ZNACZENIE WITAMINY D W PRZEWLEKŁYCH WIRUSOWYCH
ZAPALENIACH WĄTROBY
THE ROLE OF VITAMIN D IN CHRONIC HEPATITIS
STRESZCZENIE: Zgodnie z doniesieniami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), w skali ogól-noświatowej liczba osób przewlekle zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (wzw C) lub typu B (wzw B) może sięgać nawet 400 milionów. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby (pzw) prowadzi do wielu poważnych konsekwencji, w tym do marskości i raka wątrobowoko-mórkowego. Rolę w patomechanizmach leżących u jego podstaw może odgrywać wiele róż-nych czynników, w tym witaminy. Najsilniejszy związek z chorobami wątroby wydaje się mieć witamina D. Okazuje się, że jej niedobór u pacjentów z pzw jest zjawiskiem bardzo powszech-nym i może dotyczyć przeważającej części chorych. Ponadto wykazano, że witamina D hamu-je aktywację komórek gwiaździstych wątroby, odgrywających kluczową rolę w procesie włók-nienia miąższu tego narządu. Wydaje się więc, że jej niedobór może wpływać na postęp uszko-dzenia wątroby. Dodatkowo niektóre doniesienia wskazują na korzystne działanie suplemen-tacji witaminy D w trakcie leczenia przeciwwirusowego. W pracy przedstawiono przegląd naj-nowszego piśmiennictwa na temat znaczenia niedoborów witaminy D w przewlekłych wiru-sowych zapaleniach wątroby.
SŁOWA KLUCZOWE: marskość wątroby, przewlekłe zapalenie wątroby typu B, przewlekłe za-palenie wątroby typu C, witamina D
ABSTRACT: According to the World Health Organization (WHO) as many as 400 million people around the world may be chronically infected with hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV). Chronic hepatitis leads to many severe complications including liver cirrhosis and he-patocellular carcinoma. Various factors can influence the course of chronic hepatitis, vitamins among others. It is vitamin D that seems to have the strongest correlation with liver diseases. It has been observed that in people with chronic hepatitis prevalence of vitamin D deficien-cy is very high and may occur in more than half of the patients. What is more, vitamin D has been proven to inhibit the activation of hepatic stellatae cells that play crucial role in the de-velopment of liver fibrosis. It thus seems that vitamin D deficiency may influence the progres-sion of liver impairment. Moreover, there are reports suggesting that vitamin D supplementa-tion may exert a beneficial impact on the antiviral treatment outcomes. In the following artic-le we present the review of the most recent literature concerning the roartic-le of vitamin D defi-ciency in chronic hepatitis.
KEY WORDS: chronic hepatitis B, chronic hepatitis C, cirrhosis, vitamin D
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
} ALEKSANDRA BERKAN-KAWIŃSKA
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Kniaziewicza 1/5, 91-347 Łódź, Tel.: (42) 251 62 65, e-mail: aleksandra.berkan@gmail.com Wpłynęło: 06.08.2015 Zaakceptowano: 23.08.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015045
WSTĘP
Przewlekłe wirusowe zapalenia wątroby typu C (pzw C) i B (pzw B) stanowią istotny problem epidemiologiczny na całym świecie. Zgodnie z doniesieniami Światowej Orga-nizacji Zdrowia (ang. World Health Organization – WHO) przewlekle zakażonych HCV (ang. hepatitis C virus, wi-rus zapalenia wątroby typu C – wzw C) może być nawet 130–150 milionów ludzi, z których 500 000 umiera rocz-nie z powodu powikłań zakażenia [1]. Liczby te są jeszcze wyższe w przypadku HBV (ang. hepatitis B virus, wirus za-palenia wątroby typu B – wzw B) – pzw B dotyczy około 240 milionów osób na całym świecie i jest przyczyną ponad 780 000 zgonów rocznie [2].
Rolę w złożonych patomechanizmach leżących u pod-staw przewlekłego wirusowego zapalenia i w konsekwen-cji włóknienia wątroby może odgrywać wiele różnych czyn-ników. Ostatnio coraz częściej zwraca się uwagę na znacze-nie genów, cytokin, komórek prozapalnych i organicznych związków chemicznych, w tym witamin. Na przykład wita-mina B12 hamuje translację wirusowego RNA, ponadto wy-kazano także, iż jej poziom w osoczu może być czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na leczenie przeciwwirusowe u chorych zakażonych HCV [3].
