Artykuł przeglądowy Review
Oksytocyna (OT) to nonapeptyd – neuropeptyd – syntetyzowany przez dwojakiego typu neurony (olbrzymiokomórkowe i drobnokomórkowe) jąder neurosekrecyjnych (nadwzrokowego – SON i przy-komorowego – PVN) podwzgórza, które przecinają wyniosłość pośrodkową (eminentia mediana) i docie-rają długimi aksonami do nerwowej części przysadki mózgowej. Z zakończeń aksonalnych neuronów części nerwowej przysadki OT jest uwalniana bezpośrednio do układu krążenia, wyłącznie u ssaków. Inny me-chanizm to możliwość uwalniania OT przez obszar komórek drobnokomórkowych jądra PVN (26), wówczas OT bierze udział w komunikacji tego jądra neurosekrecyjnego z innymi strukturami OUN, w tym z rdzeniem kręgowym (40). Taka możliwość działa-nia OT pozwala na szybkie i specyficzne przesyłanie informacji w określone okolice OUN (40). Ostatni mechanizm, stanowiący duże wyzwanie dla badaczy, polega na zdolności uwalniania tego neurohormonu przez dendryty komórek neurosekrecyjnych jąder PVN i SON, czego konsekwencją jest zmasowane uwalnia-nie OT do sąsiadujących z podwzgórzem okolic, a więc także do struktur układu limbicznego (13). OT uwal-niana na sposób somatodendrytyczny w podwzgórzu
uczestniczy w reakcji na istotne bodźce fizjologiczne, takie jak: poród, akt ssania, stres, zmiany osmotyczne czy krwotok (17).
Sądzi się, że OT jest wydzielana w świecie zwierząt od około 50 milionów lat. Jeszcze do niedawna uważa-na była za hormon odpowiedzialny za przygotowanie i indukcję organizmu samicy ciężarnej do porodu, jego przebieg oraz za wyzwalanie odruchu wydzielania mleka tuż po zakończonym porodzie. Po uwolnieniu do układu krążenia dociera do narządów wykonawczych, gdzie wysycając swoiste receptory, kurczy mięśniówkę gładką odpowiednich tkanek.
W ostatnim ćwierćwieczu okazało się, że hormon ten pełni istotną rolę modulatora czynności nerwowych, ważnych dla regulacji zachowania ludzi i zwierząt (4). Badania podstawowe prowadzone na zwierzętach dowiodły ważności OT w przyjęciu osobnika do swego grona (afiliacja), w tym kojarzenie się osobników, łą-czenie w pary oraz zachowania rodzicielskie. Jest ona również bardzo ważnym regulatorem przyjmowania pokarmu, dbałości o wygląd zewnętrzny osobnika, reakcji na ból, a zwłaszcza na stres (24). Znaczenie tego ostatniego trudno przecenić, więc usprawiedliwia ono potrzebę aktualnego spojrzenia na dotyczący
wszyst-Rola oksytocyny w stanach stresowych
u zwierząt i ludzi
BOGDAN FELIKS KANIA, DANUTA WROŃSKA*, MAŁGORZATA BŁACHUTA*
Uniwersyteckie Centrum Med. Wet. UJ-UR, Katedra Biotechnologii Zwierząt, *Katedra Fizjologii i Endokrynologii Zwierząt, Wydział Biologii i Hodowli Zwierząt, Uniwersytet Rolniczy im. Hugona Kołłątaja w Krakowie, Al. Mickiewicza 21, 31-121 Kraków
Otrzymano 31.10.2013 Zaakceptowano 10.01.2014
Kania B. F., Wrońska D., Błachuta M.
Role of oxytocin in stress states in humans and animals Summary
In the last quarter century, new neurobiological functions of oxytocin (OXY) have been documented. Apart from the important hormonal roles of OXY in the reproductive system (parturition, lactation), it also acts as a neurotransmitter and/or neuromodulator via specific oxytocin receptors (OXYR) in different central nervous structures and peripheral tissues. A high density of OXYR in nervous structures has been confirmed in the amygdala, hypothalamus, hippocampus, nucleus accumbens, striatum, septum, spinal cord, and prefrontal cerebral cortex, which are responsible for states of tension and high emotional intensity, as well as in the adrenal gland – the terminal segment of the hypothalamic-hypophyseal-adrenal axis. OXY is a particularly important neurohormone in the physiopathology of social behaviours and mental states, such as fear, anxiety, aggression, depression, schizophrenia, and autism in humans. The anti-stress and anxiolytic effects of OXY are based mainly on its antagonistic influence on Glu and DA, and on its stimulating influence on the GABA-ergic central inhibitory system. In addition, OXY inhibits cortisol and CA (stress hormones) release from the cortex and medulla of the adrenal gland during stress.
kich żyjących problem stresu i określenia ochronnej roli OT w tym zagadnieniu.
