Polymers in Medicine

Związki powierzchniowo czynne

z grupy polioksyetylenowanych

estrów kwasów tłuszczowych

z gliceryną.

Część I. Podstawowe wielkości

termodynamiczne struktury

a poziom równowagi

hydrofilo-lipofilowej (HLB)

produktów oksyetylenowania

frakcji smalcu wieprzowego

(Adeps suillus FP VI)

Jowita Barbara Piotrowska1)_{, Michał}

Jakub Nachajski2)_{, Marek Lukosek}3)_,

Marian Mikołaj Zgoda2)

1) _{Apteka Szpitalna – Pracownia Leku}

Cytotoksycznego Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego

im. M. Kopernika w Łodzi

2) _{Zakład Technologii Postaci Leku}

Katedra Farmacji Stosowanej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

3) _{ICSO „Blachownia” Zakład Środków}

Powierzchniowo Czynnych w Kędzierzynie Koźlu

Streszczenie

Przeprowadzono badania nad właściwo-ściami i tożsamością produktów oksyetyle-nowania frakcji trójglicerydów wydzielonych ze smalcu wieprzowego (Adeps suillus), sto-sując oryginalny katalizator stereoselektyw-ny K-4. Wyznaczona temperatura kroplenia – Tk (273,15 + tºC) umożliwiła wyliczenie współczynników rozszerzalności objętościo-wej – αv0 i linioobjętościo-wej αl0, a także lepkości struk-turalnej produktu (η) w stanie równowago-wego upłynnienia. Wyliczono dla produktów

oksyetylenowania frakcji parametr

rozpusz-czalności δ½ _{i wymaganą liczbową wartość}

rozpuszczalnościowej HLBR. Metodą 1_HNMR

oznaczono zawartość segmentów oksyetyle-nowych – nTE, które umożliwiły wyliczenie wagowo średniej masy cząsteczkowej – MW, a także strukturalnego (m. Griffina) i

anali-tycznego (m. 1_{HNMR) poziomu równowagi}

hydrofilo-lipofilowej – HLB.

Uzyskane rezultaty stanowiły podstawę do określenia właściwości aplikacyjnych produktu oksyetylenowania frakcji trójglicerydów, a szcze-gólnie do podjęcia prac nad ich wykorzystaniem jako promotorów przejścia przezskórnego i solu-bilizatorów micelarnych dla lipofilowych środ-ków leczniczych z II i III klasy BCS.

Słowa kluczowe: frakcje trójglicerydów

smalcu wieprzowego, produkty oksyetyleno-wania, współczynniki rozszerzalności, para-metry rozpuszczalności, HLB

Surface-active agents from

the group of polyoxyethylated

Glycerol Esters of Fatty Acids.

Part I. Basic thermodynamics

values of a structure, and the level

of hydrophilic/lipophilic balance

(HLB) of the oxyethylenation

products of Lard’s fractions

(Adeps suillus FP VI)

Summary

Research was conducted into the proper-ties and identity of the oxyethylenation prod-ucts of triglycerides derived from Lard (Adeps suillus) using original, stereoselective catalyst K-4. Determined of drop-point temperature –Tk (273,15 + tºC) allowed for calculation

coef-ficients of volumetric dilatability – αv0, linear dilatability – αl0 as well as structural viscosity of the product (η) in the state of equilibrium

liquefaction. The solubility parameter δ½ _and

the required numerical value of HLBR were cal-culated for oxyethylated product’s fractions.

The number of oxyethylated segments

-nTE was determined by 1_{HNMR method, it}

made possible to estimate the weight-average molecular mass MW, and also structural (m.

Griffin) and analitycal (m. 1_{HNMR) level of}

hydrophilic/lipophilic balance – HLB. The results obtained in the course of research served as a basis for determine ap-plication properties of oxyethylated products of triglycerides fractions, in particular for the purpose of examination them for using as a transdermal passage promotors and mi-cellar solubilizers for lipophilic therapeutic agents belonging to BCS Class II and III.

Key words: fractions of lard’s triglycerides,

oxyethylenation products, coefficients of di-latability, solubility parameters, HLB

WPROWADZENIE

Kompatybilność trójglicerydów wchodzących w skład smalcu wieprzowego (Adeps suillus – FP VI) z ludzkim sebum sprawiła, że znalazł on zastoso-wanie nie tylko jako vehiculum w preparatyce leku recepturowgo, lecz także po technologicznej mody-fikacji stanowi fundamentalne podłoże w procesie wytwarzania postaci leku, podawanego do jam ciała [1–7] wybranych klas kosmetyków [8–14].

Poszukując optymalnej fizjologicznie struktury związku powierzchniowo czynnego (ZPC), która nie byłaby rozpoznawana przez organizm człowieka jako ksenobiotyk, zostały wprowadzone jako substancje pomocnicze w technologii farmaceutyków i kosme-tyków, m. in. oksyetylenowane estry kwasu steary-nowego, estry polioksyetylenosorbitanów z kwasami tłuszczowymi, a także oksyetylenowane pochodne alkoholi i kwasów tłuszczowych [15].

Oksyetylenowane trójglicerydy kwasu rycynolo-wego (Ricini oleum virginale FP VIII), jako niejonowe środki powierzchniowo czynne, znalazły zastosowanie w technologii form kosmetyków (emulgatory) i jako mo-delowe solubilizatory lipofilowych środków leczniczych z II i III klasy BCS w stałej doustnej postaci leku [16–18].

