Medycyna Weterynaryjna - Summary Medycyna Wet. 62 (3), 254-256, 2006

Medycyna Wet. 2006, 62 (3) 254

Artyku³ przegl¹dowy Review

W 1973 r. Akro Mendo zainspirowany badaniami Fle-minga, odkrywcy penicylin, wyodrêbni³ pierwsz¹ staty-nê – mewastatystaty-nê syntetyzowan¹ przez pleœñ Penicillum citrinum (7). Mewastatyna nie znalaz³a szerokiego za-stosowania w medycynie, jednak sta³a siê prototypem nastêpnych inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA) (7). Simwastatyna zosta³a wyizolowana w 1991 roku. Badania przeprowa-dzone nad jej skutecznoœci¹ wykaza³y, ¿e zmniejsza stê-¿enie cholesterolu ca³kowitego oraz lipoprotein o ma³ej gêstoœci (LDL) we krwi zwierz¹t i ludzi z hipercholeste-rolemi¹ poprzez hamowanie aktywnoœci reduktazy HMG--CoA (enzymu ograniczaj¹cego szybkoœæ szlaku biosyn-tezy cholesterolu w komórce) (4-7, 9). Poznanie meta-bolizmu lipidów i lipoprotein w organizmie zwierzêcym stanowi podstawê do stosowania leków modyfikuj¹cych ich stê¿enie.

Metabolizm lipidów

Do lipidów wystêpuj¹cych w surowicy krwi zwierz¹t zalicza siê cholesterol, triglicerydy, fosfolipidy i wolne kwasy t³uszczowe.

Lipidy pe³ni¹ wiele wa¿nych funkcji w organizmie. Cholesterol jest sk³adnikiem b³on komórkowych, prekur-sorem zwi¹zków steroidowych, np.: hormonów p³cio-wych, kwasów ¿ó³ciop³cio-wych, kortykosteroidów, witami-ny D. Pe³ni rolê regulatora ekspresji wielu genów poprzez wp³yw na czynniki transkrypcyjne. Biosynteza choleste-rolu zachodzi w w¹trobie. G³ównym jej etapem jest prze-kszta³cenie hydroksyl-metyloglutarylo-CoA w mewalo-nian pod wp³ywem reduktazy HMG-CoA (2). Synteza cholesterolu regulowana jest mechanizmem sprzê¿enia zwrotnego, co powoduje zmniejszenie aktywnoœci HMG--CoA przez cholesterol oraz sterolowe i niesterolowe pro-dukty poœrednie (5). Cholesterol usuwany jest z

organiz-mu w postaci niezmienionej lub po przekszta³ceniu w inne zwi¹zki, np. kwasy ¿ó³ciowe, hormony steroidowe (2, 5).

Triglicerydy i wolne kwasy t³uszczowe s¹ g³ównym materia³em energetycznym organizmu. Kwasy t³uszczo-we magazynowane s¹ w tkance t³uszczot³uszczo-wej. Przy udzia-le albumin transportowane s¹ do w¹troby i miêœni, gdzie s³u¿¹ jako substrat do produkcji triglicerydów. W osoczu triglicerydy transportowane s¹ przez chylomikrony i li-poproteiny o bardzo ma³ej gêstoœci (VLDL). Biosynteza kwasów t³uszczowych w w¹trobie i tkance t³uszczowej regulowana jest hormonalnie. Niektóre wielonienasyco-ne kwasy t³uszczowe nie s¹ syntetyzowawielonienasyco-ne w organizmie, lecz s¹ g³ównie dostarczane z pokarmem. Kwas arachi-donowy jest pochodn¹ kwasu linolowego bêd¹cego pre-kursorem eikozanoidów pe³ni¹cych funkcje lokalnych hormonów.