Działania OT w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) są modulowane przez gonadowe hormony steroidowe, a w szczególności przez estrogeny (21). OT może również wpływać na zachowania socjalne u ludzi, a zaburzenia w układzie oksytocynonergicz-nym mogą być przyczyną zarówno etiologii, jak też ekspresji chorób neuropsychiatrycznych (19). Tak wielka różnorodność wpływów i działań ośrodkowych i obwodowych OT sprawia, że podjęto się opracowania molekularnych podstaw jej udziału w bardzo istotnych zjawiskach stresu dla życia, zdrowia i produkcyjności organizmów.
Aktualne poglądy na zjawisko stresu
Neuroendokrynologia stresu. Komórki parwoko-mórkowe jądra przykomorowego podwzgórza (PVN) są źródłem informacji dla reakcji neuroendokrynnej organizmu w reakcji na stresory. Sygnały dochodzące zarówno z układu limbicznego, jak też z ośrodków pnia mózgu powodują, że komórki te mogą być pobudzane zarówno przez czynniki stresogenne tła psychicznego jak i fizycznego (12). Czynniki te powodują gwałtowne zwiększenie ekspresji c-fos licznych genów (20), z któ-rych hormon uwalniający kortykotropinę (CRH) oraz wazopresyna argininowa (AVP) są najważniejszymi dla pobudzenia neuroendokrynnego osi podwzgórzo-wo-przysadkowo-koorowo-nadnerczowej (HPA).
CRH oraz AVP są peptydami wydzielanymi do krążenia wrotnego przysadki i działają synergicznie na komórki kortykotropowe płata przedniego, nasi-lając transkrypcję proopiomelanokortyny (POMC) i w efekcie końcowym uwalnianie, przez enzymatycz-ne odcinanie z niej hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) do krążenia, co w konsekwencji prowadzi do zwiększonej syntezy i wydzielania hormonów gliko-kortykosteroidowych z kory nadnerczy.
Stresory a sekrecja hormonów. Istotne jest to, jak zmiany transkryptów CRH oraz AVP w podwzgórzu przekładają się na czynności fizjologiczne organi-zmów. W celu naświetlenia tego zagadnienia należy przede wszystkim poznać przebieg regulacji i kontroli stężenia glikokortykosteroidów w osoczu krwi w wa-runkach homeostazy, a także w następstwie działania stresu ostrego czy przewlekłego, chociaż zwierzęta będące w warunkach homeostazy tak faktycznie jej nie posiadają, gdyż wielokrotne pobieranie próbek np. od gryzoni wolno żyjących jest dość względne. Jakikolwiek kontakt ze zwierzęciem może przecież prowadzić do pobudzenia osi HPA i związanych z nim następstw neuroendokrynnych. Opracowano w tym celu urządzenie do automatycznego pobierania próbek krwi w badaniach czynności osi HPA (8). Urządzenie to pozwoliło udowodnić istnienie wyraźnego rytmu dobowego uwalniania glikokortykosteroidów, ale rów-nież to, że rytm dobowy wynika ze zmian w regulacji
wielu zjawisk powiązanych ze sobą, ustanawiając rytm ultradzienny, obejmujący pulsy uwalniania kortyko- steronu pojawiające się z częstością około 1/godzinę (43).
To pulsacyjne wydzielanie kortyzolu objawia się zmieniającymi się epizodami pobudzania osi HPA. Ważne, że po każdym epizodzie/pulsie wydzielania następuje okres hamowania/refrakcji, podczas którego oś HPA jest niewrażliwa na aktywujący ją czynnik stresogenny o łagodnym natężeniu (45). Stanowi to wyjaśnienie dobrze znanej różnorodności w reakcji osi HPA na działające stresory, jako że siła tej reakcji mogłaby zależeć od etapu cyklu endogennego wydzie-lania hormonu, w którym zwierzę podlegało działaniu czynnika stresogennego. Poza tym, gdy zwiększa się częstość pulsów, jak to ma miejsce w stresie przewle-kłym, zwiększa się również proporcja czasu, kiedy zwierzęta nie reagują na działanie stresora, wykazując wyraźne wydłużenie stanu hiporeaktywności (44). Istnieje potrzeba poznania obrazu charakterystycznego dla czynności osi HPA u zwierząt w warunkach stre-su przewlekłego, kiedy to dochodzi do zwiększenia stężenia podwzgórzowego AVP oraz zmniejszenia uwalniania CRH do przysadki. Zwierzęta takie mają istotnie zmienioną zarówno regulację rytmu dziennego, jak i ultradian. Rytm dobowy jest spłaszczony bądź zniesiony, a częstość pulsów kortykosteronu niemalże podwojona (44).