Synteza nowych klas niejonowych związków

po-wierzchniowo czynnych (ZPC) produktów katalitycz-nego oksyetylenowania lanoliny [19], cholesterolu [20], kwasu ursodeoksycholowego [21], kwasu cholowego [22], a także estrów metylowych kwasów tłuszczo-wych oleju rzepakowego (Rapae oleum raffinatum FP VIII), umożliwiła poprzez badania preformulacyjne poszukiwanie substancji pomocniczych typu emulga-torów, a przede wszystkim solubilizaemulga-torów, które na fi-zjologicznej granicy faz (skóra, przewód pokarmowy) mogą pełnić funkcję promotorów przejścia [23–26].

Współcześnie oczekuje się, aby biodegradowalne solubilizatory, które nie są ksenobiotykami, uzupeł-niały indeks litogenolityczny żółci A (treść dwunast-nicza) w procesie efektywnej farmakoterapii [27, 28]. Opracowanie przez firmę „GRALISA” technologii wydzielania ze smalcu wieprzowego frakcji trójglicery-dów o określonym stanie skupienia, strukturze i udziale wyższych kwasów tłuszczowych, stanowiła podstawę do przeprowadzenia prac syntetycznych nad możliwością wytworzenia poprzez proces katalitycznego oksyetyleno-wania ugrupowań estrowych nowej klasy, niejonowych związków powierzchniowo czynnych (ZPC) [29].

Mając na uwadze proces efektywnej równowa-gowej solubilizacji lipofilowych środków leczniczych (II i III kl. BCS), który stanowi aplikacyjny segment badań preformulacyjnych nad modelową postacią leku, t.j. tabletką o uprofilowanej rozpuszczalności środka leczniczego i formami preparatów podawa-nych na skórę, oszacowano w nowej klasie pochod-nych termodynamiczne właściwości struktury wraz

z parametrem rozpuszczalności δ½_{, a także poziom}

równowagi hydrofilo-lipofilowej (HLB) [30, 31]. Tak więc celem pracy stanowiącej przedmiot niniejszej publikacji, było wszechstronne zbadanie otrzymanych produktów oksyetylenowania frakcji smalcu wieprzowego o wzrastającej zawartości tlenku etylenu nTE, co umożliwi określenie możliwe farma-ceutyczne i kosmetyczne kierunki ich zastosowań.

MATERIAŁ I METODY Materiał

– Oksiran (tlenek etylenu), produkcji Mazowiec-kich Zakładów Rafineryjnych i Petrochemicz-nych „Petrochemia” w Płocku;

– Katalizator wapniowy K-A/XIIA zastosowany w procesie oksyetylenowania otrzymano w Za-kladzie Środków Powierzchniowo Czynnych ICSO „Blachownia” w Kędzierzynie Koźlu. Parametry fizykochemiczne frakcji trójglicery-dów wydzielonych ze smalcu wieprzowego przez „La-boratory Gralisa” [29] zestawiono w tabeli 1.

Procen-Tabela 1. Właściwości fizykochemiczne wydzielonych frakcji trójgliceydów ze smalcu wieprzowego (Adeps

suillus FP VI) wg Laboratory GRALISA [29]

Table 1. Physicochemical properties of fractions derived from lard’s triglycerides (Adeps suillus FP VII) accor-ding to Laboratory GRALISA [29]

Nazwa

frakcji kwasów tłuszczo-Oznaczony skład

wych we frakcji~% Wolne kwasy tłuszczowe~% Współczyn-nik refrakcji [n]25_D Liczba jodo-wa Temperatura zestalenia ºC Zabarwienie w skali Gardnera Frisol 37i C 14:0 1,42 C 16:0 26,07 C 16:1 2,97 C 18:0 16,15 C 18:1 38,97 C 18:2 11,61 1,5 1,4513 55,6 37,0 4,0 Frisol 50i C 14:0 2,15 C 16:0 44,96 C 16:1 1,32 C 18:0 23,45 C 18:1 20,8 C 18:2 6,02 C 18:3 0,53 3,3 1,4475 52,0 52,0 5,0 Curtoil C 16:0 10,48 C 16:1 5,47 C 18:0 2,96 C 18:1 60,03 C 18:2 14,92 C 18:3 1,20 C 20:1 1,18 0,4 1,4554 90,2 –10,0 4,5 Friolehina FL 12N C 16:0 19,50 C 16:1 4,00 C 18:0 4,50 C 18:1 50,00 C 18:2 12,50 C 18:3 0,90 C 20:1 1,00 0,50 1,4542 74,0 -1,0* 1,0 Friolehina FL-6 C 16:0 19,02 C 16:1 4,85 C 18:0 4,31 C 18:1 53,92 C 18:2 13,81 C 18:3 1,14 C 20:1 1,14 0,25 1,4547 82,8 -4,25 3,5 Friolehina FL-12i C 16:0 20,21 C 16:1 4,02 C 18:0 5,49 C 18:1 50,16 C 18:2 13,46 C 18:3 1,04 C 20:1 1,10 0,33 1,4540 77,2 0,00 2,0

towy udział kwasów tłuszczowych w wydzielonych frakcjach, stanowił podstawę do zaproponowania przeważającej struktury trójglicerydu w mieszaninie poddanej procesowi oksyetylenowania.

Metoda syntezy produktów oksyetylenowania frakcji trojglicerydów wydzielonych ze smalcu wie-przowego (Adeps suillus FP VI).