Fosfolipidy s¹ g³ównym sk³adnikiem b³on komórko-wych. Reguluj¹ ich p³ynnoœæ i przepuszczalnoœæ. S¹ po-chodnymi glicerolu i kwasów t³uszczowych. Lecytyna jest sk³adnikiem ¿ó³ci bior¹cym udzia³ w trawieniu kwasów t³uszczowych. Inne fosfolipidy s¹ sk³adnikami m.in. sur-faktantu p³ucnego oraz czynnika aktywuj¹cego p³ytki.

Lipoproteiny s¹ zwi¹zkami nierozpuszczalnymi w wo-dzie, których funkcj¹ jest transport lipidów z miejsca ich syntezy do tkanek docelowych, w których s¹ magazyno-wane lub ulegaj¹ przemianie. Chylomikrony powstaj¹ w jelicie z przemiany triglicerydów, VLDL powstaje w w¹trobie i transportuje triglicerydy z w¹troby do tka-nek obwodowych, LDL bierze udzia³ w transporcie cho-lesterolu z w¹troby do tkanek, lipoproteina o du¿ej gês-toœci (HDL) bierze udzia³ w zwrotnym transporcie cho-lesterolu z tkanek obwodowych do w¹troby.

U psów poziom poszczególnych frakcji lipidowych uwarunkowany jest wiekiem, sposobem ¿ywienia, ras¹, poziomem hormonów sterydowych. Zaburzenia

gospo-Mechanizm dzia³ania statyn

i mo¿liwoœci ich zastosowania w terapii psów

Katedra Chorób Wewnêtrznych i Paso¿ytniczych z Klinik¹ Chorób Koni, Psów i Kotów Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej AR, pl. Grunwaldzki 47, 50-366 Wroc³aw

Gliñska K., Nicpoñ J., Pawlas M.

Mechanism of action statins and possibilities of their application in dog therapy Summary

Statins are inhibitors of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-CoA) of the key enzyme in cholesterol biosynthesis. Numerous studies on their effectiveness have demonstrated that statins reduce the total cholesterol and low density lipoprotein (LDL) concentration. The application of statins could be useful in the therapeutic management in hyperlipidemias in which dietary therapy does not bring expected results, as well as for primary hyperlipidemia in dogs and lipid metabolism disorders resulting from other diseases like diabetes.

Medycyna Wet. 2006, 62 (3) 255

darki lipidowej u psów mo¿na podzieliæ na te, które prze-biegaj¹ z niedoborem poszczególnych frakcji lipidowych (hipolipoproteinemie) oraz na te, które manifestuj¹ siê podwy¿szonym stê¿eniem lipoprotein (hiperlipoproteine-mie). Hipolipoproteinemie s¹ rzadko spotykanymi zabu-rzeniami, najczêœciej powstaj¹ w wyniku zaburzeñ tra-wienia i wch³aniania w jelitach lub ciê¿kiego uszkodze-nia w¹troby. Leczenie tego typu zaburzeñ jest zawsze przyczynowe. Zaburzenia przemiany lipidów manifestu-j¹ce siê podwy¿szonym stê¿eniem poszczególnych frak-cji lipidowych w surowicy krwi mog¹ mieæ przyczynê pierwotn¹, np. u niektórych ras psów – sznaucer minia-turowy – mog¹ wystêpowaæ na tle zaburzeñ genetycz-nych, objawiaj¹c siê idiopatyczn¹ hyperlipoproteinemi¹, w której dochodzi do wzrostu frakcji VLDL wraz z chy-lomikronemi¹ lub mog¹ mieæ przyczynê wtórn¹, przede wszystkim w przebiegu cukrzycy, w wyniku oty³oœci, nie-doczynnoœci tarczycy i przysadki oraz w nerczycy i za-paleniu trzustki.