Działania OT w stresie u zwierząt
U gryzoni OT jest hormonem stresu, jako że uwal-niana jest na obwodzie w odpowiedzi na stresory pochodzenia fizycznego i psychologicznego. To sty-mulowane uwalnianie OT wydaje się po części funkcją ułatwionego pobudzania osi HPA i w konsekwencji zwiększonego uwalniania glikokortykosteroidów (32). Logicznie i sprawdzalnie da się przewidzieć to, że ośrodkowe uwalnianie OT spowodowane przez stres jest przyczyną tłumienia objawów z nim związanych, np. uczucia lęku. Przedłużająca się reakcja stresowa może być w konsekwencji uszkadzająca, a więc szko-dliwa dla tkanek i narządów. Stąd jej złagodzenie przez uwalnianą OT daje podstawowe korzyści prozdro- wotne. Weisman i wsp. (43) stwierdzili jednoznacznie, że system oksytocynoergiczny pełni zasadniczą rolę w redukcji stresu i tłumieniu negatywnych emocji, któ-re mu towarzyszą, zarówno u ludzi (14), jak i u zwie-rząt (15). Dane uzyskane wskazują, że stosowanie OT zmniejsza aktywność osi HPA, kluczowego układu neurohormonalnego odpowiedzialnego za uwalnianie glikokortykosteroidów – hormonów kory nadnerczy; u większości ssaków, w tym także u ludzi jest to kortyzol. Osoczowe stężenie tego hormonu stanowi wskaźnik natężenia intensywności reakcji stresowej (7), a jego właściwości metaboliczne mają na celu dostarczyć organizmowi energii dla pokonywania skut-ków zaburzenia homeostazy. Wyniki licznych badań
ostatnich lat wskazują, że zwiększenie stężenia korty-zolu w osoczu krwi, jako rezultat działania na organizm różnych czynników stresogennych, wpływa także na zdolność kształtowania emocji towarzyszących sta-nowi stresowemu (lęk, strach, niepokój, trwoga – 31). W odniesieniu do OT wykazano, że przeciwdziała ona wzbudzaniu aktywności autonomicznego układu nerwowego u zwierząt (30) i ludzi (31) oraz aktywno-ści osi HPA, mimo że u myszy nazywana jest opacznie hormonem stresu (32). Wyjaśnienie tego zagadnienia należy wiązać z możliwością bezpośredniego i pośred-niego oddziaływania OT na aktywność ciała migdało-watego (amygdala), struktury należącej do podkoro-wego układu limbicznego (13), odpowiedzialnego za kształtowanie emocji. Wyniki badań prowadzonych na szczurach wykazały, że zablokowanie receptorów dla OT w ciele migdałowatym hamuje projekcje neu-ronów do podwzgórza i pnia mózgu, struktur mózgo-wia regulujących intensywność reakcji stresowych i uczucia strachu (13, 28, 41, 42). Potwierdzeniem tego były późniejsze rezultaty badań prowadzonych przez Domesa i in. (9), którzy stwierdzili, że donosowa apli-kacja OXY w formie aerozolu zmniejsza aktywność ciała migdałowatego, a także zmniejsza funkcjonalną łączność tej struktury z pniem mózgu w sytuacji dzia-łania negatywnych czynników emocjonalnych (14). Ponadto taka forma aplikacji oksytocyny zwiększa łączność ciała migdałowatego z korą przedczołową kory mózgowej (36), która jest odpowiedzialna za planowanie, przewidywanie, zapamiętywanie i ha-mowanie popędów i emocji. Wyniki badań ostatnich lat wskazują, że neurohormon ten istotnie kształtuje relacje partnerskie (43). Stosowana ośrodkowo OT u samców szczura działała uspokajająco, objawy tego działania były podobne do obserwowanych po stosowaniu benzdiazepiny (BDA), grupy znanych leków anksiolitycznych typu diazepam. Co więcej, przeciwlękowe działanie OT u samic myszy nasilają estrogeny (21). Substancje uważane za przeciw- lękowe są często skuteczne w leczeniu modelowych zwierzęcych depresji i w dwóch z nich OT działała przeciwdepresyjnie: uczucie bezradności, rozpacz objawowa, poza tym wykazano, że przeciwbólowe działanie OT wiąże się ściśle z jej działaniem przeciw- depresyjnym (21).