Oksyetylenowanie frakcji trójglicerydów prze-prowadzono wykorzystując oryginalną instalację do oksyalkilenowania, która znajduje się w Zakładzie Środków Powierzchniowo Czynnych w Kędzierzynie Koźlu. Produkty oksyetylenowania trójglicerydów o deklarowanej zawartości tlenku etylenu ( nTE) wy-tworzono, stosując selektywny katalizator analogicz-nie jak w publikacji [19-22].

Przebieg procesu oksyetylenowania przedsta-wiono na schemacie reakcji:

Oznaczenie temperatury kroplenia-TK Temperaturę kroplenia oznaczono zgodnie z wymaganiami Farmakopei Polskiej (FP VI) i Pol-ską Normą [19–22]. Uzyskane wielkości TK stanowiły podstawę do wyliczenia z zależności:

3 2 2 1 2 1 4

10

1,

5

_⋅

_⋅

_⋅

⋅

=

M

T

V

η

przekształconej do wersji aplikacyjnej

3 2 4

1

10

1,

5

V

T

M

⋅

⋅

⋅

⋅

=

η

przewidywanej lepkości pochodnej (surfaktanta) w punkcie kroplenia,

gdzie:

TK – temp. kroplenia (273,15 + tºC); MW – ciężar cząsteczkowy (g/mol);

VS – objętość molowa (cm3 _mol–2_{) obliczona metodą}

Fedorsa [32].

Parametry technologiczne otrzymanych oksyety-latów frakcji trójglicerydów zestawiono w tabeli 2.

C H2 C H C H2 O O O C C C R1 R2 R3 O O O CH2CH2O temp., katalizator C H2 C H C H2 [OCH2CH2]y-O [OCH2CH2]x-O [OCH2CH2]z-O C C C R1 R2 R3 O O O y+x+z=5,20,40

Tabela 2. Wielkości fizykochemiczne charakteryzujące frakcje trójglicerdów i produkty po ich oksyetylenowa-niu.

Table 2. Pchysicochemical values characterizing fractions of triglycerides and the products after its oxyethyle-nation

Typ frakcji

trójglicerydów Numer próby Liczba jodowa frakcji stopień oksyety-nTE-średni

lacji Temperatura zmętnienia (BDG)/ºC Liczba zmętnienia (A) Frisol 50i 325∙08∙BD 527∙08532∙08 552∙08 35,4 5 20 40 – 44,5 60,5 – 0,22 1.49 Frisol 37R 326∙08∙BD 500∙08505∙08 516∙08 55,6 5 20 40 – 38,5 58,0 – 0,15 0,99 Friolehina FL 12N 328∙08∙BD 419∙08428∙08 430∙08 76,8 5 20 40 – – 62,0 – – 1,39 Friolehina FL 12i 327∙08∙BD 460∙08457∙08 471∙08 77,2 5 20 40 – – 52,0 – – 1,04 Friolehina FL 6 330∙08∙BD 434∙08438∙08 453∙08 82,8 5 20 40 – – 61,0 – – 1,30 Curtoil 329∙08∙BD 480∙08482∙08 492∙08 90,2 5 20 40 – – 54,0 – – 0,53

Temperaturę kroplenia TK wykorzystano za sprawą równania Lenard-Jonsa:

T

=

_·

_.

₌

=

_·

objętościo-wej – αV₀ i liniowej αl₀ polimeru (surfaktanta) podczas

równowagowej zmiany stanu skupienia. Wyliczone

wielkości charakteryzujące struktury produktów oksyetylenownia frakcji trójglicerydów zestawiono w tabeli 3.

Parametr rozpuszczalności δ½

i wymagana rozpuszczalnościowa HLBR Parametr rozpuszczalności obliczono wg. zależ-ności:

δ =

Tabela 3. Oznaczone temperatury kroplenia – tKºC i wyliczone wybrane wielkości fizykochemiczne dla równo-wagowego stanu upłynnienia produktów oksyetylenowania frakcji trójglicerydów

Table 3. Estimated drop-point temperatures – tKºC and some physicochemical quantities calculated for equili-brium state of liquefaction for oxyethylenation products of triglicerides fractions