Najsilniejszy związek z chorobami wątroby, w tym z prze-wlekłymi wirusowymi zapaleniami wątroby, wydaje się mieć jednak witamina D – to właśnie ona wzbudza w ostatnich latach największe zainteresowanie świata naukowego. Wita-mina D to związek ulegający w skórze, wątrobie i nerkach przemianom prowadzącym do powstania jej formy aktyw-nej biologicznie – 1,25-(OH)2-witaminy D, inaczej kalcy-triolu. Aktywna biologicznie forma ma krótki okres półtr-wania (6–8 godzin), a jej stężenie nie zawsze odzwierciedla faktyczny poziom witaminy D w organizmie [4]. Dlatego też do oceny jej niedoborów wykorzystuje się oznaczenie stęże-nia jej głównego krążącego metabolitu: 25-(OH)-witaminy D [25(OH)D]. Prawidłowe stężenie 25(OH)D wynosi po-wyżej 30 ng/ml; stężenie 20–30 ng/ml jest uznawane za nie-wystarczające (suboptymalne), a poniżej 20 ng/ml – okre-ślane jako niedobór [5]. Z uwagi na fakt, iż jeden z eta-pów przemian kalcytriolu zachodzi w wątrobie, wydaje się, że może istnieć związek pomiędzy chorobami prowadzący-mi do przewlekłego uszkodzenia tego narządu a niedobo-rem witaminy D.
CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA NIEDOBORÓW
WITAMINY D U PACJENTÓW ZAKAŻONYCH
HCV LUB HBV
W ostatnim czasie coraz więcej zespołów badawczych w różnych regionach świata prowadzi prace mające na celu ocenę częstości występowania niedoborów witaminy D
w populacjach pacjentów przewlekle zakażonych wirusami hepatotropowymi. W badaniu przeprowadzonym w Bułga-rii przez Gerovę i wsp. na grupie 296 osób zakażonych HCV średni poziom witaminy D wyniósł 50,4 nmol/l (20 ng/ml); niedobór definiowany jako <25 nmol/l (10 ng/ml) oraz stę-żenie niewystarczające, wynoszące 25–50 nmol/l (10–20 ng/ml), stwierdzono u odpowiednio 16% i 33% chorych [6]. U 33% poziom witaminy D mieścił się w przedziale 50–80 nmol/l (20–30 ng/ml) – zakres ten został zdefiniowany jako stężenie umiarkowanie niewystarczające. Łącznie niedobór witaminy D definiowany jako stężenie <30 ng/ml stwierdzo-no u ponad 80% badanych osób. Co ciekawe, niższe war-tości 25(OH)D obserwowano w okresie jesień–zima, niż w okresie wiosna–lato. Jeszcze wyższą częstość występowa-nia niedoboru witaminy D (w tym przypadku określone-go jako stężenie w surowicy <32 ng/ml) odnotowano w ba-daniu przeprowadzonym przez Arteha i wsp. w Memphis w Stanach Zjednoczonych – tam w populacji 100 pacjentów zakażonych wzw C (w tym chorych z marskością wątroby) niedobór stwierdzono u 98 osób (98%) [7].
Nieco odmienne obserwacje pochodzą z jednego z naj-nowszych badań (przeprowadzonego w Brazylii), w któ-rym przeciętne stężenie witaminy D w grupie 237 chorych zakażonych HCV w średnim wieku 53,7 roku wyniosło 26,2 ng/ml, a częstość występowania jej niedoboru (określo-nego jako stężenie <30 ng/ml) osiągnęła jedynie 66,2% [8]. Powyższe różnice w częstości występowania niedoborów witaminy D w różnych grupach pacjentów mogą wynikać z bardzo odmiennego położenia geograficznego oraz nawy-ków żywieniowych badanych populacji.
Zainteresowanie badaczy wzbudza także ocena niedobo-rów witaminy D w populacji chorych zakażonych HBV. Ta-kich badań na chwilę obecną jest niewiele, jednak i w tym przypadku wyniki wydają się nieznacznie różnić w zależno-ści od regionu. W badaniu przeprowadzonym przez Farnika i wsp. w Niemczech na grupie 203 chorych dotychczas nie-leczonych zakażonych HBV, niedobór (<10 ng/ml), poziom niewystarczający (10–20 ng/ml) i prawidłowe stężenie (≥20 ng/ml) witaminy D występowały odpowiednio u: 69 (34%), 95 (47%) i 39 (19%) badanych [9]. W innym badaniu śred-nie stężeśred-nie witaminy D w grupie 426 chorych z pzw B wy-niosło 24,3 ng/ml, a poziom poniżej 32 ng/ml stwierdzo-no aż u 82% (348 chorych) [10]. Nieco rzadziej niedobo-ry witaminy D obserwowano w badaniu przeprowadzo-nym w południowych Chinach [11]. U 242 dotychczas nie-leczonych pacjentów z przewlekłym wirusowym zakaże-niem wzw B stężenie prawidłowe (≥30 ng/ml), niewystar-czające (20–30 ng/ml) i niedobór (<20 ng/ml) stwierdzono u odpowiednio: 59,9%, 31,4% i 8,7% badanych. Co cieka-we, w badaniu tym zaobserwowano, że niezależnymi czyn-nikami predykcyjnymi niedoboru (<30 ng/ml) witaminy D są nie tylko płeć, pora roku i wiek chorych, lecz także geno-typ wirusa HBV. Zauważono bowiem, że u osób zakażonych
genotypem B średnie stężenia witaminy D są niższe, a nie-dobory występują częściej niż u pacjentów zakażonych ge-notypem C.