Istnieją też dowody, uzyskane na modelach zwie-rzęcych, że OT może hamować rozwój tolerancji na opioidy, uzależnianie się od nich oraz tolerancję na kokainę. W niektórych z tych działań OT wydaje się pośrednikiem, działając neuromodulacyjnie na neuroprzekaźnictwo dopaminergiczne w strukturach limbicznych mózgu, co można łączyć także z anksio-litycznym działaniem OT (21).
Działanie OT w stresie u ludzi
Dowody pośrednie na hamowanie przez OT ob-jawów stresu i lęku u ludzi wykazano w badaniach
prowadzonych na karmiących własnym mlekiem mat-kach, gdzie jednoznacznie stwierdzono zmniejszoną reakcję hormonalną na stres fizyczny w porównaniu z matkami karmiącymi po porodzie swe dzieci z bu-telki (2). Stwierdzono u nich także mniejsze objawy zwiększenia liczby skurczów serca w reakcji na słysza-ny płacz dziecka. Co więcej, kobiety z zaburzeniami typu panicznego mogą doświadczać zniesienia takich objawów w czasie laktacji, bowiem po zaprzestaniu karmienia mlekiem własnym zaburzenie typu paniki ma tendencję do nawrotu (15), co może powodować u matek objawy depresji (38). Obniżony stopień reak-cji na stres podczas laktareak-cji ma charakter adaptacyjny (przystosowawczy) dla matki i dziecka, ponieważ stres i lęk mogą osłabiać matczyną opiekę i zmniejszać odruchowo uwalnianie OT, a tym samym zaburzać wydzielanie mleka w akcie ssania.
Stres i lęk nasilają również wrażliwość na ból, uwzględniając jednak analgetyczne działanie OT u szczurów wykazano, że jej intratekalna iniekcja znosi zarówno ostry, jak i przewlekły ból dolnej części pleców, angażując dodatkowo w te działania endogen-ny układ opioidowy. Ciekawe jest także, że stężenie OT w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) u pacjen-tów z przewlekłym bólem dolnej partii pleców było zwiększone, co być może było reakcją wyrównawczą (kompensacyjną) na stan bolesny (46).
Interakcja glutaminianu i oksytocyny
Wydaje się, że glutaminian i OT syntetyzowane są i gromadzone w tych samych strukturach i rejonach mózgu. Zarówno glutaminian, jak i jego receptory zlokalizowane są w różnych jądrach neurosekre-cyjnych podwzgórza, istotnie ważnych dla funkcji neuroendokrynnych organizmu. Dla przykładu: wyka-zano obecność glutaminianu w neuronach olbrzymio- i drobnokomórkowych jądra przykomorowego pod-wzgórza (nucleus paraventricularis – PVN), w jądrach brzuszno-przyśrodkowym (nucleus ventro-medianus – VMN), łukowatym (n. arcuatus) i nadwzrokowym (nucleus supraopticus – SON), w wyniosłości pośrod-kowej (eminentia mediana) oraz szypule lejka przysad-ki (infundibulum hypophysis) (5, 11, 39). W przysadce z kolei stwierdzono jego obecność w pituicytach oraz w zakończeniach aksonów komórek neurosekrecyj-nych podwzgórza dochodzących do płata tylnego przy-sadki mózgowej (23). Receptory mGluR stwierdzono w różnych okolicach podwzgórza i trzech częściach przysadki mózgowej (10), a ekspresję genu glutami-nianu stwierdzono głównie w okolicach podwzgórza związanych z regulacją czynności neuroendokrynnych. Dystrybucja mGluR w okolicach istotnych dla pro-cesów rozmnażania i czynności neuroendokrynnych może okazać się główną rolą glutaminianu w regulacji tych zjawisk (wskazuje na udział tego neurotransmi-tera w regulacji omawianych zjawisk, bowiem, jak to wcześniej opisano, OT jest syntetyzowana głównie
w neuronach olbrzymiokomórkowych jąder PVN oraz SON podwzgórza (34).