Produkt

oksyetyle-nowania ΣΔE, cal/mol cmΣΔV, 3_/mol δ

½ _{HLBR tK,ºC η∙10}–4_{∙p αV} 0∙10–5 αl0∙10–5 Curtoil ∙nTE = 0 ∙nTE = 5 ∙nTE = 20 ∙nTE = 40 73135,0 87446,64 147410,80 248894,20 915,9 1078,94 1762,08 2918,22 8,9359 9,0027 9,1464 9,2352 15,7451 16,0108 16,5938 16,9619 2,5 –3,5 13,0 32,0 26,2644 25,8333 25,4102 24,6625 8,6737 8,8020 8,3250 7,8064 2,8912 2,9340 2,7750 2,6020 Friolehina FL-6 ∙nTE = 0 ∙nTE = 5 ∙nTE = 20 ∙nTE = 40 73135,0 89623,88 150235,00 255846,20 915,9 1103,75 1795,74 2997,42 8,9359 9,0111 9,1466 9,2388 15,7451 16,0444 16,5948 16,9768 8,5 8,0 14,5 33,5 26,5957 26,3113 25,4239 24,6344 8,4580 8,4731 8,2815 7,7680 2,8193 2,8243 2,7605 2,5893 Friolehina FL-12∙n ∙nTE = 0 ∙nTE = 5 ∙nTE = 20 ∙nTE = 40 74895,00 92120,16 149973,44 221045,00 969,90 1166,13 1825,22 2634,90 8,7814 8,8879 9,0646 9,1592 15,1665 15,5565 16,2598 16,6464 14,5 4,0 6,0 33,0 26,0472 25,5544 24,7443 24,8661 8,2815 8,5954 8,5338 7,7808 2,7605 2,8650 2,8446 2,5936 Friolehina FL-12i ∙nTE = 0 ∙nTE = 5 ∙nTE = 20 ∙nTE = 40 73135,0 39244,68 148880,20 231362,52 915,9 1099,42 1778,82 2718,49 8,9359 9,0096 9,1485 9,2253 15,74516 16,0386 16,6025 16,9205 11,5 11,0 15,5 36,0 26,7384 26,4374 25,4950 25,0575 8,3689 8,3850 8,2526 7,7065 2,7898 2,7950 2,7505 2,5686 Frisol 37 R ∙nTE = 0 ∙nTE = 5 ∙nTE = 20 ∙nTE = 40 73435,0 87016,68 151161,52 217941,80 921,1 1075,82 1806,59 2567,38 8,9289 8,9935 9,1472 9,2135 15,7175 15,9741 16,5972 16,8713 37,0 38,5 28,5 35,0 27,8555 27,5682 25,9963 25,1893 7,6804 7,6435 7,8970 7,7303 2,5601 2,5476 2,6323 2,5767 Frisol 50 I ∙nTE = 0 ∙nTE = 5 ∙nTE = 20 ∙nTE = 40 72835,00 86650,52 147606,92 232756,26 910,70 1068,09 1762,53 2732,58 8,9429 9,0070 9,1513 9,2222 15,7731 16,0291 16,6140 16,9366 38,0 40,5 29,0 35,0 28,0295 27,8839 26,1397 25,0376 7,6557 7,5947 7,8835 7,7303 2,5519 2,5315 2,6275 2,5767

posługując się opisaną przez Fedorsa [32] metodą, opartą na addytywności stałych energii parownia ΣΔQi oraz objętości molowych ΣΔVi poszczególnych grup pierwiastków, wchodzących w skład badanych pochodnych (ZPC). Wymaganą rozpuszczalnościo-wą wartość równowagi hydrofilo-lipofilowej HLBR [25] obliczono z zależności:

HLB

=

Oznaczenie zawartości segmentów oksyetylenowych – nTE i HLB1HNMR

Widma 1_{HNMR produktów oksyetylenowania}

frakcji trójglicerydów (tabela 1) wykonano analogicz-nie jak w publikacji [16–22]. Stanowiły one podstawę do wyliczenia równowagi hydrofilowo-lipofilowej z zależności:

HLB

=

)

10

15

(

05

,

0

15

A

A

A

⋅

+

⋅

⋅

W strukturze średnio statystycznej cząsteczki trójglicerydu wchodzącej w skład oksyetylenowanej frakcji, znajduje się następująca ilość protonów lipo-filowych ΣHl: 1. Curtoil = 5 + R1 (31) + R2 (33) + R3 (33) = 102. 2. Friolehina FL-6 = 5 + R1 (33) + R2 (33) + R3 (31) = 102. 3. Friolehina FL-12N = 5 + R1 (33) + R2 (29) + R3 (35) = 102. 4. Friolehina FL-12i = 5 + R1 (33) + R2 (33) + R3 (31) = 102. 5. Frisol 37R = 5 + R1 (31) + R2 (33) + R3 (35) = 105. 6. Frisol 50i = 5 + R1 (31) + R2 (35) + R3 (29) =100.

Ten stan rzeczy umożliwił z zależności :

n

=

3

/

4











−

⋅

Σ

A

_A

H

oszacowanie liczbowej zawartości segmentów oksy-etylenowych – nTE w produkcie.

Oznaczona zawartość nTEX umożliwia

wylicze-nie dla oksyetylenowanych frakcji trójglicerydów wagowo średniego ciężaru cząsteczkowego – MW z zależności:

MW = 859,41 ∙ nTE ∙ 42,036 dla Curtoilu; MW = 859,41 ∙ nTE ∙ 42,036 dla Friolehiny FL-6; MW = 883,43 ∙ nTE ∙ 42,036 dla Friolehiny FL-12N; MW = 859,41 ∙ nTE ∙ 42,036 dla Friolehiny FL-12i; MW = 862,43 ∙ nTE ∙ 42,036 dla Frisolu 37R;

MW = 857,39 ∙ nTE ∙ 42,036 dla Frisolu 50i.

Powyższe stanowiło podstawę do wyliczenia procentowej zawartości segmentów oksyetylenowych (E%) i oszacowania, korzystając z zależności:

HLB

=

5 %

E

strukturalnego poziomu równowagi hydrofilowo-li-pofilowej – HLB w notyfikacji Griffina. Wyliczone wielkości charakteryzujące strukturę nowej klasy surfaktantów (ZPC), zestawiano w tabelach 3 i 4.

W tabeli 4 dla badanych produktów oksyety-lenowania frakcji trójglicerydów i surowca podano wielkość H/L, która jest ilorazem oznaczonej m.

1_{HNMR procentowej zawartości protonów}

hydrofi-lowych – ΣHh/ΣHl.