Farmakologia i mechanizm dzia³ania statyn

Statyny ze wzglêdu na sposób otrzymywania mo¿na podzieliæ na „naturalne”, do których nale¿¹: lowastaty-na, simwastatyna i prawastatyna oraz statyny otrzymy-wane syntetycznie, takie jak fluwastatyna, cerwistatyna i atorwastatyna. Najwiêksze mo¿liwoœci zastosowania w medycynie weterynaryjnej, ze wzglêdu na budowê i mechanizm dzia³ania ma, jak siê wydaje, simwastaty-na. Jest ona naturalnym produktem metabolizmu grzy-bów Aspergillus terreus. Po podaniu per os wch³ania siê w jelitach. Jest podawana w formie nieaktywnej, która w w¹trobie ulega przemianie w postaæ aktywn¹ hydro-ksykwasu. Reakcja jest katalizowana przy udziale uk³a-du enzymatycznego cytochromu P450 poprzez izoenzym CYP3A4 (6).

Mechanizm dzia³ania statyn opiera siê na specyficz-nym, kompetytywnym i odwracalnym hamowaniu reduk-tazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG--CoA) – kluczowego enzymu w biosyntezie cholesterolu (5, 9). Reduktaza HMG-CoA katalizuje przekszta³cenie HMG-CoA do mewalonianu, z którego syntetyzowany jest cholesterol (6). Badania in vivo przeprowadzone na psach wykaza³y, ¿e zahamowanie reduktazy HMG-CoA rozwija siê natychmiast po osi¹gniêciu przez statyny ko-mórki docelowej – hepatocytu (6, 7, 15). Bezpoœrednim skutkiem hamowania reduktazy HMG-CoA jest nasile-nie transkrypcji genu koduj¹cego receptor dla LDL i wzrost liczby receptorów dla LDL na powierzchni he-patocytów, a w konsekwencji zwiêkszony wychwyt z krwi lipoprotein o niskiej i poœredniej gêstoœci (9). W wyniku tego dochodzi do zwiêkszenia receptorowego wychtywania cz¹steczek LDL z kr¹¿enia, a tak¿e wzrostu wy-chwytywania ich prekursorów – VLDL w w¹trobie, co powoduje zmniejszenie obwodowej generacji LDL we krwi (4-6). Simwastatyna dodatkowo wp³ywa na syntezê i sekrecjê cz¹steczek VLDL (5). Obni¿enie stê¿enia cho-lesterolu powoduje zmniejszenie sekrecji i syntezy VLDL, co przyczynia siê do spadku stê¿enia triglicerydów w oso-czu (6).

Simwastatyna powoduje zwiêkszenie stê¿enia frakcji HDL cholesterolu oraz apolipoproteiny A, poniewa¿ ich

stê¿enie jest odwrotnie proporcjonalne do stê¿enia trigli-cerydów w osoczu (14). Ponadto, w badaniach in vitro (12) przeprowadzonych na psach wykazano, ¿e w hepa-tocytach satyny zmniejszaj¹ syntezê apolipoproteiny B-100 bêd¹cej komponentem bia³kowym LDL, której zwiêkszenie zawartoœci w osoczu wi¹¿e siê z podatnoœ-ci¹ na choroby aterosklerotyczne (3, 6, 14).

Badania przeprowadzone przez Davisa i wsp. wyka-za³y, ¿e podawanie simwastatyny w dawce 2,5 mg dzien-nie przez okres 28 dni u psów ¿ywionych karm¹ bogato-t³uszczow¹ powoduje obni¿enie poziomu cholesterolu o 36% w porównaniu z grupa kontroln¹ (4). Dodatko-wym efektem dzia³ania simwastayny u psów by³o ogra-niczenie krystalizacji cholesterolu w ¿ó³ci i tworzenie kamieni ¿ó³ciowych poprzez redukcje poziomu choleste-rolu (4). Dalsze badania przeprowadzone na ludziach i zwierzêtach wykaza³y, ¿e niezale¿nie od wp³ywu na pro-fil lipidowy, statyny wykazuj¹ dzia³anie plejotropowe w ró¿nych tkankach i komórkach organizmu (4, 10, 13). W hiperlipidemii wzrost stê¿enia lipoproteiny LDL prowadzi do upoœledzenia czynnoœci œródb³onka naczy-niowego (9). Dotyczy to g³ównie syntezy tlenku azotu (NO) przez komórki œródb³onka. W badaniach przepro-wadzonych na psach wykazano, ¿e ju¿ krótkotrwa³e po-dawanie simwastatyny zwiêksza ekspresje œródb³onko-wej syntetazy tlenku azotu (NOS III) poprzez zwiêksze-nie stabilnoœci mRNA dla NOS3 (11, 13), hamowazwiêksze-nie patologicznej prenylacji kaweoliny-1 (10, 12, 16) lub zwiêkszanie rekrutacji bia³ka szoku cieplnego HSP90 aktywuj¹cego syntezê NO (12, 13). W wyniku tego do-chodzi do wzrostu syntezy NO przez komórki œródb³on-ka i poprawy zdolnoœci rozkurczowej têtnic. Przedwione wyniki wskazuj¹ na mo¿liwoœæ zastosowania sta-tyn w chorobach uk³adu kr¹¿enia, w których dochodzi do zaburzeñ funkcji œródb³onka: arteriosklerozie, cukrzy-cy, nadciœnieniu p³ucnym (5, 8, 11, 12, 14).