Dodatkowe dowody na istnienie interakcji między Glu a OT pochodzą z badań na zwierzętach. Pampillo i wsp. (29) udowodnili, że Glu może regulować uwalnianie OT podwzgórzowej przez pobudzenie receptorów mGluR i wzbudzenie transdukcji sygnału przez cAMP u samców dorosłych szczurów. Morsette i wsp. z kolei (25) wykazali, że pobudzenie receptorów mGluR zwiększa w warunkach in vitro uwalnianie OT z fragmentów tkanek podwzgórzowo-przysadkowych. Prace prowadzone na zwierzętach ze stosowaniem fencyklidyny i hamowaniem prepulse inhibition (PPI), czyli zjawiska neurologicznego, w którym słaby bodziec pierwotny (prepulse) hamuje reakcje organizmu na odpowiednio silniejszy (pulse) u doro-słych schizofreników. To, jak i wiele innych zaburzeń psychiatrycznych, sugeruje również związek między Glu a OT (19). Chroniczne stosowanie fencyklidyny u samców szczurów zmniejsza czas nawiązania relacji socjalnych (1). Mechanizm wyjaśniający możliwość zmiany zachowań socjalnych przez ten lek nie jest zna-ny, ale wydaje się, że to endogenna OT jest głównym mediatorem zachowań socjalnych u gryzoni. Wyniki badań Caldwella i wsp. (6) wykazały, że OT jest na-turalnym związkiem przeciwpsychotycznym, gdyż fencyklidyna nasila PPI u myszy pozbawionych genu OT w porównaniu do zwierząt z zachowanym genem OT. Z kolei Lee i wsp. (18) wykazali, że chroniczne stosowanie fencyklidyny u szczurów hamuje mRNA OT w jądrze PVN podwzgórza oraz istotnie zmienia wychwyt receptorowy OT. Ponadto, terapia OT przy-wraca hamowane zachowania socjalne powodowane przewlekłym stosowaniem fencyklidyny.
Interakcja oksytocyny z dopaminą (DA) Zarówno receptory OT (OTR), jak i dopaminer-giczne (DAR) zlokalizowane są w okolicach mózgu wpływających na zachowania socjalne. Aktywność dopaminergicznych szlaków układu nagrody związana jest z zachowaniami socjalnymi dotyczącymi akcep-tacji osobników, a moduluje ją właśnie OT (35). OT współdziała z układami dopaminergicznymi w łupinie jądra półleżącego (nucleus accumbens) i polu brzusz-nym nakrywki (area tegmentum ventralis), które są również powiązane z układem nagrody. Prążkowie (striatum), w którym także znajdują się receptory OTR i DAR, jest zaangażowane w proces uczenia się, powiązane z układem nagrody. Przewodnictwo DA- -ergiczne brzusznego prążkowia jest angażowane w za-bezpieczenie nadążania układu nagrody za przebiegiem akcji. Prążkowie grzbietowe z kolei monitoruje wynik działań dla optymalizacji przyszłych wyborów, które mogłyby naprowadzać do układu nagrody (warunko-wanie instrumentalne; 27).
Te układy DA-ergiczne są również odpowiedzialne za złożoną percepcję poznawczą (cognitive),
zwięk-szanie się uczucia zaufania osobnika, które wykazano po stosowaniu OT (35). Różnice w wielkości uczucia zaufania związane są ze specyficznym zmniejsze-niem aktywności ciała migdałowatego, okolicach śródmózgowia oraz grzbietowej części prążkowia u osobników traktowanych OT, wynikają z tego, że szlaki nerwowe pośredniczące w wyzwalaniu się uczucia strachu (amygdala oraz okolice śródmózgo-wia) ułatwiają działanie OT w pojawieniu się uczucia zaufania (3). Nasilenie przekaźnictwa DA-ergicznego w przodomózgowiu, regulowane przez neurony DA- -ergiczne pola brzusznego nakrywki, jest uważane za przyczynę wystąpienia objawów psychotycznych schizofrenii (33).
Z przedstawionych pokrótce danych eksperymen-talnych i klinicznych wynika dowodnie, że układy oksytocynoergiczne (obecność OT i OTR) znajdują się w niezwykle istotnych dla procesów motywacji, lęku i stresu strukturach OUN, w których neurohormon ten działa anksiolitycznie (37).
Lokalna synteza OT może zachodzić w różnych in-nych tkankach na obwodzie, a w kontekście zjawiska stresu istotne wydają się wyniki wskazujące na taką możliwość w nadnerczach, końcowym ogniwie HPA (37, 46-48).
Wyniki badań własnych wskazały na możliwość lokalnej syntezy oksytocyny w nadnerczach owiec, szczególnie w warstwie rdzennej tego gruczołu wewnętrznego wydzielania. Zmiany stężenia tego neurohormonu w nadnerczach w warunkach stresu, a przede wszystkim adaptacji do powtarzanego czyn-nika stresogennego, potwierdzono także na poziomie molekularnym (ekspresja genu i receptora OTR) (46). Rezultaty prowadzonych w warunkach in vitro badań jednoznacznie wskazują na udział OT w zmniejsza-niu wydzielania kortyzolu z tkanki nadnerczy owiec (ryc. 1) (48). Jednocześnie udowodniono istotny
Ryc. 1. Wpływ różnych stężeń oksytocyny (OXY – 10–9, 10–8 i 10–7 M) na wydzielanie kortyzolu z izolowanych skrawków nadnerczy owcy po 30, 60 i 90 min. inkubacji w porównaniu do kontroli (x ± SD, n = 6) (wg Wrońska-Fortuna i wsp. 2009 – dane niepublikowane) 0 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4
30 min. 60 min. 90 min.
