, siódmą edycję wytycznych dotyczących opieki nad osobami zakażonymi HIV. Niewielkim zmianom uległy między innymi zasady rozpoczynania terapii antyretrowirusowej u osób dotych-czas nieleczonych oraz zalecenia dotyczące leczenia ARV u kobiet ciężarnych.

Rozpoczęcie leczenia ARV jest obecnie zawsze rekomen-dowane u:

t pacjentów bezobjawowych z liczbą limfocytów CD4 <350 komórek/ul;

t chorych w stadium B lub C według CDC (ang. Cen-ters for Disease Control and Prevention);

t kobiet w ciąży;

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(2)

388 © Evereth Publishing, 2013 Forum Zakażeń 2013;4(6)

t pacjentów z innymi chorobami przewlekłymi, taki-mi jak:

– HIV-nefropatia,

– zaburzenia neuropoznawcze, – chłoniak Hodgkina,

– choroba nowotworowa związana z zakażeniem HPV (ang. Human Papilloma Virus) – rak szyjki macicy lub odbytu;

t pacjentów ze współzakażeniem HBV (ang. hepa-titis B virus, wirusowe zapalenie wątroby typu B – WZW B), wymagających leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (PWZW B), niezależnie od liczby limfocytów CD4;

t osób ze współzakażeniem HBV, niewymagających leczenia PWZW B i z liczbą limfocytów CD4 <500 komórek/ul;

t osób ze współzakażeniem HCV (ang. hepatitis C vi-rus, wirusowe zapalenie wątroby typu C – WZW C), u których planowane jest leczenie przewlekłego za-palenia wątroby typu C (PZW C) lub którzy są w jego trakcie, z liczbą limfocytów CD4 <500 komórek/ul; t osób ze współzakażeniem HCV, niekwalifikujących

się do leczenia PZW C, z liczbą limfocytów CD4 <500 komórek/ul.

Rozpoczęcie leczenia ARV można rozważyć u pacjentów: t bezobjawowych z liczbą limfocytów CD4 >350

komórek/ ul;

t będących w stadium ostrego zakażenia HIV;

t z chorobami nowotworowymi niedefiniującymi

AIDS, wymagającymi chemio- i/lub radioterapii; t z chorobami autoimmunologicznymi;

t z wysokim ryzykiem chorób układu krążenia (sza-cowane dziesięcioletnie ryzyko >20%) lub z chorobą układu krążenia w wywiadzie;

t ze współzakażeniem HBV, niewymagających le-czenia PWZW B i z liczbą limfocytów CD4 >500 komórek/ul;

t ze współzakażeniem HCV, rozpoczynających lecze-nie przeciwwirusowe PEG-IFN+RBV (pegylowany interferon z rybawiryną) lub będących w jego trak-cie, z liczbą limfocytów CD4 >500 komórek/ul; t ze współzakażeniem HCV, niekwalifikujących się

do leczenia PZW C, z liczbą limfocytów CD4 >500 komórek/ul;

t w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV partnera seksualnego.

W porównaniu z poprzednimi wytycznymi, wprowa-dzono również modyfikacje dotyczące rekomendowanych i alternatywnych terapii. Podstawą kuracji ARV są – jak do-tychczas – dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej trans-kryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs); a lekami rekomendowanymi z tej grupy – skoja-rzone preparaty tenofowiru (TDF) z emtrycytabiną (FTC)