Z uwagi na różnice w częstości występowania niedobo-rów witaminy D w różnych populacjach, ocenę taką należa-łoby przeprowadzić osobno dla każdego regionu geograficz-nego. Jak dotąd w Polsce opublikowano jedną pracę ocenia-jącą poziom witaminy D u dotychczas nieleczonych chorych zakażonych HCV (n=90) lub HBV (n=35) [12]. Średnie stę-żenia 25(OH)D wyniosły odpowiednio 19,3±9,2 ng/ml u osób z pzw C i 17,6±7,9 ng/ml u osób z pzw B; różnica nie okazała się jednak być istotna statystycznie. Jedynym czyn-nikiem wpływającym na nasilenie niedoboru witaminy D była pora roku – istotnie niższe stężenia tego hormonu ob-serwowano w okresie jesień–zima, niż wiosna–lato.
Wydaje się więc, że niedobór witaminy D u pacjentów z przewlekłymi wirusowymi zapaleniami wątroby jest zjawi-skiem bardzo powszechnym. Brakuje jednak badań, w któ-rych dokonano by bezpośredniego porównania populacji chorych zakażonych wirusami hepatotropowymi z popula-cją osób zdrowych. Takie zestawienie przyniosłoby ostatecz-ną odpowiedź na pytanie, czy częstość występowania niedo-boru 25(OH)D w tej grupie chorych jest podobna do często-ści obserwowanej w populacji osób zdrowych, czy też istot-nie wyższa.
ZWIĄZEK POMIĘDZY STĘŻENIEM WITAMINY
D A PRZEBIEGIEM ZAKAŻENIA HCV LUB HBV
WŁÓKNIENIE WĄTROBY
W oparciu o model in vitro wykazano, że witamina D ha-muje aktywację komórek gwiaździstych wątroby, odgrywa-jących kluczową rolę w procesie włóknienia miąższu tego narządu [13]. Dodatkowo w badaniu przeprowadzonym na myszach zaobserwowano, że długoterminowe stosowa-nie diety ubogiej w witaminę D prowadzi do pobudzenia mediatorów zapalnych, takich jak czynnik martwicy nowo-tworów α (ang. tumor necrosis factor α – TNF) czy inter-leukiny 1 oraz 6 [14]. Taka dieta skutkowała również nasile-niem procesów apoptozy komórek miąższu wątroby.
Wydaje się więc, iż tak częsty w populacji pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby niedobór witaminy D może wpływać na postęp uszkodzenia wątro-by. Obserwacje te znajdują potwierdzenie w badaniach kli-nicznych. W badaniu Gerovy i wsp. istotnie niższe poziomy witaminy D stwierdzono u osób z zaawansowanym włók-nieniem wątroby niż u chorych z włókwłók-nieniem umiarko-wanym lub łagodnym (37,1 vs. 53,0 nmol/l) [6]. Bezpo-średni związek pomiędzy poziomem witaminy D a włók-nieniem wątroby oceniali Avihingsanon i wsp. w badaniu
przeprowadzonym na grupie 331 pacjentów z pzw C [15]. Włóknienie oceniane było na podstawie badania Fibro-Scan® i zdefiniowane jako: łagodne (<7,1 kPa), umiarko-wane (7,2–9,4 kPa), zaawansoumiarko-wane (9,5–14 kPa) oraz mar-skość (>14 kPa). Za niedobór witaminy D uznawano jej stę-żenia nieprzekraczające 30 ng/ml. W badanej grupie prze-ważali pacjenci z włóknieniem łagodnym i umiarkowanym (w sumie 74,9%). Hipowitaminoza D była jednym z silnych czynników predykcyjnych zaawansowanego włóknienia wą-troby. Co więcej, u pacjentów zakażonych HCV G1 z nasilo-ną aktywnością procesów martwiczo-zapalnych oraz włók-nienia komórek wątroby związana okazuje się być również niska ekspresja receptora dla witaminy D (ang. vitamin D receptor – VDR) w hepatocytach [16].
Nieco odmienne wnioski płyną z badania oceniającego związek pomiędzy włóknieniem wątroby a niedoborem wi-taminy D w zakażeniu HBV. W pracy Yu i wsp. wykazano, że jej poziom nie różnił się istotnie u pacjentów o różnej ak-tywności zapalenia i włóknienia wątroby [11]. Brakuje jed-nak kolejnych prac, które zweryfikowałyby te obserwacje i pozwoliły definitywnie potwierdzić lub wykluczyć związek stężeń witaminy D i włóknienia wątroby w przewlekłym wi-rusowym zapaleniu wątroby typu B.