Czas inkubacji
Kortyzol
(ng/mg
tkanki)
wpływ OT na hamowanie wydzielania amin katecho-lowych – E (ryc. 2) i NE (ryc. 3) z izolowanej tkanki rdzenia nadnerczy owcy (ryc. 2) (47) Dowodzi to rów-nocześnie faktu istnienia obwodowych mechanizmów regulacji przeciwstresowego działania OT na poziomie struktur obwodowych, jakimi są nadnercza.
Biologiczne działania OT dotyczą przede wszyst-kim – poza indukcją porodu i wydzielaniem mleka – szeregu działań ośrodkowych, w tym m.in. działania: anksjolitycznego, przeciwlękowego, przeciwbólo-wego oraz przeciwpsychotycznego, przeciwdepre-syjnego i innych zachowań socjalnych. Podłożem neurobiologicznycm dla tych działań są interakcje układów OT-ergicznych z glutaminianergicznymi (receptory NMDA, AMPA), DA-ergicznymi oraz GABA-ergicznym. Są to więc działania niezwykle skomplikowane, a ich mechanizmy wymagają dal-szych, wnikliwych studiów.
Piśmiennictwo
1. Adolphs R.: Cognitive neuroscience of human social behavior. Nature Rev. 4, 165-178.
2. Altemus M.: Suppression of hypothalamic-pituitary adrenal axis responses to stress in lactating women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 2954-2959. 3. Baumgartner T., Heinrichs M., Vonlanthen A., Fischbacher U., Fehr E.:
Oxytocin shapes the neural circuitry of trust and trust adaptation in humans. Neuron 2008, 58, 639-650.
4. Bethelehem R. A. I., van Honk J., Auyeung B., Baron-Cohen S.: Oxytocin, brain physiology, an functional connectivity: A review of intranasal oxytocin fMRI studies. Psychoneuroendocrinol. 2012, http://dx.doi.org/10.1016/j. psyneuen.20012.10.011
5. Brann D. W., Mahesh V. B.: Excitatory amino acids: evidence for a role in the control of reproduction and anterior pituitary hormone secretion. Endocrine Rev. 1997, 18, 678-670.
6. Caldwel H. K., Stephens S. L., Young W. S. 3rd: Oxytocin as a natural
anti-psychotic: a study using oxytocin knockout mice. Mol. Psychiatry 2009, 14, 190-196.
7. Cardoso C., Ellenbogen M. A., Orlando M. A., Bacon S. L., Joober R.: Intranasal oxytocin attenuates the cortisol response to physical stress: a dose-response study. Psychoneuroendocrinol. 2013, 38, 399-407. 8. Clark R. G., Chambers G., Lewin J., Robinson I. C.: Automated repetitive
microsampling of blood: growth hormone profiles in conscious male rats. J. Neuroendocrinol. 1986, 111, 27-35.
9. Domes G., Heinrichs M., Glascher J., Buchel C., Braus D. F., Herpertz S. C.: Oxytocin attenuates amygdala responses to emotional faces regardless of valence. Biol. Psychiatry 2007, 62, 1187-1190.
10. Durand D., Pampillo M., Caruso C., Lasaga M.: Role of metabotropic glu-tamate receptors in the control of neuroendocrine function. Neuropharmacol. 2008, 55, 577-583.
11. Gould B. R., Zingg H. H.: Mapping oxytocin receptor gene expression in the mouse brain and mammary gland using an oxytocin receptor-LacZ reporter mouse. Neurosci. 2003, 122, 155-167.
12. Herman J. P., Figuiredo H., Mueller N. K., Ulrich-Lai Y., Ostrander M. M.,
Choi D. C., Cullinan W. E.: Central mechanisms of stress integration:
pitu-itary-adrenocortical responsiveness. Neuroendocrinol. 2003, 24, 151-180. 13. Huber D., Veinante P., Stoop R.: Vasopressin and oxytocin excite distinct
neuronal populations in the central amygdala. Science 2005, 308, 245-248. 14. Kirsch P., Esslinger C., Chen Q., Mier D., Lis S., Siddhanti S., Gruppe H.,
Mattay V. S., Gallhofer B., Meyer-Lindenberg A.: Oxytocin modulates neural
circuitry for social cognition and fear in humans. J. Neurosci. 2005, 25, 11489- -11493.