OMÓWIENIE WYNIKÓW

Z zestawionych w tabeli 2 rezultatów badań pro-duktów oksyetylenowania frakcji trójglicrydów wy-dzielonych ze smalcu wieprzowego (Adeps suillus) wynika, że niezależnie od wartości liczby jodowej, która jest emanacją ilościowej obecności nienasy-conych kwasów tłuszczowych w trójglicerydzie, do-piero katalityczne wprowadzenie ~ 40 moli tlenku etylenu do struktury (nTE ≥ 40) umożliwiło syntezę pochodnej o temp. zmętnienia powyżej 50ºC i liczbie zmętnienia powyżej 0,5. Wyżej wymienione wielko-ści są wykładnią aplikacyjnie dobrej rozpuszczalno-ści pochodnych w wodzie.

Można również sądzić, że pochodne oksyety-lenowania Frisolu 37R i Frisolu 50i o deklarowanej nTE ≥ 20 i liczbie jodowej w przedziale liczbowym wartości 35,5–55,6, mogą rozpuszczać się w wodzie w ilościach technologicznie aplikacyjnych (tab. 2). O powyższych preferencjach świadczą liczbowe

wartości parametru rozpuszczalności δ½_{, a także}

wyliczone HLBR, których przedział wartości przy

nTE ≥ 40 mieści się w zakresie 16,6464–16,9768

(tab. 3).

Interesującym aplikacyjnie zagadnieniem jest notyfikacja protonów gliceryny w strukturze trój-glicerydów i ich oksyetylenowanych pochodnych. Przy założonym modelu badawczym i analizie widm

1_{HNMR trójglicerydów wyliczono dla nich}

zawar-tość nTE ≥ 0,5.

Z powyższego wynika, że protony

fragmen-tu strukfragmen-tury gliceryny – O-CH2-CH < pozostające

w bezpośrednim oddziaływaniu heteroatomu tlenu, są swoimi właściwościami zbliżone do protonów

struktury tlenku etylenu i mają właściwości hydrofi-lowe (tab. 4, wzór 1).

C

H

C

H

C

H

O

O

O

C

C

C

R

R

R

O

O

O

Zestawione liczbowe wartości równowagi hy-dro-lipofilowej HLB w notyfikacji m. Griffina i m.

1_{HNMR wraz z oznaczoną zawartością segmentów –}

nTE (tab.4), umożliwiła prześledzenie zależności mię-dzy HLB a nTE w funkcji: HLB f(nTE). Przebieg

powyż-szych zależności przy p = 0,05 opisano równaniami aproksymacyjnymi, które zestawiono w tabeli 5.

Umożliwiają one oszacowanie niezbędnej, wymaganej ilości segmentów oksyetylenowanych w strukturze trójglicerydu, która pozwala uzyskać surfaktant (ZPC) o oczekiwanej liczbowej warto-ści HLB zarówno w notyfikacji m. Griffina, jak i m.

1_HNMR.

Jednocześnie z liczbowych wartości współczyn-ników kierunkowych równań aproksymacyjnych, przy wysokich wartościach współczynnika korela-cji „r” wynika, że istnieje znacząca różnica między

strukturalną (m. Griffina) i analityczną (m. 1_HNMR)

HLB. Wyznaczone niezależnymi metodami wartości

Tabela 4. Oznaczona m. HNMR zawartość segmentów oksyetylenowych i poziom równowagi

hydrofilo-lipo-filowej (HLB), a także wyliczone przy ich udziale wybrane wielkości fizykochemiczne, charakteryzujące pro-dukty oksyetylenowania trójglicerydów

Table 4. The content of oxyethylated segments and the level of hydrophilic-lipophilic balance (HLB) measured

by means of 1_{HNMR and estimated selected physicochemical values characterizing the products of}

oxyethylena-tion of triglycerides

Produkt oksyetylenowania Deklaro-wana ilość nTE Ozna-czona ilość nTE M.cz.* E [% nTE] _m. HLB H/L 1_{HNMR Griffina}m. Curtoil ∙ nTE Curtoil ∙ nTE = 5 Curtoil ∙ nTE = 20 Curtoil ∙ nTE = 40 0 5 20 40 0,599 4,529 23,505 55,620 859,4 1049,7 1847,4 3197,4 2,92* 18,13 53,48 73,12 1,471 4,739 11,758 15,366 0,586 3,627 10,696 14,624 0,0529 0,2070 0,9509 2,2109 Friolehina FL-6 ∙ nTE Friolehina FL-6∙ nTE = 5 Friolehina FL-6∙ nTE = 20 Friolehina FL-6∙ nTE = 40 0 5 20 40 0,452 5,218 24,440 57,820 859,4 1080,4 1886,7 3289,9 2,21* 20,45 54,45 73,87 1,321 5,196 11,942 15,501 0,442 4,091 10,890 14,775 0,047 0,234 0,987 2,297 Friolehina FL-12N ∙ nTE Friolehina FL-12 N ∙ nTE = 5 Friolehina FL-12N ∙ nTE = 20 Friolehian FL∙ nTE = 40 0 5 20 40 0,542 5,451 23,759 46,250 883,4 1112,5 1882,1 2827,5 2,57* 20,59 53,06 68.75 1,412 5,345 11,809 14,688 0,515 4,119 10,612 13,751 0,051 0,243 0,961 1,843 Friolehina FL 12i ∙ nTE

