Rafał Kusak1,2, Kamil Buczyński1, Luiza Fronckowiak1, Magdalena Duńska1,
Anna Kilanowicz3, Marzenna Nasiadek3
OCENA WPŁYWU SUPLEMENTACJI SELENEM NA WYBRANE PARAMETRY DIAGNOSTYCZNE
U PACJENTÓW Z PRZEWLEKŁYM AUTOIMMUNOLOGICZNYM ZAPALENIEM TARCZYCY (CHOROBA HASHIMOTO)*
1 Studenckie Koło Naukowe
przy Zakładzie Toksykologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik: dr hab. A. Kilanowicz-Sapota, prof. UM
2 Zakład Diagnostyki Obrazowej Centra Medyczne „Medyceusz”, w Łodzi
Kierownik: dr n. med. D. Kusak 3 Zakład Toksykologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik: dr hab. A. Kilanowicz-Sapota, prof. UM
Celem praca była analiza wyników publikacji dotyczących suplementacji selenem (Se) u dorosłych pacjentów z chorobą Hashimoto (ChH) na wybrane parametry diagnostyczne (aTPO, aTG, TSH, fT3, fT4) oceniające stan czynnoś-ciowy tarczycy. Wpływ suplementacji Se, łącznie lub oddzielnie z farmakoterapią L-tyroksyną (L-T4), nie jest jednoznaczny. Uwzględniając wąski indeks terapeu-tyczny Se, brak jest wystarczających wskazań na stosowanie suplementacji Se w terapii choroby Hashimoto leczonej L-T4.
Słowa kluczowe: selen, choroba Hashimoto, aTPO – przeciwciała skierowane prze-ciw tyreoperoksydazie tarczycowej, aTG – przeprze-ciwciała skierowane przeprze-ciw ty-reoglobulinie, ludzie.
Key words: selenium, Hashimoto’s thyroiditis, aTPO – thyroid peroxidase antibody, aTG – thyroglobulin antibody, human.
Selen (Se) jest pierwiastkiem śladowym, który przyczynia się do utrzymania ho-meostazy organizmu. Suplementacja nim budzi jednak liczne kontrowersje, zwłasz-cza wśród lekarzy endokrynologów. Spowodowane jest to m.in. wąskim indeksem terapeutycznym. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) nie należy prze-kraczać 70 μg Se/dobę, a zalecana dzienna dawka dla dorosłych kobiet i mężczyzn wynosi odpowiednio: 45–55 μg/dobę i 60–70 μg/dobę (1, 2). Przekroczenie dawki
* Praca fi nansowana z działalności statutowej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (Nr 503/3-045-01/503-31-001).
dobowej 400 μg Se może wywołać działania niepożądane lub nawet toksyczne (3). Istnieje wiele badań wskazujących na bardzo ważną rolę selenu w prawidłowym funkcjonowaniu gruczołu tarczycy. Jednak zarówno nadmiar, jak i zbyt mała ilość Se może nasilać skutki niedoboru jodu (zwłaszcza na obszarach endemicznych), co w efekcie prowadzi do zaburzenia funkcjonowania tarczycy (4, 5). Podstawowa rola jodu sprowadza się do syntezy hormonów tarczycy. Oznacza to, że przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu suplementacji selenem zawsze powinien być uwzględniony status zapotrzebowania na ten pierwiastek, najlepiej łącznie z jodem. Tak niestety się nie dzieje. Wynika to z faktu, że preparaty zawierające Se jako suplementy diety są łatwo dostępne bez recepty i bardzo często zażywane przez pacjentów bez wiedzy lekarza. Przyczynia się do tego także częsta opinia (zwłaszcza w artykułach popu-larno-naukowych), sugerująca, że niedobór selenu jest zjawiskiem występującym powszechnie w bardzo wielu krajach. Natomiast, jak wykazały epidemiologiczne badania populacyjne, średnie dobowe spożycie Se w krajach europejskich mieści się w zakresie 20–70 μg/dobę. Jedynie w krajach Europy Wschodniej (w tym także w Polsce), z uwagi na relatywnie niższą zawartość selenu w glebie, podaż tego pierwiastka jest nieco niższa, choć nadal w normie (20–59 μg/dzień) (5).