15. Klein D. F., Skrobala A. M., Garfinkel R. S.: Preliminary look at the effects of pregnancy of the course of panic disorder. Anxiety 1996, 1, 227-232. 16. Knobloch H. S., Charlet A., Hoffmann L. C., Eliava M., Khrulev S., Cetin A. H.,
Osten P., Schwarz M. K., Seeburg P. H., Stoop C., Grinevich V.: Evoked axonal
oxytocin release in the central amygdala attenuates fear response. Neuron 2012, 73, 553-566.
17. Landgraf R., Nneumann I.: Vasopressin and oxytocin release within the brain: a dynamic concept of multiple and variable modes of neuropeptide commu-nication. Front. Neuroendocrinol. 2004, 25, 150-176.
18. Lee H. J., Macbeth A. H., Pagani J. H., Young III W. S.: Oxytocin: the great facilitator of life. Prog. Neurobiol. 2009, 88, 127-151.
19. Levin R., Edelman S., Shalev I., Ebstein R. P., Heresco-Levy U.: The role of oxytocin in neuropsychiatric disorders: Concepts and mechanisms, [w:] Rirsner M. S. (red.): Brain Protection in Schizophrenia, Mood and Cognitive Disorders. Springer Science + Business Media B.V. 2010, s. 611-634. 20. Lightman S. L.: The neuroendocrinology of stress: a never ending story.
J. Neuroendocrinol. 2008, 20, 880-884.
21. McCarthy M. M.: Estrogen modulation of oxytocin and its relation to behavior, [w:] Ivell R., Ressel J. (red.): Oxytocin. Plenum 1995, s. 235-245.
22. McCarthy M. M., Altemus M.: Central nervous system actions of oxytocin and modulation of behavior in humans. Mol. Med. Today 1997, 6, 269-275. 23. Meeker R. B., Swanson D. J., Greenwood R. S., Hayward J. N.: Ultrastructural
distribution of glutamate immunoreactivity within neurosecretory endings and pituicytes of the rat neurohypophysis. Brain Res. 1991, 564, 181-193. 24. Meyer-Lindenberg A., Domes G., Kirsch P., Heinrichs M.: Oxytocin and
va-sopressin in the human brain: social neuropeptides for translational medicine. Nat. Rev. Neurosci. 2011, 12, 524-538.
25. Morsette D. J., Sidorowicz H., Sladek C. D.: Role of non-NMDA receptors in vasopressin and oxytocin release from rat hypothalamo-neurohypophysial explants. Am. J. Physiol. 2001, 280, R313-R322.
Ryc. 3. Wpływ różnych stężeń oksytocyny (OXY – 10–9, 10–8 i 10–7 M) na wydzielanie noradrenaliny z izolowanych skraw- ków nadnerczy owcy po 30, 60 i 90 min. inkubacji w porówna-niu do kontroli (x ± SD, n = 6) (wg Wrońska-Fortuna i wsp., 2009 – dane niepublikowane)
Ryc. 2. Wpływ różnych stężeń oksytocyny (OXY – 10–9, 10–8 i 10–7 M) na wydzielanie adrenaliny z izolowanych skrawków nadnerczy owcy po 30, 60 i 90 min. inkubacji w porównaniu do kontroli (x ± SD, n = 6) (wg Wrońska-Fortuna i wsp. 2009 – dane niepublikowane) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
30 min. 60 min. 90 min.
Czas inkubacji
Adrenalina
(ng/mg
tkanki)
kontrola OXY-7 OXY-8 OXY-9
0 10 20 30 40 50 60 70 80
30 min. 60 min. 90 min.
Czas inkubacji
Noradrenalina
(ng/mg
tkanki)
26. Neumann I. D., Torner L., Toschi N., Veenema A. H.: Oxytocin within the supraoptic and paraventricular nuclei: differential effects on peripheral and intranuclear vasopressin release. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006, 19, R29-R36.
27. O’Doherty J., Dayan P., Schultz J., Deichmann R., Friston K., Dolan R. J.: Dissociable roles of ventral and dorsal striatum in instrumental conditioning. Science 2004, 304, 452-454.
28. Olff M.: Bonding after trauma: on the role of social support and the oxytocin system in traumatic stress. Eur. J. Psychotraumatol. 2012, 3. DOI: 10.3402/ EJPT.V3I0.18597
29. Pampillo M., del Carmen Diaz M., Duvilanski B. H., Rettori V., Seilicovich A.,
Lasaga M.: Differential effects of glutamate agonists and D-aspartate on
oxytocin release from hypothalamus and posterior pituitary of male rats. Endocrine 2001, 15, 309-315.