MARSKOŚĆ WĄTROBY I RAK
WĄTROBOWOKOMÓRKOWY
Ponieważ wydaje się, że istnieje związek pomiędzy nie-doborami witaminy D a włóknieniem wątroby, pojawia się pytanie, czy stężenia 25(OH)D mogą też wpływać na roz-wój marskości tego narządu. W badaniu, przeprowadzonym na grupie 282 pacjentów z marskością wątroby (brak da-nych dotyczących etiologii) oraz 564 zdrowych ochotników, stwierdzono, że poziom witaminy D u chorych z marsko-ścią jest istotnie niższy niż w grupie kontrolnej, a pomiędzy stężeniem witaminy D i marskością istnieje korelacja od-wrotna [17]. Co ciekawe, w piśmiennictwie dostępne są tak-że doniesienia mówiące o tym, są tak-że u pacjentów z marsko-ścią niższe poziomy witaminy D są związane z wyższym ry-zykiem zakażeń bakteryjnych [18]. U chorych z marskością o różnym tle (alkohol, zakażenie HCV) ciężki niedobór wi-taminy D (<10 ng/ml) okazuje się być czynnikiem predyk-cyjnym stanów, takich jak: bakteriemia, infekcje dróg mo-czowych czy spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej (ang. spontaneous bacterial peritonitis – SBP). Próby wy-jaśnienia patomechanizmu tego zjawiska podjęli się Zhang i wsp. w badaniu przeprowadzonym na grupie 119 pacjen-tów z marskością wątroby i z lub bez SBP [19]. Wykazano, że przy niedoborze witaminy D bakterie i wydzielany przez nie lipopolisachard hamowały aktywność szlaków immu-nologicznych zależnych od receptora dla witaminy D oraz LL-37, czyli peptydu o właściwościach bakteriobójczych,
w leukocytach płynu otrzewnowego. To może tłumaczyć wyższą częstość występowania SBP u chorych z marskością wątroby i niedoborem 25(OH)D.
Jedną z najpoważniejszych konsekwencji marskości wą-troby jest rak wątrobowokomórkowy (ang. hepatocellu-lar carcinoma – HCC). W prospektywnym badaniu EPIC (ang. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) porównywano 138 pacjentów i dopasowanych do nich pod względem płci, wieku, daty badania i ośrod-ka naukowego ochotników z grupy kontrolnej [20]. Wyższe wartości witaminy D były związane z 49% redukcją ryzyka HCC, niezależnie od przyczyny uszkodzenia wątroby i wyj-ściowego stopnia zwłóknienia.
Okazuje się, że wpływ na rozwój HCC u chorych z pzw C może mieć także polimorfizm genu dla receptora witaminy D (ang. vitamin D receptor – VDR). W badaniu przeprowa-dzonym na grupie 340 chorych i 100 zdrowych osób z gru-py kontrolnej stwierdzono, że genotyp VDR Apal CC wystę-puje częściej u osób z rakiem wątrobowokomórkowym i jest niezależnym czynnikiem wpływającym na jego rozwój [21].
Wpływ stężenia witaminy D na rozwój m.in. HCC u cho-rych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B był przedmiotem przeprowadzonego w Hongkongu bada-nia Wonga i wsp. Badacze wykazali, że niedobór 25(OH)D wpływa na częstość występowania zdarzeń klinicznych (rak wątrobowokomórkowy, powikłania marskości, zgon) [10]. Piętnastoletnie całkowite ryzyko wystąpienia zdarzeń kli-nicznych u chorych zakażonych HBV z niedoborem wi-taminy D wyniosło 25,5%, a w grupie osób z jej prawidło-wym poziomem – jedynie 11,1%. W tym samym badaniu nie stwierdzono jednak żadnej korelacji pomiędzy obecno-ścią marskości wątroby a niedoborem witaminy D.
INNE
W dostępnym piśmiennictwie nie brakuje również prac, w których oceniano także inne parametry zakażenia wiru-sami hepatotropowymi. Jednym z takich parametrów jest wiremia. Doniesienia dotyczące wpływu poziomu witami-ny D na wiremię u chorych zakażowitami-nych wzw C są sprzecz-ne. Z jednej strony w badaniu oceniającym wczesną odpo-wiedź wirusologiczną po leczeniu pegylowanym interfero-nem i rybawiryną w populacji pacjentów zakażonych HCV G4 w Egipcie wykazano, że nie ma korelacji pomiędzy po-ziomem witaminy D a wiremią [22]. Z drugiej strony Gero-va i wsp. zaobserwowali, że taka zależność istnieje i ma cha-rakter odwrotnie proporcjonalny [6].
Podobnie niejednoznaczne są wyniki badań u chorych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. U dotychczas nieleczonych pacjentów zakażonych wzw B stwierdzono związek pomiędzy wiremią HBV (odpowied-nio mniejszą i większą niż 2000 IU/ml) a poziomem wi-taminy D (odpowiednio 17 i 11 ng/ml) – niedobory były
związane z wyższą replikacją HBV [9]. Ponadto w tym sa-mym badaniu obserwowano niższe stężenia witaminy D u chorych, u których w surowicy był obecny wczesny anty-gen HBV (HBeAg), niż u pacjentów HBeAg(-) (p=0,0013). Ponadto Mahamid i wsp. wykazali, że prawidłowe stężenie witaminy D sprzyja spontanicznej serokonwersji w układzie HBs. W grupie 53 chorych zakażonych HBV ze spontanicz-ną serokonwersją, u 83% nie stwierdzono niedoboru miny D, a w analizie wieloczynnikowej wiek, poziom wita-miny D, brak antygenu HBe, niska wiremia oraz czas utrzy-mywania się HBsAg (>8 lat) były niezależnymi czynnikami wpływającymi na spontaniczną serokonwersję [23]. Z dru-giej jednak strony w badaniu przeprowadzonym w Połu-dniowych Chinach nie stwierdzono żadnej zależności po-między niedoborem witaminy D a wiremią HBV [11]. Po-ziom 25(OH)D nie różnił się istotnie u pacjentów o od-miennej aktywności zapalenia i włóknienia wątroby. Podob-ne wnioski płyną ze wspomniaPodob-nej już pracy Wonga i wsp., według których stężenie witaminy D nie ma żadnego związ-ku z liczbą kopii wirusa HBV [10].