W organizmie człowieka zawartość Se jest szacowana na 4,0–14,0 mg. Chociaż Se jest zdeponowany głównie w mięśniach, to tarczyca jest narządem, w którym stwierdza się jedne z najwyższych stężeń tego pierwiastka w przeliczeniu na gram tkanki (5). Można zatem wnosić, że Se musi pełnić tu istotną funkcję. Tarczyca jest narządem wydzielania wewnętrznego hormonów: trijodotyroniny (T3), tyroksyny (T4) i kalcytoniny. To właśnie aktywność w tym gruczole selenoenzymów (5’-de-jodazy jodotyroninowej (D1) i jej izoform de(5’-de-jodazy (D2 i D3) katalizuje konwersję hormonów tarczycy. Ponadto, w tyreocytach są obecne inne selenozależne enzymy, między innymi: izoformy peroksydazy glutationowej, reduktazy tioredoksynowe, które są kluczowe do utrzymania prawidłowej homeostazy organizmu (6, 7). Należy także pamiętać, że Se bierze udział w biosyntezie wielu innych selenobiałek, któ-re uczestniczą nie tylko w metabolizmie hormonów tarczycy, ale także w obronie przed działaniem wolnych rodników, w procesach rozrodczych, w funkcjonowaniu mięśni, kości oraz w procesach odpornościowych, co potwierdzają liczne badania (4, 8).
Szczególne zainteresowanie suplementacją selenem, zwłaszcza u pacjentów z za-burzeniami funkcjonowania tarczycy, wynika prawdopodobnie z faktu, iż choroby tarczycy o etiologii autoimmunologicznej występują często (np. przewlekłe auto-immunologiczne zapalenie tarczycy nazywane także chorobą Hashimoto (ChH)). Przyjmuje się, że ChH dotyka od 1 do 2% populacji (najczęściej kobiety w wie-ku 35–50 lat oraz dzieci i młodzież), a liczba zachorowań na tę chorobę wciąż rośnie (4). Według klinicystów ChH może występować pod postacią zanikową, której towarzyszy prawidłowa (lub zmniejszona objętość tarczycy) lub w postaci z wolem. Choroba Hashimoto odznacza się obecnością w surowicy przeciwciał aTPO, przeciwciał aTG oraz występowaniem typowych nacieków limfocytarnych w miąższu gruczołu, co w konsekwencji prowadzi do rozwoju niedoczynności tar-czycy (4, 5). Przec iwciała aTPO są często związane z intensywnością nacieków limfocytarnych w gruczole. Podwyższone miano aTPO obserwuje się u ok. 80% pacjentów z ChH (4, 5, 7). U części chorych można zaobserwować także zmiany
ekspresji mediatorów apoptozy: Fas (receptor liganda Fas zaangażowanego w apop-tozę) i FasL (ligand, któremu towarzyszy nasilenie procesów proliferacji w tkankach tarczycy) (9). Należy jednak nadmienić, że nie zawsze stężenia przeciwciał aTPO i aTG korelują z typem dysfunkcji tarczycy ani z jej stanem czynnościowym (4, 5, 6). Niedoczynności tarczycy towarzyszą często nieprawidłowe wyniki poziomów hormonów tarczycowych, tj. wzrost stężenia TSH, obniżone stężenie fT4 lub/i fT3. Wobec nieznanej etiologii choroby brak jest skutecznej farmakoterapii przyczy-nowej, a stosowanie standardowego leczenia L-tyroksyną (L-T4) sprowadza się głównie do łagodzenia objawów choroby (4, 5). Podanie L-T4 normalizuje poziom krążącego TSH i zmniejsza rozmiar wola, ale w niewielkim tylko stopniu zmniejsza poziom aTPO (10). Liczne prace sugerują, że tylko łączne podanie L-T4 z prepara-tami Se może zapewnić eutyreozę (4, 11). Zainteresowanie suplementacją Se moż e więc wynikać z dwóch głównych powodów: – badań sugerujących, że u pacjentów z ChH stężenia Se w surowicy są istotnie obniżone (12) oraz – dobrze udokumen-towanej roli Se jako modulatora układu immunologicznego (4, 10, 13). Wiadomo, że Se wpływa m.in. na proces różnicowania limfocytów T, a jego niedobór może nasilać aktywność limfocytów pomocniczych Th2 (14). Bardzo istotnym wydaje się fakt, że istnieją badania wskazujące, iż Se prowadzi do zwiększenia syntezy przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom tarczycy (15). Tan i współpr. na modelu zwierzęcym przewlekłego zapalenia tarczycy wykazali, że podanie selenu hamowało odpowiedź zapalną i powstawanie zmian destrukcyjnych w gruczole tar-czowym (16). Chociaż w piśmiennictwie można znaleźć znacznie więcej dowodów świadczących o protekcyjnej roli selenu w chorobach tarczycy, to jednak są także badania sugerujące, że nie ma korelacji pomiędzy suplementacją Se a korzystnym oddziaływaniem na funkcję tarczycy.