lub abakawiru (ABC) z lamiwudyną (3TC). Alternatywnie można przyjmować skojarzony preparat lamiwudyny z zi-dowudyną (AZT) lub połączenia: TDF+FTC, 3TC+AZT, didanozyna (ddI)+3TC lub ddI+FTC. Didanozyna jest le-kiem, którego stosowanie powinno ograniczyć się do osób z przeciwwskazaniami do przyjmowania innych, nowszych NRTIs. Do wymienionych kombinacji dwóch NRTIs po-winien zostać dołączony trzeci lek o innym mechanizmie działania: nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryp-tazy (ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor – NNRTI), inhibitor proteazy wzmacniany rytonawirem (ang. protease inhibitor/ritonavir – PI/r), inhibitor integra-zy (ang. integrase inhibitor – II) lub inhibitor koreceptora CCR5. Aktualnie rekomendowanymi preparatami z grupy NNRTIs są efawirenz (EFV) i rilpiwiryna (RPV); natomiast newirapina (NVP) została przeniesiona do klasy leków al-ternatywnych. Z grupy inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem preparatami rekomendowanymi pozostały je-dynie ATV i darunawir (DRV), a za alternatywne uważa się: lopinawir (LPV) (wcześniej rekomendowany), sakwinawir (SQV) i fosempranawir (FPV). Rekomendowanym inhibi-torem integrazy jest raltegrawir (RGV), a niedawno zareje-strowany elwitegrawir z nowym boosterem (kobicystatem), skojarzony w jednotabletkowym schemacie z TDF+FTC (STB – elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/tenofowir), jest lekiem alternatywnym. Marawirok (MVC), inhibitor koreceptora CCR5, nadal znajduje się w grupie preparatów alternatywnych. W Tabeli 1 i 2 przedstawiono aktualnie pre-ferowane oraz alternatywne schematy terapeutyczne według wytycznych EACS z października 2013 roku.

Zmiany w terapii antyretrowirusowej u kobiet

ciężarnych

Zmodyfikowano również zalecenia dotyczące terapii an-tyretrowirusowej u kobiet ciężarnych. Celem kuracji jest osiągnięcie niewykrywalnego poziomu HIV RNA w suro-wicy w I trymestrze, a w szczególności w momencie porodu. Kobieta leczona ARV, planująca ciążę lub będąca w I tryme-strze ciąży, może pozostać przy dotychczasowym schemacie terapeutycznym. Jedynym wyjątkiem jest efawirenz, który – z powodu ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej w trak-cie jego przyjmowania w pierwszych ośmiu tygodniach ciąży – należy zamienić na inny NNRTI lub PI/r. U kobiet nieleczonych dotychczas ARV zaleca się rozpoczęcie terapii antyretrowirusowej od II trymestru. Natomiast u ciężar-nych rozpoczynających kurację ARV po 28. tygodniu cią-ży oraz u pacjentek w III trymestrze, u których HIV RNA w surowicy nadal utrzymuje się powyżej poziomu detekcji, zaleca się dodanie – do stosowanej terapii trójlekowej – ral-tegrawiru (RAL), w celu uzyskania szybkiego spadku wire-mii HIV w surowicy. U kobiet z wykrywalną wiremią HIV pod koniec ciąży dodanie RAL do stosowanego schematu

(3)

389 © Evereth Publishing, 2013

Forum Zakażeń 2013;4(6)

terapeutycznego powinno być poprzedzone wykonaniem testu lekooporności HIV. U ciężarnych przeciwwskazane jest stosowanie połączenia ddI ze stawudyną (d4T) oraz te-rapii 3NRTIs. Nie zaleca się również rozpoczynania kuracji newirapiną, natomiast jeśli była ona stosowana wcześniej, leczenie może być kontynuowane. Z grupy PIs/r lekami po-lecanymi są: LPV/r, ATV/r i SQV/r. Jeśli pacjentka przyjmo-wała wcześniej darunawir wzmacniany ritonawirem lub ral-tegrawir, może kontynuować taki schemat leczenia w ciąży. Nie zaleca się podawania pojedynczej dawki NVP w trakcie porodu. Nie udowodniono skuteczności podawania AZT dożylnie podczas porodu oraz wykonywania cesarskiego cięcia u kobiet z pełną supresją wiremii HIV pod koniec III trymestru [1].

Badania skuteczności i bezpieczeństwa

atazanawiru wzmacnianego rytonawirem

W trakcie 14. konferencji EACS w Brukseli przedstawio-no również wyniki dwóch obserwacyjnych badań, dotyczą-cych skuteczności i bezpieczeństwa terapii ATV/r w popula-cjach osób zakażonych HIV w warunkach „real-life”. Badane populacje odpowiadały rzeczywistym warunkom leczenia antyretrowirusowego. Według wytycznych EACS, ATV/r jest lekiem rekomendowanym zarówno u osób dotychczas nieleczonych ARV, jak i zmieniających leczenie z powodu działań niepożądanych lub w celu uproszczenia terapii.