W polskim badaniu, oceniającym niedobory witaminy D u chorych z przewlekłymi wirusowymi zapaleniami wątro-by typu B lub C, zaobserwowano co prawda, że u pacjentów z wyższą wiremią oraz u chorych zakażonych HCV G1 stę-żenia witaminy D są niższe, jednak różnice te nie okazały się być istotne statystycznie [12].
Ponadto wydaje się, że niskie poziomy witaminy D u cho-rych z pzw C mogą mieć także związek z obecnością w oso-czu krioglobulin. W badaniu przeprowadzonym na grupie 106 pacjentów osoczowe krioglobuliny wykryto u 28,3% osób. Jednocześnie średnie stężenie witaminy D u tych ba-danych było niższe (5,61 ng/ml) niż u chorych, u których krioglobulin w osoczu nie stwierdzono (13,65 ng/ml) [24]. Opisywana zależność potwierdziła się również w anali-zie wieloczynnikowej, w której ciężki niedobór witami-ny D (<13 ng/ml) był jedywitami-nym czynnikiem predykcyjwitami-nym mieszanej krioglobulinemii. Powyższe obserwacje znajdują potwierdzenie w innych pracach, m.in. w badaniu Terrie-ra i wsp., w którym stwierdzono, że u chorych zakażonych HCV z niedoborem witaminy D pozawątrobowe manifesta-cje przewlekłego zapalenia wątroby (np. uogólnione zapale-nie naczyń oraz krioglobulinemia) występują istotzapale-nie czę-ściej niż u osób bez niedoboru [25].
WPŁYW NIEDOBORU ORAZ SUPLEMENTACJI
WITAMINY D NA WYNIKI LECZENIA
PRZECIWWIRUSOWEGO
Niedobór witaminy D występuje u przeważającej więk-szości pacjentów z przewlekłymi wirusowymi zapaleniami wątroby i wydaje się mieć związek z niektórymi ich powi-kłaniami. Rodzi się więc pytanie, na ile wyjściowy poziom
witaminy D jest czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na leczenie oraz czy jej suplementacja u chorych z niedobo-rami tego hormonu może poprawiać wyniki leczenia prze-ciwwirusowego i pomóc w osiągnięciu pełnego wyleczenia. Dokładniej przebadana w tym przypadku została populacja pacjentów z pzw C.
W badaniu przeprowadzonym na grupie 133 pacjen-tów zakażonych HCV, trwałą odpowiedź wirusologicz-ną (ang. sustained viral response – SVR) po 24 tygodniach uzyskało średnio 44,3% chorych, przy czym w grupie osób ze stężeniem witaminy D przekraczającym 30 ng/ml odse-tek SVR wzrósł do 55,9% [8]. Korelację z odpowiedzią na le-czenie potwierdzono jednak jedynie dla niskich wartości LDL (ang. low-density lipoprotein), całkowitego cholestero-lu i płytek oraz wysokiej aktywności ALT (aminotransferaza alaninowa), AST (aminotransferaza asparaginianowa) i ni-skiego stopnia włóknienia. Według autorów niedobór wi-taminy D, choć częsty u chorych zakażonych HCV, nie jest niezależnym czynnikiem wpływającym na SVR. Podobne wnioski płyną z badania oceniającego wpływ wyjściowego stężenia witaminy D na wczesną odpowiedź wirusologiczną (ang. early viral response – EVR) po leczeniu pegylowanym interferonem i rybawiryną (PEGF-IFN+RBV) w populacji pacjentów zakażonych genotypem 4 HCV w Egipcie [22]. W badaniu wykazano, że nie ma korelacji pomiędzy pozio-mem witaminy D a odpowiedzią na leczenie przeciwwiru-sowe. Co ciekawe, stężenia witaminy oznaczane po 12 tygo-dniach terapii były istotnie wyższe, niż wyjściowo – pomi-mo faktu, iż badani pacjenci nie otrzymywali suplementa-cji hormonu.
Brak wartości predykcyjnej wyjściowego poziomu wita-miny D w kontekście skuteczności leczenia przeciwwiruso-wego stwierdzono również w badaniu przeprowadzonym na grupie 398 chorych zakażonych HCV G (genotyp) 1 i le-czonych przez 24–72 tygodnie pegylowanym interferonem z rybawiryną [26]. W tym przypadku jedynymi czynnika-mi predykcyjnyczynnika-mi skuteczności leczenia były: wiek, chole-sterol, ferrytyna, polimorfizm interleukiny 28B (IL28B) oraz gamma-glutamylotransferaza.