Celem przedstawionego przeglądu badań była ocena wpływu suplementacji se-lenem u dorosłych pacjentów z chorobą Hashimoto (ChH) na parametry diagno-styczne oceniające stan czynnościowy tarczycy.
MATERIAŁ I METODY
Kryteria wyboru badań do przeglądu
Przeprowadzono systematyczny przegląd publikacji dotyczących choroby Ha-shimoto i suplementacji selenem, wspomagającej leczenie farmakologiczne ChH L-tyroksyną. Dokonano przeglądu baz danych: „PubMed”, „Medline” i „EmBase” od 2002 r. do 2018 r., stosując następujące słowa kluczowe: selen, choroba Hashi-moto, przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, suplementacja selenem, niedoczynność tarczycy. Po wstępnej selekcji zakwalifi kowano 112 oryginalnych prac badawczych w języku polskim lub angielskim, z których na podstawie anali-zy streszczenia odrzucono 92. Ostatecznie do przeglądu zakwalifi kowano 21 prac, z których po selekcji do ostatecznej oceny wybrano 11 publikacji spełniających łącznie następujące kryteria: 1) pacjenci z rozpoznaną ChH powyżej 18. roku ży-cia, 2) pacjenci poddani leczeniu L-tyroksyną przed i w trakcie badania oraz nie poddani terapii, 3) pacjenci otrzymujący związki Se, 4) porównywalne parametry diagnostyczne w surowicy/osoczu: przeciwciała przeciwko tyreoperoksydazie
tar-czycowej (aTPO), przeciwciała przeciwko tyreoglobulinie (aTG), wolna trijodoty-ronina (fT3), wolna tyroksyna (fT4) i tyreotropina (TSH), 5) z badań wykluczono kobiety w ciąży.
WYNIKI I ICH OMÓWIENIE
W tab. I przedstawiono wyniki badań klinicznych zakwalifi kowanych do prze-glądu. W badaniach łącznie uczestniczyło 796 pacjentów z chorobą Hashimoto, w tym 256 z ChH zaliczonych do grupy kontrolnej (bez suplementacji selenem) (17–25, 27) oraz jedna grupa kontrolna składająca się z 39 zdrowych pacjentów bez ChH (26). W poszczególnych badaniach liczba pacjentów wynosiła od 36 do 188. W większości przeprowadzanych badań pacjentami były kobiety w wieku od 18 do 75 lat (17–27), tylko w 4 pracach opisano mężczyzn w tym samym prze-dziale wiekowym: 18–75 lat (18–20, 27). Pacjenci w poszczególnych badaniach byli poddawani leczeniu: tylko L-tyroksyną lub L-tyroksyną łącznie ze związkami Se (17–18, 21–23, 26–27) lub suplementowani tylko preparatami Se albo placebo (19–20, 24–26). Selen podawano w formie selenianu(IV) sodowego (20–23, 27) oraz w formie selenometioniny (17–19, 24–26). Dzienna dawka suplementowanego Se mieściła się w zakresie od 80 μg do 200 μg.
Analiza oznaczonych parametrów diagnostycznych nie pozwoliła jednoznacznie potwierdzić, czy suplementacja selenem wpływała na poprawę stanu funkcjonowa-nia tarczycy. Rezultaty omawianych badań sugerują, że zastosowany czas suple-mentacji i model badawczy mają wprawdzie istotny wpływ na stężenie Se w suro-wicy/osoczu, ale nie udało się potwierdzić istnienia korelacji między stężeniem Se w surowicy/osoczu a oznaczanymi parametrami diagnostycznymi, takimi jak miano aTPO, aTG czy stężenia hormonów: TSH, fT3, fT4. Największy wzrost stężenia Se w osoczu (o ok.70%) zanotowano po 3 miesiącach stosowania suplementacji Se (selenianem(IV) sodu lub selenometioniną) podawanym w najwyższej stosowanej dawce – 200 μg/dzień (19, 23). W przypadku wydłużenia czasu suplementacji Se do 6 miesięcy oraz zastosowania niższej dawki (80 μg) wzrost stężenia Se w surowicy lub osoczu wynosił jedynie 34% (24).