30. Pittman Q. J., Spencer S. J.: Neurohypophysial peptides: gatekeepers in the amygdala. Trends Endocrinol. Metab. 2005, 16, 343-344.
31. Quirin M., Kuhl J., Dusing R.: Oxytocin buffers cortisol responses to stress in individuals with impaired emotion regulation abilities. Psychoneuroendocrinol. 2011, 36, 898-904.
32. Samson W. K., Mogg J. R.: Oxytocin as part of stress responses, [w:] Current Topics in Neuroendocrinology. Springer Verlag 1990, vol. 10, s. 33-60. 33. Sesack S. R., Carr D. B.: Selective prefrontal cortex inputs to dopamine cells:
implications for schizophrenia. Physiol. Behav. 2002, 77, 513-517. 34. Silvermann A. J., Zimmermann E. A.: Magnocellular neurosecretory system.
Ann. Rev. Neurosci. 1983, 6, 357-380.
35. Skuse D. H., Gallagher J.: Dopaminergic-neuropeptide interactions in the social brain. Trends Cognitive Sci. 2009, 13, 27-35.
36. Sripada C. S., Phan K. L., Labuschagne I., Welsh R., Nathan P. J., Wood A. G.: Oxytocin enhances resting-state connectivity between amygdala and medial frontal cortex. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2013, 16, 255-260.
37. Stachowiak A., Macchi C., Nussdorfer G. G., Malendowicz L. K.: Effects of oxytocin on the function and morphology of the rat adrenal cortex: in vitro and in vivo investigations. Exp. Med. 1995, 195(5), 265-274.
38. Susaman V. L., Katz J. L.: Weaning and depression: another postpartum com-plication. Am. J. Psychiatry 1988, 145, 498-501.
39. Thind K. K., Goldsmith P. C.: Glutamate and GABA-ergic neurointeractions in the monkey hypothalamus: a quantitative immunomorphological study. Neuroendocrinol. 1995, 61, 471-485.
40. Veening J. G., Olivier B.: Intranasal administration of oxytocin: Behavioral and clinical effects, a review. Neurosci. Biobehav. Rev. 2013, 37, 1445-1465. 41. Viviani D., Charlet A., van den Berg E., Robinet C., Hurni N., Abatis M.,
Magara F., Stoop R.: Oxytocin selectivity gates fear responses through distinct
outputs from the central amygdala. Science 2011, 333, 104-107.
42. Viviani D., Stoop R.: Opposite effects of oxytocin and vasopressin on the emotional expression of the fear response. Progr. Brain Res. 2008, 170, 207- -218.
43. Weisman O., Zagoory-Sharon O., Feldman R.: Oxytocin administration alerts HPA activity in the context of parent-infant interaction. Eur. Neuropsycho- pharmacol. 2013, http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2013.06.06 44. Windle R. J., Wood S. A., Kershaw Y. M., Lightman S. L., Ingram C. D.,
Harbuz M. S.: Increased corticosterone pulse frequency during adjuvant-
-induced arthritis and its relationship to alterations in stress responsiveness. J. Neuroendocrinol. 2001, 13, 905-911.
45. Windle R. J., Wood S. A., Shanks N., Lightman S. L., Ingram C. D.: Ultradian rhythm of basal corticosterone release in the female rat: dynamic interaction with the response to acute stress. Endocrinology 1998, 139, 443-450. 46. Wrońska-Fortuna D., Błachuta M., Hajduk M.: The effect of ACTH on in
vitro OXY release from sheep adrenal gland. 21th Molecular and physiological
aspects of regulatory processes of the organism, Cracow 2012. Proceedings, s. 409-410.
47. Wrońska-Fortuna D., Sechman A., Hrabia A., Zięba D.: Effect of hypothalamic neuropeptides (CRH, AVP, and OXY) on in vitro catecholamines release by sheep adrenal gland. XXXIX ESNA Annual Meeting, Brno, Czech Republic, August 25-29, 2009. Book of Abstracts, s. 27.
48. Wrońska-Fortuna D., Sechman A., Hrabia A., Zięba D.: Effect of hypothalamic neuropeptides (CRH, AVP and OXY) on in vitro cortisol release by sheep adrenal gland. 18th International Symposium of the Polish Network of
Molecular and Cellular Biology, 17-18 September 2009. Materials, s. 372-373. 49. Yang J.: Intrathecal administration of oxytocin induces analgesia in low back
pain involving the endogenous opiate peptide system. Spine 1994, 19, 8867- -871.
Adres autora: Bogdan Feliks Kania, Al. Mickiewicza 24/28, 30-059 Kraków; e-mail: bogdan_kania@sggw.pl