Z uwagi na częstość występowania niedoboru 25(OH)D3 u chorych z przewlekłymi wirusowymi zapaleniami wątro-by, przedmiotem wielu badań był wpływ jej suplementacji na wyniki leczenia przeciwwirusowego. Abou-Mouch i wsp. oraz Nimer i wsp. w swoich badaniach wcześniej nieleczo-nym pacjentom zakażonieleczo-nym HCV G1, G2 lub G3 podawa-li witaminę D (2000 IU/dzień) wraz z PEG-IFN+RBV [27, 28]. Grupa kontrolna była leczona jedynie terapią standar-dową. W obu badaniach zaobserwowano, że dołączenie su-plementacji witaminą D do standardowej terapii poprawi-ło odsetek SVR z 42% na 86% (w przypadku chorych za-każonych genotypem 1) i z 77% na 95% (u osób z genoty-pem 2 i 3). Wydaje się jednak, że w przypadku genotypu 4 HCV dołączenie witaminy D do standardowego leczenia
nie wpływa na SVR. Esmat i wsp. przeprowadzili badanie, w którym 50 pacjentów było leczonych pegylowanym inter-feronem i rybawiryną, a 51 – schematem PEG-IFN+RBV i witaminą D w dawce 15 000 jednostek/tydzień przez cały okres terapii [29]. Pomimo że niedobór witaminy D stwier-dzono u 95% badanych, suplementacja hormonu nie wpły-nęła na odsetek SVR (51,2% vs. 71,4%, p=0,22).
Oceny wpływu suplementacji witaminy D na efekty le-czenia przeciwwirusowego w postaci EVR w populacji cho-rych po niepowodzeniu terapeutycznym zakażonych HCV G1 lub G4 (32 osoby) z hipowitaminozą D (<30 ng/ml) podjęli się Terrier i wsp. [30]. Badane osoby otrzymywały cholekalcyferol w dawce 100 000 j.m./tydzień przez 4 tygo-dnie przed rozpoczęciem leczenia (tydzień -4 do tydzień 0), a następnie pegylowany interferon, rybawirynę i witami-nę D w dawce 100 000 j.m./miesiąc przez kolejne 48 tygo-dni. U wszystkich chorych (z jednym wyjątkiem) osiągnięto normalizację poziomu witaminy D. Odsetek EVR wyniósł 0/29 (0%). Po 24 tygodniach leczenia HCV RNA <12 IU/ml stwierdzono u jednej osoby (4%). Wydaje się, że dodatek witaminy D do standardowej terapii nie poprawia efektów leczenia w postaci EVR u wcześniej nieodpowiadających na leczenie chorych zakażonych HCV 1 lub 4.
Wpływ suplementacji – tym razem alfakalcydiolu (1-al-fa-hydroksywitaminy D) – na skuteczność leczenia zbada-no również u starszych pacjentów z przewlekłym zakaże-niem HCV w wieku ≥65. roku życia, szczególnie narażo-nych na niedobory witaminy D: w grupie leczonej witaminą D zastosowano czterotygodniową terapię wprowadzającą al-fakaclydiolem, a następnie pegylowany interferon z rybawi-ryną i afakalcydiolem [31]. Odsetki SVR w grupach chorych otrzymujących i nieotrzymujących suplementacji wyniosły odpowiednio: 33,3% (5/15) i 80% (12/15). W grupie bez su-plementacji wyższy był ponadto odsetek nawrotów.
Suplementacja witaminy D może mieć również wpływ na prawidłowe gojenie się tkanki wątrobowej. Wykazano bowiem, że dodatek preparatów witaminy D do standar-dowej terapii PEG-INF+RBV u pacjentów z genotypem 4a prowadzi do istotnego spadku poziomu interleukiny-6, wis-fatyny oraz kwasu hialuronowego (w porównaniu do gru-py nieotrzymującej suplementacji) [32]. Co więcej, wyrów-nywanie niedoborów witaminy D miało także wpływ na ak-tywność aminotransferaz alaninowej i asparaginianowej.
Znaczenie wyjściowego stężenia witaminy D oraz poli-morfizmów genu kodującego jej receptor w kontekście te-rapii trójlekowej z telaprewirem zostało ocenione na grupie 177 pacjentów zakażonych HCV G1b [33]. Analiza wielo-czynnikowa wykazała, że genotyp IL28B TT oraz stężenie witaminy D w surowicy są niezależnymi czynnikami ryzyka decydującymi o SVR – był on istotnie niższy u chorych z ge-notypem IL28B TT oraz stężeniem witaminy D <25 ng/ml. Polimorfizmy genów kodujących receptor dla witaminy D okazały się nie wpływać na wyniki terapii trójlekowej.
Do podobnych wniosków doszli Atsukawa i wsp. Stwier-dzili oni, że stężenie 25(OH)D w osoczu wpływa na wyni-ki leczenia telaprewirem, pegylowanym interferonem i ry-bawiryną u chorych z pzw C zakażonych HCV G1b – SVR u osób z poziomem witaminy D >18 ng/ml wyniósł 86,9% i był wyższy niż u osób z poziomem witaminy D ≤18 ng/ml (66,7%) [34]. Nie przeprowadzono jednak jeszcze badania, które oceniłoby bezpośredni wpływ suplementacji witami-ny D na efekty terapii trójlekowej – zarówno z telaprewirem, jak i innymi inhibitorami proteazy NS3/NS4A.