Autorzy niektórych prac wskazują, że suplementacja Se wspomagająca leczenie farmakologiczne L-tyroksyną może przynosić korzystne rezultaty. Przyjmując za kryterium poprawy obniżenie stężenia aTPO i aTG w surowicy, wyniki są nie-jednoznaczne. Po 3-miesięcznej suplementacji Se w dawce 200 μg, podawanym łącznie z L-T4, obserwowano korzystne dla organizmu obniżenie miana aTPO oraz dalszy jego spadek w przypadku wydłużenia czasu leczenia do 6 miesięcy (17–18, 21–22, 26–27). Z kolei zmniejszenie dawki Se do 100 μg po 3-miesięcznej terapii powodowało paradoksalnie efekt przeciwny, czyli wzrost poziomu aTPO (o 28%) (17). Są jednak badania, w których nie stwierdzono istotnego wpływu Se na tera-pię L-tyroksyną lub obserw owane efekty były identyczne po podaniu samego Se (23, 26). Od wielu lat trwają dyskusje nad przyczynami tego zjawiska. Interesu-jące jest bowiem, że stosowanie samego Se przynosi podobne efekty, jak leczenie L-T4 wspomagane Se. W tym przypadku ważny wydaje się czas trwania suple-mentacji oraz zastosowana dawka Se, zaś postać chemiczna (związki nieorganiczne
T
abela I
.
Charakterystyka gru
p badawczych uwzględnionych w przeglądzie wraz z wynikami badań diagnostycznych
T
able I
.
Characteristics of research groups included in the review with the results of diagnostic tests
Badania
Opis grupy płeć/wiek
Dawka/forma Se/okres suplementacji Oceniane parametry diagnostyczne Kluczowe wyniki Turker i współpr ., (17) Grupa badana B1: n=28 kobiety; 40,1±13,3* L-T4 + 200 μg L-selenometionina/3m Stężenia: aTPO , aTG, TSH, fT3, fT4, B1: aTPO ↓
aTG, TSH, fT3, fT4 – brak zmian
Grupa badana B2: n=20 L-T4 + 100 μg L-selenometionina/3m B2: aTPO ↑ Grupa kontrolna K1: n=40 L-T4 + placebo/3m K1: brak zmian Duntas i współpr ., (18) Grupa badana B: n=34 K obiety n=56; mężczyźni n=9; 47,8 (22-61) *** L-T4 + 200 μg selenome-tionina/6m Stężenia: Se aTPO , aTG, TSH, fT4, fT3 B: aTPO ↓ TSH ↓ (3 i 6m)
aTG, T3, fT4 – brak zmian
Grupa kontrolna K: n=31 L-T4 + placebo/6m K: TSH ↓ de F arias i współpr ., (19)
Grupa badana B: kobiety n=26; mężczyźni n=2; 48,0(20-58) **
200 μg selenmetionina/3m Stężenia: Se aTPO , aTG, TSH fT4, fT3 B: Se ↑, aTPO ↓, aTG ↑, TSH ↑ (3 i 6m)
Grupa kontrolna K: kobiety n=24; mężczyźni n=3; 44,0(21-56) **
placebo/3m K: Se ↑, aTPO ↑, aTG ↑, TSH ↑ (3 i 6m) Nacamulli i współpr ., (20)
Grupa badana B1: kobiety n=40; mężczyźni (n=6); 43,0(17-75) ** B1: 80 μg selenian(IV) sodu/12m
Stężenia: Se, aTPO
,
aTG, TSH, fT4,
B1: aTPO
↓
aTG, TSH, fT4 – brak zmian
Grupa kontrolna K: kobiety n=25; mężczyźni n=5, 43,0(27-63) **
bez suplementacji/12m
K: brak zmian
Gärtner i współpr
.,
(21)
Grupa badana B: kobiety n=36; 41,6 ± 12,1*
L-T4 + 200 μg selenian(IV) sodu/3m Stężenia: Se aTPO , aTG, TSH, fT3, fT4, B: Se ↑, aTPO ↓, aTG ↓ TSH, fT3, fT4- brak zmian
Grupa kontrolna K: kobiety n=34; 43,0 ± 12,1 *