Friolehina FL 12i nTE = 5 Friolehina FL 12i nTE = 20 Friolehina FL 12i nTE = 40

0 5 20 40 0,567 5,098 23,970 50,072 859,4 1073,7 1867,0 2964,2 2,77* 19,96 53,96 71,01 1,438 5,120 11,851 14,986 0,554 3,991 10,794 14,201 0,0516 0,2293 0,9695 1,993 Frisol 37R ∙ nTE Frisol 37R ∙ nTE = 5 Frisol 37R ∙ nTE = 20 Frisol 37R ∙ nTE = 40 0 5 20 40 0,599 4,298 24,597 45,730 862,4 1034,1 1896,3 2784,7 2,92* 17,43 54,52 69,02 1,432 4,478 11,832 14,532 0,584 3,494 10,904 13,804 0,0513 0,1923 0,9656 1,7710 Frisol 50i ∙ nTE

Frisol 50i ∙ nTE = 5 Frisol 50i ∙ nTE = 20 Frisol 50i ∙ nTE = 40

0 5 20 40 0,638 4,372 23,662 50,608 857,3 1041,1 1852,0 2984,7 3,12* 17,65 53,70 71,27 1,537 4,702 11,878 15,101 0,625 3,530 10,741 14,254 0,0555 0,2049 0,9764 2,0543

Ta be la 5 R ów na ni e a pr ok sy ma cy jn e o pi su ją ce pr zeb ie g za le żn oś ci na po zi om ie p = 0, 05 m ię dz y st ru kt ur al ną (m . G rif fin a) i a na lit yc zn ą ( m . 1 H NM R) w ar to śc ią H LB a o zn ac zo ną z aw ar to śc ią n TE . Ta bl e 5. A pp ro xi ma tio n eq ua tio ns de sc rib in g th e r el at io ns hi p be tw ee n st ru ct ur al (m . G rif fin a) an d an al yt ic al (m . 1H NM R) H LB v al ue a nd ca lc ul at ed co n-te nt o f nTE , a t p = 0 ,0 5 Ro dz aj o ks ye ty le-no w an ej f ra kc ji Ty p r ów na ni a W sp ół cz yn ni k ko re la cji „ r” W sp ół cz yn ni ki k ie ru nk ow e r ów na ń m . 1 H NM R W sp ół cz yn ni k ko re la cji „ r” W sp ół cz yn ni ki k ie ru nk ow e ró w na ń m . G rif fin a a ± d a b ± d b a ± d a b ± d b Cu rt oi l nTE = 0 ÷4 0 1. y = a +b ∙lo g x 2. l og y = a +b ∙lo g x 0, 97 61 0,9 96 6 1,9 83 6 ± 5 ,6 35 5 0, 30 56 ± 0 ,15 40 7,1 55 1 ± 4 ,8 47 6 0, 52 89 ± 0 ,13 25 0, 97 14 0, 9904 0, 99 81 ± 6 ,2 12 1 0, 00 91 ± 0 ,3 54 1 7,1 94 8 ± 5 ,3 43 6 0, 72 06 ± 0 ,3 04 6 Fr io leh in a F L-6 nTE = 0 ÷ 4 0 1. y = a +b ∙lo g x 2. l og y = a +b ∙lo g x 0, 970 5 0, 99 69 2, 56 07 ± 6 ,0 48 5 0, 31 87 ± 0 ,14 71 6, 73 23 ± 5 ,0 82 3 0, 51 92 ± 0 ,12 36 0, 965 4 0, 989 6 1, 59 14 ± 6 ,6 12 5 0, 03 41 ± 0 ,3 88 1 6, 76 51 ± 5 ,5 56 2 0, 73 81 ± 0 ,3 26 1 Fr io leh in a F L 1 2N nTE = 0 ÷ 4 0 1. y = a +b ∙lo g x 2. l og y = a +b ∙lo g x 0, 97 29 0, 99 78 2, 28 84 ± 5 ,7 00 9 0, 30 82 ± 0 ,12 29 6, 86 34 ± 4 ,9 62 6 0, 53 65 ± 0 ,10 70 0, 96 67 0,9 92 4 1, 27 78 ± 6 ,2 90 1 0, 03 67 ± 0 ,3 24 3 6, 80 22 ± 5 ,4 75 5 0, 75 11 ± 0 ,2 82 3 Fr io leh in a F L 1 2i nTE = 0 ÷ 4 0 1. y = a +b ∙lo g x 2. l og y = a +b ∙lo g x 0, 974 1 0, 99 73 2, 15 64 ± 5 ,7 07 1 0, 30 69 ± 0 ,13 62 6, 99 64 ± 4 ,9 33 3 0, 53 34 ± 0 ,11 77 0, 96 91 0, 99 14 1,1 77 3 ± 6 ,2 74 5 0, 01 85 ± 0 ,3 40 1 7,0 13 8 ± 5 ,4 23 7 0, 73 56 ± 0 ,2 93 9 Fr iso l 3 7R nTE = 0 ÷ 4 0 1.y = a +b ∙lo g x 2. l og y = a +b ∙lo g x 0, 974 7 0, 99 83 1,9 49 5 ± 5 ,5 87 2 0, 28 99 ± 0 ,10 76 7,0 70 2 ± 4 ,92 81 0, 54 38 ± 0 ,0 949 0, 97 17 0,9 92 8 1, 04 33 ± 5 ,9 51 8 0, 01 52 ± 0 ,3 05 4 7,1 09 8 ± 5 ,2 497 0, 73 60 ± 0 ,2 69 3 Fr iso l 5 0i nTE = 0 ÷ 4 0 1. y = a +b ∙lo g x 2. l og y = a +b ∙lo g x 0, 97 75 0,9 92 4 1,9 11 5 ± 5 ,4 42 5 0, 36 75 ± 0 ,3 24 3 7,2 57 2 ± 4 ,7 54 7 0, 75 12 ± 0 ,2 82 3 0, 972 8 0, 991 8 0, 892 5 ± 6 ,01 35 0, 00 54 ± 0 ,3 24 5 7,2 59 1 ± 5 ,2 53 7 0, 72 37 ± 0 ,2 83 5