Wpływ witaminy D na efekty leczenia pzw B jest znacz-nie mznacz-niej poznany. W jedynym przeprowadzonym do tej pory badaniu – obejmującym grupę 737 pacjentów leczo-nych tenofowirem, tenofowirem i pegylowanym interfero-nem lub samym pegylowanym interferointerfero-nem – wykazano, że wyjściowy poziom witaminy D nie wpływa na efekty te-rapii, mimo że stężenie <31 ng/ml stwierdzono u 93% bada-nych osób [35]. Brakuje prac, które oceniałyby bezpośred-nią zależność pomiędzy suplementacją witaminy D u cho-rych z HBV z niedoborem tego hormonu a wynikami lecze-nia przeciwwirusowego.
PODSUMOWANIE
Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątro-by typu B i C należą do grupy wysokiego ryzyka występo-wania różnie nasilonych niedoborów witaminy D. Dotyczy to wielu populacji, w tym także polskiej. Nie wiadomo jed-nak, czy ryzyko niedoboru witaminy D u takich chorych jest wyższe niż u zdrowych osób – brakuje bowiem badań, które porównałyby stężenie witaminy D u pacjentów zakażonych wzw B lub wzw C i w zdrowej grupie kontrolnej. Ponadto nie do końca poznany jest także wpływ niedoboru witaminy D na przebieg zakażenia HCV lub HBV, aktywność procesu zapalnego i rozwój marskości oraz jej powikłań. Choć wy-daje się, że w niektórych populacjach (na przykład dotych-czas nieleczeni pacjenci zakażeni HCV G1, 2, 3) suplemen-tacja witaminy D może poprawiać efekty leczenia, bada-nia nie są jednak co do tego jednomyślne. Z uwagi na wciąż niewielką dostępność nowoczesnych terapii pzw C, zasto-sowanie suplementacji witaminy D może mieć dużą war-tość w kontekście spowolnienia postępu choroby i rozwo-ju jej powikłań. Z kolei w przypadku przewlekłego zapalenia wątroby typu B wpływ uzupełniania niedoborów 25(OH)D na skuteczność leczenia pozostaje praktycznie niepoznany i warty zbadania w przyszłości.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. World Health Organization. Hepatitis C. WHO (online) 2015; http://www. who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/
who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/
3. Rosenberg P, Hagen K. Serum B12 levels predict response to treatment with interferon and ribavirin in patients with chronic HCV infection. J Viral Hepat 2011;18(2):129– 134.
4. Napiórkowska L, Franek E. Rola oznaczania witaminy D w praktyce klinicznej. Chor Serca Naczyń 2009;6(4):203– 210.
5. Płudowski P, Karczmarewicz E, Bayer M et al. Practical guidelines for the sup-plementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe – recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol Pol 2013;64(4):319– 327.
6. Gerova DI, Galunska BT, Ivanova II et al. Prevalence of vitamin D deficiency and insufficiency in Bulgarian patients with chronic hepatitis C viral infec-tion. Scand J Clin Lab Invest 2014;74(8):665– 672.
7. Arteh J, Narra S, Nair S. Prevalence of vitamin D deficiency in chronic liver di-sease. Dig Dis Sci 2010;55(9):2624– 2628.
8. Melo-Villar L, Lampe E, de Almeida AJ et al. Hypovitaminosis D and its rela-tion to demographic and laboratory data among hepatitis C patients. Ann Hepatol 2015;14(4):457– 463.
9. Farnik H, Bojunga J, Berger A et al. Low vitamin D serum concentration is as-sociated with high levels of hepatitis B virus replication in chronically infec-ted patients. Hepatology 2013;58(4):1270– 1276.
10. Wong GL, Chan HL, Chan HY et al. Adverse effects of vitamin D deficiency on outcomes of patients with chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepa-tol 2015;13(4):783– 790.e1.
11. Yu R, Sun J, Zheng Z et al. Association between vitamin D level and viral load or fibrosis stage in chronic hepatitis B patients from Southern China. J Gastro-enterol Hepatol 2015;30(3):566– 574.
12. Berkan-Kawińska A, Koślińska-Berkan E, Piekarska A. The prevalence and se-verity of 25-(OH)-vitamin D insufficiency in HCV infected and in HBV infec-ted patients: a prospective study. Clin Experiment Hepatology 2015;1:5– 11. 13. Reiter FP, Hohenester S, Nagel JM et al. 1,25-(OH)2-vitamin D3 prevents
acti-vation of hepatic stellate cells in vitro and ameliorates inflammatory liver da-mage but not fibrosis in the Abcb4(-/-) model. Biochem Biophys Res Com-mun 2015;459(2):227– 233.