L-T4 + placebo/3m K: aTPO ↓, aTG ↓
Gärtner i Ga- snier
(22) Grupa badana B1: n=13; B2: n=14 kobiety; 41,0 (27-56) *** L-T4 + 200 μg selenian(IV) sodu/6m Stężenia: aTPO , aTG, TSH B1: aTPO ↓ B2: aTPO ↓
aTG – bez zmian
Grupa kontrolna K1(place- bo): n=9; K2 (po zaprzestaniu): n=11
L-T4/6m K1: aTPO ↑, TSH ↑
Badania Opis grupy płeć/wiek
Dawka/forma Se/okres suplementacji Oceniane parametry diagnostyczne Kluczowe wyniki K aranikas i współpr ., (23) Grupa badana B: n=18 kobiety; 47,0 (19-85) *** L-T4 + 200 μg selenian sodu/3m
Stężenia: Se, aTPO
, TSH, fT4 B: Se ↑ aTPO , TSH, fT4 – brak zmian Grupa kontrolna K: n=18 L-T4 + placebo/3m K: brak zmian Pilli i współpr ., (24)
Grupa badana B1: n=20 kobiety; 48,8± 14* 80 μg selenometionina /12m Stężenia: Se aTPO , aTG, TSH, fT3, fT4 B2: Se ↑, aTG ↓ (12 m)
aTPO – brak zmian
Grupa badana B2: kobiety; n=20; 46,9 ± 7,6* 160ug selenometionina /12m
Grupa kontrolna K: kobiety n=20; 43,0 ± 11,2*
placebo/12m K: aTPO ↑, aTG ↑ (12 m) Mazokopakis i współpr ., (25)
Grupa badana B1: kobiety n=40; 37,0(24-52) ** B1: 200 μg selenometioni- na/12m Stężenia: aTPO , aTG, TSH, fT3, fT4 B1: aTPO ↓
Grupa badana B2: kobiety n=40; 37,0(24-52) ** B2: 200 μg selenometio- nina/6m
B2: aTPO
↓
Krysiak, Oko- pien
, (26)
Grupa badana B1: kobiety n=38; 42,0 ± 4*
L-T4/6m Stężenia: aTPO , aTG TSH, fT3, fT4, B1: aTPO ↓ (3 i 6m), aTG ↓ (3 i 6m), TSH ↓, fT3 ↑, fT4 ↑ (6m)
Grupa badana B2: kobiety n=37; 41,0 ± 3* 200 μg selenometioni- na/6m B2: aTPO ↓ (3 i 6m), aTG ↓ (3m), aTG ↑ (6m), TSH ↑, fT3 ↑, fT4 ↑ (6m)
Grupa badana B3: kobiety n=38; 39,0 ± 4*
L-T4+200μg selenometionina/6m B3: aTPO ↓ (3 i 6m), aTG ↓ (3 i 6m), TSH ↓, fT3 ↑, fT4 ↑ (6m)
Grupa kontrolna K1(placebo): kobiety n=36; 40,0 ± 4*
placebo/6m K1: aTPO ↓ (3 i 6m), aTG ↓ (3 i 6m), fT3 ↑, fT4 ↑, TSH ↑ (6m)
Grupa kontrolna K2(zdrowe): kobiety n=39; 38 ± 5*
bez suplementacji/6m K2: brak zmian K achouei i współpr ., (27)
Grupa badana B1: kobiety n=23; mężczyźni n=12; 45,3 ±10,8
L-T4 + 200 μg selenian(IV)
sodu/3m
Stężenie: Se, aTPO
, aTG, TSH, ft3, fT4, B1: Se ↑, aTPO ↓, TG ↓, TSH ↓, fT3 ↑, fT4 ↑
Grupa kontrolna K1: kobiety n=22; mężczyź- ni n=13; 45,6±12,1
L-T4 + placebo/3m K1: aTPO ↑, TSH ↓, fT3 ↑, fT4 ↑ n – l ic zb a p a c je n tó w ; m – m ie s ią c e ; * ś re d n ia ± S D ; * * m e d ia n a (m in – m a x ); * * * ś re d n ia (m in – m a x )
lub forma organiczna) nie wydaje się istotna (19–20, 24–26). Interesujące badania w tej kwestii przeprowadzili Nacamulli i współpr., którzy kobietom we wczesnej postaci choroby Hashimoto (jeszcze przed podjęciem leczenia farmakologicznego L-tyroksyną) podawali sam Se (selenian(IV) sodowy) przez 12 miesięcy w bardzo niskiej dawce – 80 μg/dobę (20). Autorzy tego badania wykazali korzystny wpływ podania Se na poprawę echogeniczności struktury gruczołu tarczycy oraz na istotne obniżenie miana aTPO.