De Wit i wsp. przeprowadzili ponad pięcioletnie retro-spektywne, obserwacyjne, wieloośrodkowe badanie ko-hortowe w populacji 2264 dorosłych osób zakażonych HIV, które rozpoczęły leczenie ATV/r w latach 2006–2011. Średni wiek uczestników badania wynosił 41,3 roku, prze-ważali mężczyźni (61% badanych) rasy kaukaskiej (55%). U 38,8% pacjentów atazanawir wzmacniany rytonawirem stanowił składnik pierwszej terapii ARV, a 61,2% ogółu stanowili chorzy uprzednio leczeni antyretrowirusowo, spośród których 31,4% miało w trakcie rozpoczęcia ob-serwacji niewykrywalną wiremię HIV w surowicy. Śred-nia liczba limfocytów CD4 w badanej grupie wyniosła 404 komórek/ ul, a średni czas leczenia ATV/r – 1,61 roku. Prawdopodobieństwo pozostania przy leczeniu atazanawi-rem wzmacnianym rytonawiatazanawi-rem w pierwszym roku terapii oszacowano na 0,778 (Cl: 0,760– 0,795), a w drugim na 0,685 (Cl: 0,664–0,706). Kurację atazanawirem/rytonawirem prze-rwało 771 pacjentów (34,1% wszystkich badanych). Śred-ni czas od rozpoczęcia leczeŚred-nia ATV/r do jego przerwaŚred-nia wyniósł 0,75 roku (0,27– 1,52). U 13,7% badanych terapia atazanawirem wzmacnianym rytonawirem została odsta-wiona z powodu decyzji chorego, a u 10% – z powodu de-cyzji lekarza prowadzącego. Zaprzestanie leczenia ATV/r było związane z wystąpieniem działań niepożądanych: u 54 osób (8,6%) wystąpiły skutki uboczne ze strony przewodu pokarmowego, u 51 osób (8,1%) – wątroby, a u 30 (4,8%) – nerek. Wzrost stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy obserwowano w pierwszych 6 miesiącach terapii ATV/r

A B Uwagi NNRTI: EFV RPV NRTI: ABC/3TC lub TDF/FTC

ABC/3TC – preparat złożony TDF/FTC – preparat złożony EFV/TDF/FTC – preparat złożony RPV/TDF/FTC – preparat złożony PI/r: ATV/r DRV/r ABC/3TC TDF/FTC

Dawkowanie ATV/r: 300/100 mg 1×dziennie Dawkowanie DRV/r: 800/100 mg 1×dziennie INSTI:

RAL TDF/FTC lub ABC/3TC Dawkowanie RAL: 400 mg 2×dziennie

Tabela 1. Preferowane schematy leczenia według wytycznych EACS (wersja 7. z 2013 roku).

Leki z kolumny A powinny zostać połączone z pre-paratami z kolumny B. Grupa Uwagi PI/r: FPV/r LPV/r SQV/r

Dawkowanie: 700/100 mg 2×dziennie lub 1400/200 mg 1×dziennie Dawkowanie: 400/100 mg 2×dziennie lub 800/200 mg 1×dziennie Dawkowanie: 1000/100 mg 2×dziennie

NNRTI: NVP NRTI:

ddI/3TC lub ddI/FTC TDF-3TC

ZDV/3TC

ZDV/3TC – preparat złożony

Inhibitor CCR5: MVC

Tylko, gdy tropizm HIV CCR5 INSTI:

EVG+COBI

Preparat złożony z TDF/FTC

Tabela 2. Alternatywne leki w schematach terapeutycznych według wytycznych EACS (wersja 7. z 2013 roku).