HLB przesądzają o kierunku aplikacji nowej klasy surfaktantów.

WNIOSKI

1. Przeprowadzone pomiary temperatury krople-nia tKºC (273,15 + tKºC) frakcji trójglicerydów i produktów ich oksyetylenowania, umożliwiły poprzez wyliczenie współczynnika lepkości strukturalnej (η) oraz współczynnika

rozsze-rzalności objętościowej (αV₀) i liniowej (αl₀) w

sta-nie równowagowego upłynsta-nienia, na bardziej wszechstronną, aplikacyjną charakterystykę wytworzonego produktu. Wskazują one na moż-liwość wytworzenia z ich udziałem stałych roz-proszeń (solid dispersion) wybranych środków leczniczych, a także samodzielnego działania jako promotory przejścia przezskórnego (biode-gradowalne, które nie są ksenobiotykami).

2. Oznaczona m. 1_{HNMR zawartość segmentów}

oksyetylenowych w trójglicerydach i produktach oksyetylenowania umożliwiła, przy założonym modelu technologicznym, nie tylko oznaczenie wagowo średniej MW, lecz także oszacowanie w niezależnych notyfikacjach poziomu równo-wagi hydrofilo-lipofilowej HLB. Przeprowadzo-ne badania wskazały produkty oksyetylenowa-nia dobrze rozpuszczalne w wodzie (nTE ≥ 40). 3. Rezultaty przeprowadzonych badań, wskazują

na możliwość wykorzystania pochodnych o nTE≥40 jako micelarnych solubilizatorów dla lipofilowych środków leczniczych z II i III kl. BCS, a także jako emulgatorów układów W/O.

LITERATURA

[1] Rowe R. C., Sheskey P., Quina M.: Handbook of Pharmaceutical Excipients. Pharmaceutical Press (PhP) London–Chicago 2009, Suppository Bases, Hard Fat, 722–726.

[2] Paneva B., Bogdanowa S., Minikov E.: Com-patibility of a new suppository base with certain pharmaceuticals. Die Pharmazie [Pharmazie], (1979), 34 (12), 815–817.

[3] Olszewski Z., Kubis A.: Badanie uwalniania substancji czynnych z podstaw maściowych. 3. Acta Polon. Pharm., (1973), 30 (2), 187–193. [4] Olszewski Z., Kubis A.: Badanie uwalniania

substancji czynnych z podstaw maściowych. 4. Acta Polon Pharm., (1973), 30 (4), 419–423.

[5] Parker Ph. M.: Lard Oils.: World Outlook Ra-port, 2006–2011, 2005, 1–185.

[6] Liu H. S.: Effect of lard oil, olive oil and castor oil on oxygen transfer in an agitated fermentor. Biotechnology techniques., 1994, 8(1), 17–20. [7] Yang J. G., Liu B. G., Liang G. Z., Ning Z. X.:

Structure activity relationship of flavonoids ac-tive against lard oil oxidation based on quantum chemical analysis. Molecules (Basel, Switzer-land), (2009), 14 (1), 46–52.

[8] Shaku M., Kuroda H., Oba A., Okura S., Ishi-hora K., Nakabayashi N.: Enhancing stratum corneum function. Cosmetics & Toiletries., (1997), 112, 65–76.

[9] Zatz J. L.: Enhancing skin penetration of actives with the vehicle. Cosmetics & Toiletries., (1994), 109, 27–36.

[10] Friberg S., E., Ma Zh-Ni., Curtis H.: Stratum corneum lipids, Petrolatum and White Oils. Co-smetics & Toiletries., (1993), 108, 55–59.

[11] Petersen D. R.: Ceramides key components for skin protection. Cosmetics & Toiletries, (1992), 107, 45–49.

[12] Wicchers W. J.: Avoiding transdermal cosme-tic delivery. Allured’s Cosmecosme-tics & Toiletries., (2000), 115 (2), 39–46.

[13] Rieger M. M.: The pH of the stratum corneu-na: an update., Allured’s Cosmetics & Toiletries., (2000), 115 (1), 43–45.

[14] Kracchter U. H., McCaulley J. A., Edison B., Green B., Milora D. J.: Amphoteric hydroxyl complexes: AHAs with reduced stining and irri-tation. Allured’s Cosmetics & Toiletries., (2001), 116 (1), 47–52.

[15] Rowe R. C., Sheskey P., Quinn M.: Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press (PhP) London-Chicago 2009, Polyoxyeth-ylene stearates. 554–556, PolyoxyethPolyoxyeth-ylene Alkyl Ethers. p. 536–542, Polyoxyethylene Castor Oil Derivatives. 542–549, Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Esters. 549–553.