Dodatkowo na podstawie przeprowadzonych badañ eksperymentalnych wykazano dzia³anie przeciwutlenia-j¹ce i przeciwzapalne simwastatyny (14). Wykazano, ¿e hamuje ona adhezjê leukocytów do œródb³onka poprzez zmniejszenie ekspresji P-selektyny (12).

W badaniach przeprowadzonych na cz³owieku wyka-zano, ¿e statyny hamuj¹ ekspresjê endoteliny 1, dzia³aj¹ przeciwzakrzepowo i profibrynolitycznie (poprzez aktyw-noœci inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1)) (9, 12). Statyny zmniejszaj¹ chemotaksjê monocytów i limfocytów T do ogniska mia¿d¿ycowego naczyñ krwio-noœnych (16). Dzia³aj¹ immunomodulujaco i neuropro-tekcyjnie oraz zmniejszaj¹ stê¿enie bia³ka C-reaktywne-go (10, 11). W medycynie ludzkiej statyny ze wzglêdu na swoje wielokierunkowe dzia³anie znajduj¹ coraz szer-sze zastosowanie w leczeniu chorób serca, chorobie mia¿d¿ycowej oraz w chorobach przebiegaj¹cych z hi-perlipidemi¹.

Mechanizm plejotropowego dzia³ania statyn wywo³a-ny jest hamowaniem reduktazy HMG-CoA i upoœledze-niem biosyntezy mewalonianu, co os³abia wytwarzanie rodników prenylowych (3, 13). W badaniach przepro-wadzonych na szczurach wykazano, ¿e statyny mog¹ wywieraæ natychmiastowe dzia³anie naczyniorozszerza-j¹ce w aorcie szczura (1, 9), a badania innych autorów

Medycyna Wet. 2006, 62 (3) 256

wykaza³y natychmiastowe dzia³anie trombolityczne zwi¹-zane z uwalnianiem prostacykliny ze œródb³onka naczy-niowego (11, 16).

Przeciwwskazania i dzia³anie niepo¿¹dane

G³ówna drog¹ wydalania leku jest ¿ó³æ. Lek jest w ma-³ym stopniu wydalany przez nerki, przez co niewydol-noœæ nerek nie jest przeciwwskazaniem do jego stoso-wania (9, 14, 15). Bezwzglêdnym przeciwwskazaniem do leczenia statynami jest czynna lub przewlek³a choro-ba w¹troby przebiegaj¹ca z wysokim stê¿eniem amino-transferaz (13, 15), choroby miêœni szkieletowych oraz okres ci¹¿y i laktacji, wzglêdnymi zaœ przeciwwskaza-niami s¹: jednoczesne stosowanie cyklosporyny, anty-biotyków makrolidowych, leków przeciwgrzybicznych (9, 13).