(4)

(z 0,54±0,44 mg/ dl (n=1261) do 2,13±1,38 mg/dl (n=934)). W następnych miesiącach utrzymywał się on na stałym poziomie. BMI, parametry lipidowe i stężenie kreatyniny w trakcie terapii atazanawirem wzmacnianym rytonawirem nie uległy istotnym zmianom. Czynnikami ryzyka obniże-nia eGFR (ang. estimated glomerular filtration rate) w trak-cie kuracji były niski wyjściowy eGFR oraz starszy wiek. Pod koniec obserwacji u 76,6% pacjentów został osiągnięty poziom HIV RNA <50 kopii/ml, a średni wzrost liczby lim-focytów CD4 wyniósł 42,2% [2].

Badacze z Niemiec, Portugalii i Hiszpanii przedstawili wyniki badania REMAIN, w którym oceniano skuteczność wirusologiczną i immunologiczną oraz częstość występo-wania działań niepożądanych u osób pierwszorazowo roz-poczynających leczenie ARV w schemacie zawierającym ATV/r. Obserwacją objęto 525 dorosłych pacjentów zaka-żonych HIV, z czego 399 (76%) stanowili mężczyźni w wie-ku średnio 40 lat. 19% (96 osób) chorych w momencie roz-poczynania leczenia znajdowało się w stadium C (według CDC), 19% (96) było współzakażonych HCV, a u 44% (214) HIV RNA w surowicy wynosił >100 000 kopii/ml. Prawdo-podobieństwo pozostania przy leczeniu atazanawirem/ ryto-nawirem w pierwszym roku terapii oszacowano na 0,85 (Cl: 0,81–0,88) i na 0,74 (Cl: 0,70–0,78) w drugim roku terapii; średni czas do przerwania kuracji wyniósł 14,8 miesiąca (7,2–25,3). W okresie obserwacji do 5 lat stwierdzono, iż 182 (35%) pacjentów przerwało leczenie ATV/r, głównie z po-wodu działań niepożądanych (n=72; 14%). Najczęstszym działaniem ubocznym była hiperbilirubinemia (n=20; 4%). Obniżenie GFR <60 mL/min i <30 mL/min odnotowano odpowiednio u 9 (2%) i jednego pacjenta (<1%). Choroby

nerek lub układu moczowego zdiagnozowano u 7 chorych (1%), w tym u jednej osoby leczonej również TDF wystąpiła niewydolność. Badacze podkreślili skuteczność, dobrą tole-rancję oraz bezpieczeństwo w zakresie funkcji nerek terapii ATV/r u osób dotychczas nieleczonych ARV [3].

Podsumowanie

Atazanawir wzmacniany rytonawirem charakteryzuje się dobrym profilem tolerancji oraz wysoką skutecznością leczenia zarówno u osób rozpoczynających terapię anty-retrowirusową, jak i osób uprzednio leczonych. Ma to od-zwierciedlenie w aktualnych wytycznych EACS, w których ATV/r jest jednym z dwóch PIs zalecanych jako preparaty rekomendowane w terapii osób zakażonych HIV.

Konflikt interesów: Praca powstała przy współudziale firmy Proper Medical

Writing, która otrzymała wynagrodzenie od firmy Bristol-Myers Squibb.

Piśmiennictwo

1. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines. Version 7.0. October

2013. EACS (online) 2013; http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guideli-nes_Online_131014.pdf

2. De Wit S, Florence E, Vandekerckhove L et al. Long term use of boosted

atazanavir (ATV/r) in real life: a 5 year retrospective observational Belgian cohort of 2264 patients. 14th_{European AIDS Conference, 16–19 October} 2013, Brussels, Belgium. Abstract no. PE8/14.

3. Serrao R, Kuhlmann B, Clotet B et al. Long-term efficacy, tolerability

and renal safety of atazanavir/ritonavir-based antiretroviral therapy in a cohort of treatment-naïve HIV patients: second interim analysis of the

REMAIN study. 14th_{European AIDS Conference, 16–19 October 2013,}

Brussels, Belgium. Abstract no. PE8/17.