Z przeprowadzonej analizy można wywnioskować, że suplementacja selenem, niezależnie od farmakoterapii L-tyrozyną, u pacjentów z ChH nie wpływa na istotną zmianę miana aTG, z wyjątkiem dwóch badań po suplementacji tylko Se (24, 27).
Podsumowując omówione powyżej badania, które są w zgodzie z metaanalizą przeprowadzoną przez van Zuurena i współpr., można stwierdzić, że brakuje wy-starczających dowodów popierających stosowanie suplementacji Se w leczeniu L--tyroksyną pacjentów z ChH (28, 29). Oznacza to, że istnieje potrzeba prowadzenia dalszych randomizowanych badań w celu udowodnienia skuteczności suplementacji selenem pacjentów z chorobą Hashimoto.
WNIOSKI
Uwzględniając wąski indeks terapeutyczny Se nie ma obecnie wystarczających wskazań na stosowanie suplementacji tym pi erwiastkiem w terapii choroby Hashi-moto leczonej L-tyroksyną.
R. K u s a k, K. B u c z y ń s k i, L. F r o n c k o w i a k, M. D u ń s k a, A. K i l a n o w i c z, M . N a s i a d e k
EVALUATION OF THE INFLUENCE OF SELENIUM SUPPLEMENTATION ON SELECTED DIAGNOSTIC PARAMETERS IN PATIENTS WITH CHRONIC AUTOIMMUNE THYROIDITIS
(HASHIMOTO’S THYROIDITIS) S u m m a r y
Introduction: Selenium (Se) is a vital element in thyroid cell physiology. In recent years, the
sup-plementary role of Se in pharmacotherapy of Hashimoto’s thyroiditis (ChH) has been emphasized.
Aim: The aim of the study was the analysis of publications on the infl uence of selenium
supple-mentation (Se) in patients with Hashimoto’s thyroidit is (ChH) on selected serum diagnostic parameters (aTPO, aTG, TSH, fT3, fT4) assessing the status of thyroid gland.
Material and methods: A review of literature regarding ChH and Se supplementation in treatment of
this disease was conducted. “PubMed”, “Medline” and “EmBase” databases were searched for articles published between 2002 and 2018 using the following keywords: selenium, chronic autoimmune thyro-iditis, Hashimoto’s disease, Se supplementation, hypothyroidism. The review included 11 publications in which a total of 796 patients meeting the following criteria: 1) patients with ChH aged ≥ 18 years, 2) patients untreated or previously or currently treated with L-T4, 3) patients received Se supplementation, 4) comparable thyroid serum biomarkers: aTPO, aTG, fT3, fT4 and TSH assessed.
Results: Se supplementation alone or in combination with L-T4 therapy did not infl uence serum
aTG, TSH, fT3,fT4 levels in ChH patient population. Serum top levels in patients treated with L-T4 were reduced to a similar degree regardless of Se dosage.