Stosuj¹c statyny nale¿y wiedzieæ, ¿e mog¹ one wywo-³aæ lub nasiliæ os³abienie i nu¿liwoœæ miêœniow¹ (5, 9), bóle i skurcze miêœniowe, zaburzenia ¿o³¹dkowo-jelito-we, zaburzenia widzenia i smaku (13). Monitoruj¹c pa-rametry biochemiczne surowicy krwi mo¿na spotkaæ siê ze wzrostem stê¿enia kinazy kreatyny (CPK) i amino-transferaz (AspAT, AlAT) (2, 5, 10). Wzrost CPK prze-kraczaj¹cy 10 razy normê oraz AspAT i AlAT przekra-czaj¹cy normê 1 raz stanowi bezwzglêdne wskazanie do natychmiastowego odstawienia statyn wobec zagra¿aj¹-cej rabdomiolizy przebiegaj¹zagra¿aj¹-cej czêsto z objawami ostrej niewydolnoœci nerek (7).

Metabolizm w¹trobowy statyn odbywa siê przy udzia-le izoenzymów cytochromu P450. Atorwastatyna, ceri-wastatyna, lowastatyna i simwastatyna s¹ metabolizowa-ne przez izoenzym CYP3A4 (6). Inhibitory tego izoen-zymu hamuj¹ przemiany w¹trobowe statyn, zwiêkszaj¹c ich stê¿enie we krwi. Ryzyko takie istnieje przy równo-czesnym podawaniu azolowych leków przeciwgrzybi-czych (np. ketokonazol), makrolidów (np. erytromycy-na), niacyny, antagonistów wapnia (zw³aszcza diltiaze-mu) i cyklosporyny. Fluwastatyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP2C9 (6, 15). W jej przypadku ist-nieje zatem ryzyko wyd³u¿enia czasu protrombinowego przy jednoczesnym podawaniu doustnych leków prze-ciwzakrzepowych (antagonistów witaminy K – Syncu-mar) (11, 13, 15). Istotna mo¿e byæ równie¿ interakcja z niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi.

Najpowa¿niejszym dzia³aniem niepo¿¹danym statyn jest mo¿liwoœæ wyst¹pienia miopatii charakteryzuj¹cej siê bolesnoœci¹ oraz os³abieniem miêœni (14). Czêstoœæ jej wystêpowania uzale¿niona jest od rodzaju i dawki leku. Ryzyko wyst¹pienia miopatii znacznie zwiêksza siê u zwierz¹t równoczeœnie leczonych fibratami (13, 15). W badaniach na zwierzêtach podczas stosowania du¿ych dawek lowastatyny stwierdzono objawy zmêtnienia so-czewki (3). Inne badania przeprowadzone na szczurach wykaza³y teratogenne dzia³anie leku (3, 14). Przed roz-poczêciem leczenia statynami u zwierz¹t nale¿y wyko-naæ badanie aktywnoœci aminotransferaz i fosfokinazy kreatynowej. Nale¿y pamiêtaæ, ¿e u psów z hiperlipide-mi¹ w niektórych przypadkach wyjœciowo mo¿na stwier-dziæ wzrost aktywnoœci AlAT i AspAT, co mo¿e byæ wywo³ane st³uszczeniem narz¹du, a niewielki wzrost fos-fokinazy kraeatynowej mo¿e byæ zwi¹zany z wysi³kiem

fizycznym lub ma³ymi urazami miêœni (10). W trakcie leczenia statynami nale¿y monitorowaæ czynnoœæ w¹tro-by i nerek, wykonuj¹c kontrolne badania co 4-6 tygodni (6, 9, 12, 14-16).

Podsumowuj¹c – wprowadzenie statyn w farmakote-rapii medycyny ludzkiej by³o prze³omowym wydarzeniem udokumentowanym wieloma badaniami klinicznymi (Scandinavian Simvastatin Survival Study, Heart Protec-tion Study). S¹ one lekami od kilkunastu lat stosowany-mi w terapii hiperlipidestosowany-mii u ludzi. Statyny, a w szcze-gólnoœci simwastatyna, ze wzglêdu na mechanizm dzia-³ania mo¿e znaleŸæ szerokie zastosowanie w leczeniu ma-³ych zwierz¹t.