14. Zhu L, Kong M, Han YP et al. Spontaneous liver fibrosis induced by long term dietary vitamin D deficiency in adult mice is related to chronic inflamma-tion and enhanced apoptosis. Can J Physiol Pharmacol 2015;93(5):385– 394. 15. Avihingsanon A, Jitmitraparp S, Tangkijvanich P et al. Advanced liver fibro-sis by transient elastography, fibrofibro-sis 4, and alanine aminotransferase/pla-telet ratio index among Asian hepatitis C with and without human immu-nodeficiency virus infection: role of vitamin D levels. J Gastroenterol Hepa-tol 2014;29(9):1706– 1714.
16. Petta S, Grimaudo S, Tripodo C et al. The hepatic expression of vitamin D re-ceptor is inversely associated with the severity of liver damage in genotype 1 chronic hepatitis C patients. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(1):193– 200. 17. Yu LL, Yin LY, Chen W et al. Prospective study on the relation between
se-rum vitamin D levels and liver cirrhosis risk. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi 2013;21(3):202– 206.
18. Anty R, Tonohouan M, Ferrari-Panaia P et al. Low levels of 25-hydroxy vitamin D are independently associated with the risk of bacterial infection in cirrho-tic patients. Clin Transl Gastroenterol 2014;5:e56.
19. Zhang C, Zhao L, Ding Y et al. Enhanced LL-37 expression following vitamin D supplementation in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial pe-ritonitis. Liver Int 2015 [Epub ahead of print].
20. Fedirko V, Duarte-Salles T, Bamia C et al. Prediagnostic circulating vitamin D levels and risk of hepatocellular carcinoma in European populations: a ne-sted case-control study. Hepatology 2014;60(4):1222– 1230.
21. Hung CH, Chiu YC, Hu TH et al. Significance of vitamin D receptor gene poly-morphisms for risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. Transl Oncol 2014;7(4):503– 507.
22. Abd Elalim MH, Zaky DZ, Motawae IA, Mohamed NA, Nagib AN. Interplay between vitamin D status and antiviral therapy among chronic hepatitis C Egyptian patients. J Egypt Soc Parasitol 2015;45(1):17– 22.
23. Mahamid M, Nseir W, Abu Elhija O et al. Normal vitamin D levels are associa-ted with spontaneous hepatitis B surface antigen seroclearance. World J He-patol 2013;5(6):328– 331.
24. Gentile I, Scarano F, Celotti A et al. Low vitamin D levels are associated with the presence of serum cryoglobulins in patients with chronic HCV infection. In V ivo 2015;29(3):399– 404.
25. Terrier B, Jehan F, Munteanu M et al. Low 25-hydroxyvitamin D serum levels correlate with the presence of extra-hepatic manifestations in chronic hepa-titis C virus infection. Rheumatology (Oxford) 2012;51(11):2083– 2090.
treatment but are unable to predict treatment outcome in HCV genotype 1 infected patients. PLoS One 2014;9(2):e87974.
27. Abu-Mouch S, Fireman Z, Jarchov sky J, Zeina AR, Assy N. Vitamin D supple-mentation improves sustained virologic response in chronic hepatitis C (ge-notype 1)-naïve patients. World J Gastroenterol 2011;17(47):5184– 5190. 28. Nimer A, Mouch A. Vitamin D improves viral response in hepatitis C
genoty-pe 2– 3 naïve patients. World J Gastroenterol 2012;18(8):800– 805. 29. Esmat G, El Raziky M, Elsharkawy A et al. Impact of vitamin D
supplemen-tation on sustained virological response in chronic hepatitis C genotype 4 patients treated by pegylated interferon/ribavirin. J Interferon Cytokine Res 2015;35(1):49– 54.
30. Terrier B, Lapidus N, Pol S et al. Vitamin D in addition to peg-interferon-alpha/ ribavirin in chronic hepatitis C virus infection: ANRS-HC25-VITAVIC study. World J Gastroenterol 2015;21(18):5647– 5653.
ribavirin combination therapy for elderly patients with chronic hepatitis C: a pilot study. Hepat Mon 2013;13(12):e14872.
32. Sabry D, Al-Ghussein MA, Hamdy G et al. Effect of vitamin D therapy on inter-leukin-6, visfatin, and hyaluronic acid levels in chronic hepatitis C Egyptian patients. Ther Clin Risk Manag 2015;11:279– 288.
33. Arai T, Atsukawa M, Tsubota A et al. Vitamin D-related gene polymorphisms do not influence the outcome and serum vitamin D level in pegylated inter-feron/ribavirin therapy combined with protease inhibitor for patients with genotype 1b chronic hepatitis C. J Med Virol 2015 [Epub ahead of print]. 34. Atsukawa M, Tsubota A, Shimada N et al. Serum 25(OH)D3 levels affect
treat-ment outcomes for telaprevir/peg-interferon/ribavirin combination therapy in genotype 1b chronic hepatitis C. Dig Liver Dis 2014;46(8):738– 743. 35. Chan HL, Elkhashab M, Trinh H et al. Association of baseline vitamin D levels
with clinical parameters and treatment outcomes in chronic hepatitis B. J He-patol 2015;S0168– 8278(15):004523.