[16] Kołodziejczyk M., Redliński A., Zgoda M. M.: Związki powierzchniowo czynne z grupy polioksyetylenomonooli i poliosyetylenopolioli. Cz. I. Polimery, (1998), 43 (5), 307–313.

[17] Zgoda M. M., Kołodziejczyk M., Redliński A.: Związki powierzchniowo czynne z grupy po-lioksyetylenomonooli i polioksyetylenopolioli. Cz. II. Polimery, (1998), 43 (10), 612–618.

[18] Zgoda M. M., Kołodziejczyk M., Redliński A.: Związki powierzchniowo czynne z grupy polioksyetylenomonooli i

polioksyetylenopo-lioli. Przydatność metody Rosena do badania zależności między strukturą a aktywnością powierzchniową wodnych roztworów alifatycz-nych polieterów. J. Pol. Cosmetology, (1999) ,4, 280–291

[19] Zgoda M. M., Lukosek M., Nachajski M. J.: Solubilizacja równowagowa lipofilowych środ-ków leczniczych przez wodne roztwory mode-lowych substancji pomocniczych z klasy niejo-nowych związków powierzchniowo aktywnych, produktów katalitycznego oksyetylenowania lanoliny typu „Croda”. Polimery w Medycynie., (2007), XXXVII (1), 33–38.

[20] Zgoda M. M., Nachajski M .J., Kołodziejczyk M. K., Woskowicz M. H., Lukosek M.: Właści-wości solubilizacyjne i litogenolityczne wodnych roztworów niejonowych związków powierzch-niowo aktywnych produktów oksyetylenowania cholesterolu. Polimery w Medycynie, (2007), XXXVII (4), 39–57.

[21] Zgoda M. M., Lukosek M., Nachajski M. J.: Solubilizacja micelarna wybranych niesteroido-wych środków leczniczych przez związki po-wierzchniowo czynne z klasy produktów oksy-etylenowania kwasu ursodeoksycholowego., Po-limery w Medycynie, 2006, XXXVI (4).

[22] Zgoda M. M., Nachajski M. J., Kołodziej-czyk M. K., Woskowicz H. M., Lukosek M.: Solubilizacyjne właściwości nowych związków powierzchniowo czynnych (ZPC) produktów selektywnego oksyetylenowania kwasu cho-lowego. Cz. I. Polimery w Medycynie, (2007), XXXVII (4), 21–38.

[23] Williams P. L., Riviere J. E.: A biophysically based dermatopharmacokinetic compartment model for quantifying perculancous penetration and absorption of topically applied agents. I., Theory J. Pharm. Sci., (1995), 84(5), 599–607. [24] Wenkers B. P., Lippold B. C.: Skin penetration

of nonsteroidal antiinflamatory drug out of a li-pophilic vehicle: influence of the viable epider-mis., J. Pharm. Sci., (1999, 88 (12), 1326–1331. [25] Voughan Ch. D.: Solubility effects in product,

package, penetration and preservation. Cosme-tics & Toiletries., (1988), 103, 47–69.

[26] Mutalik S., Udupa N.: Transdermal delivery of glibenclamide and glipizide, in vitro permeation studies trough mouse skin. Pharmazie., (2002), 57 (12), 838–842.

[27] Zgoda M. M., Karczewski T.: Tenzydy z grupy kopolimerów tlenku propylenu i tlenku etyle-nu.VII. Próba wykorzystania krytycznego stę-żenia micelarnego (cmc), poziomu równowagi hydrofilo-lipofilowej (HLB) oraz wymiarów

makrocząsteczek (R0, Ω) w żółci „A” zdrowych

i chorych do oceny właściwości litogenolitycz-nych polieterodioli. Acta Pol. Pharm. -Drug Re-search., (1990, 47 (56), 61–70.

[28] Hammad M. A., Műller B. W.: Increasing drug solubility by means of bile salt phosphatidylcho-line- based miyed micelles. Europ. J. Pharm. Biopharm., (1998), 46, 361–367.

[29] “Gralisa”. Technical information. Product cha-racteristics and application for polish market. Certyficate of analysis. Meritxell G. F., Labora-tory “Gralisa” 08349 Cabrera De Mar (Barcelo-na) – Spain.

[30] Lőbenberg R., Amidon G. L.: Modern bioava-ilability, bioequivalence and biopharmaceutics classification system. New scientific approaches to international regulatory standards. Europ. J. Pharm.Biopharmaceutics., (2000), 50, 3–12. [31] Linderberg M., Kopp S., Dressman J. B.:

Clas-sification of orally administrated drugs on the World Health Organization. Model list of Essen-tial Medicines according to the biopharmaceu-tics classification system. Europ. J. Pharm. Bio-pharmaceutics., (2004), 58, 265–278.

[32] Fedors F. R.: A method for estimating both the solubility parameters and molar volumers of liquids., Polymer Eng. Sci., (1994), 14 (2), 149– 154.

Praca zrealizowana w ramach projektu badawcze-go własnebadawcze-go o numerze rejestracyjnym N N209 145736 finansowanego przez Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego (Decyzja Nr 1457/B/H03/ 2009/36).

Adres autorów

Uniwersytet Medyczny w Łodzi Katedra Farmacji Stosowanej Zakład Technologii Postaci Leku ul. Muszyńskiego 1, 90-151 Łódź tel. 42 677-92-41, w. 241

E-mail: marian.zgoda@umed.lodz.pl