W hiperlipidemiach, w których postêpowanie diete-tyczne nie przynosi oczekiwanych wyników, jak równie¿ w hiperlipidemii pierwotnej u psów i w zaburzeniach gospodarki lipidowej bêd¹cych powik³aniem innych cho-rób, m.in. nieleczonej cukrzycy (11), w której równie¿ dochodzi do wzrostu frakcji VLDL, zastosowanie statyn mog³oby byæ najbardziej efektywnym kierunkiem postê-powania terapeutycznego.

Piœmiennictwo

1.Alvarez De Sotomayor M.: Characterization of endothelial factors involved in the vasodilatory effect of simvastatin in aorta and small mesenteric artery of the rat. Br. J. Pharmacol. 2000, 6, 1179-1187.

2.Bailhache E., Briand F., Nguyen P., Krempf M., Magot T., Ouguerram K.: Metabolism of cholesterol ester of apolipoprotein B100-containing lipopro-teins in dogs: evidence for disregarding cholesterol ester transfer. Eur. J. Clin. Invest. 2004, 34, 527-534.

3.Black A. E., Hayes R. N., Roth B. D., Woo P., Woolf T. F.: Metabolism and excretion of atorvastatin in rats and dogs. Drug Metab. Dispos. 2000, 27, 916-992.

4.Davis M. E., Harrison D. G.: Cracking down on caveolin: role of 3-hydroxy--3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in modulating edothelial cell nitric oxide production. Circulation 2001, 1, 2-4.

5.Duggan D. E., Vickers S.: Physiological disposition of HMG-CoA-reductase inhibitors. Drug Metab. Rev. 1990, 22, 333-362.

6.Duncan C. A., Vyas K. P., Kari P. H., Arison B., Prakash S. R., Ramjit H. G., Pitzenberger S. M., Stokker G., Duggan D. E.: In vitro and in vivo biotrans-formation of simvastatin, an inhibitor of HMG CoA reductase. Drug Metab. Dispos. 1990, 18, 476-483.

7.Endo A.: The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. J. Lipid Res. 1992, 33, 1569-1582.

8.Essig M.: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in-crease fibrinolytic activity in rat aortic endothelial cells. Role of geranylgera-nylation and Rho proteins. Cir. Res. 1998, 7, 683-690.

9.Igel M., Sudhop T., Von Bergmann K.: Metabolism and drug interactions of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A-reductase inhibitors (statins). Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001, 57, 357-364.

10.Kwak B.: Statins as a newly recognized type of immunomodulator. Nature Medicine 2000, 6, 1399-1402.

11.Kwong L. K., Feingold K. R., Peric-Golia L., Le T., Karkas J. D., Alberts A. W., Wilson D. E.: Intestinal and hepatic cholesterogenesis in hypercholesterole-mic dyslipidemia of experimental diabetes in dogs. Diabetes 1991, 40, 1630--1634.

12.Sessa W. C.: Can modulation of endothelial nitric oxide synthase explain the vasculoprotective actions of statins? Trends in Mol. Med. 2001, 5, 189-191. 13.Takemoto M., Liao J. K.: Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methyloglutaryl coenzyme a reductase inhibitors. Arteriosclerosis, Thrombosis&Vascular Biol. 2001, 11, 1712-1719.

14.Vaughan C. J.: Statins do more than just lower cholesterol. Lancet 1996, 348, 1079-1082.

15.Vickers S., Duncan C. A., Chen I. W., Rosegay A., Duggan D. E.: Metabolic disposition studies of simvastatin, a cholesterol-lowering prodrug. Drug Me-tab. Dispos. 1990, 18, 138-145.

16.Weitz-Schmidt G.: Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-1 by binding to a novel regulatory integrin site. Nature Med. 2001, 6, 687-692. Adres autora: lek. wet. Kamila Gliñska, pl. Grunwaldzki 47, 50-366 Wroc³aw; e-mail: kamilaglinska@o2.pl