Conclusion: Considering the narrow therapeutic index of Se, there seems to be suffi cient evidence
PIŚMIENNICTWO
1. EFSA (European Food Safety Authority). Scientifi c opinion on dietary reference values for selenium. EFSA J. 2014; 12: 3846. – 2. WHO (World Health Organization), Protein and amino acid requirements in human nutrition: Report of a joint WHO/FAO/UNU expert consultation, vol. 935, Geneva, World Health Organization, 2007. – 3. Rayman M.P.: The argument for increasing selenium intake. Proc. Nutr. Soc. 2002; 61: 203-215. – 4. Zagrodzki P., Kryczyk J.: Znaczenie selenu w leczeniu choroby Hashimoto. Postepy Hig. Med. Dośw. 2014; 68: 1129-1137. – 5. Stuss M., Michalska-Kasiczak M., Sewerynek E.: The role of selenium in thyroid gland pathophysiology. Endokrynol. Pol. 2017; 68(4): 440-454. – 6. Rocchi R., Rose NR., Caturegli P.: Hashimoto thyroiditis. In: Shoenfeld Y, Cervera R, Gershwin ME, (ed.). Diagnostic criteria in autoimmune diseases. Humana Press; 2008; 217-220. – 7. Stankowiak--Kulpa H., Sowiński J.: Kliniczne znaczenie miana autoprzeciwciał anty-TPO w diagnozowaniu chorób tarczycy. Nowiny Lek., 2000; 69: 606-611. – 8. Sroka J., Madeja Z.: Udział reaktywnych form tlenu i reduktazy tioredoksyny w regulacji migracji komórek, Postępy Biochem., 2009; 55(2): 145-152. – 9. Stassi G., Zeuner A., di Liberto D., Todaro M., Ricci-Vitiani L., de Maria R.: Fas-FasL in Hashi-moto’s thyroiditis. J. Clin. Immunol. 2001; 21(1): 19-23. – 10. Arthur J.R., McKenzie R.C., Beckett G.J.: Selenium in the immune system. J. Nutr. 2003; 133: 1457-1459.
11. Wichman J., Winther K.H., Bonnema S.J., Hegedüs L.: Selenium suplementation signifi cantly reduces thyroid autoantibody levels in patients with chronic autoimmune thyroiditis: a systemic review and meta-analysis. Thyroid. 2016; 12(26): 1681-1692. – 12. Socha K., Dziemianowicz M., Omeljaniuk W.J., Soroczyńska J., Borawska M.H.: Nawyki żywieniowe, a stężenie selenu w surowicy u pacjentów z chorobą Hashimoto. Probl. Hig. Epidemiol. 2012; 93: 824-827. – 13. Rayman M.P.: Selenium and human health. Lancet 2012; 31, 379(9822): 1256-68. – 14. Huang Z., Rose A.H., Hoff-mann P.R.: The role of selenium in infl ammation and immunity: from molecular mechanisms to the-rapeutic opportunities. Antioxid. Redox. Signal. 2012; 1, 16(7): 705-743. – 15. Xue H., Wang W., Li Y., i współpr.: Selenium upregulates CD4(+)CD25(+) regulatory T cells in iodine-induced autoimmune thyroiditis model of NOD.H-2(h4) mice. Endocr. J. 2010; 57(7): 595-601. – 16. Tan L., Sang Z.N., Shen J., Wu Y.T., Yao Z.X., Zhang J.X., Zhao N., Zhang W.Q.: Selenium supplementation alleviates autoim-mune thyroiditis by regulating expression of TH1/TH2 cytokines. Biomed Environ. Sci. 2013; 26(11): 920-925. – 17. Turker O., Kumanlioglu K., Karapolat I., Dogan I. : Selenium treatment in autoimmune thyroiditis: 9-month follow-up with variable doses. J. Endocrinol. 2006; 190: 151-156. – 18. Duntas L.H., Mantzou E., Koutras D.A.: Effects of a six month treatment with selenomethionine in patients with autoimmune thyroiditis. Eur. J. Endocrinol. 2003; 148(4): 389-39. – 19. de Farias C.R., Cardoso B.R., de Oliveira G.M.B., de Mello Guazzelli I.C., Catarino R.M., Chammas M.C., Cozzolino S.M., Knobel M.: A randomized-controlled, double-blind study of the impact of selenium supplementation on thyroid autoimmunity and infl ammation with focus on the GPx1 genotypes. J. Endocrinol. Invest. 2015; 38: 1065-1074. – 20. Nacamulli D., Mian C., Petricca D., Lazzarotto F., Barollo S., Pozza D., Masiero S., Faggian D., Plebani M., Girelli M.E., Mantero F., Betterle C.: Infl uence of physiological dietary selenium supplementation on the natural course of autoimmune thyroiditis. Clin. Endocrinol. 2010; 73: 535-539.
21. Gärtner R., Gasnier B.C., Dietrich J.W., Krebs B., Angstwurm M.W.: Selenium supplementation in patients with autoimmune thyroiditis decreases thyroid peroxidase antibodies concentrations. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 1687-1691. – 22. Gärtner R., Gasnier B.C.H.: Selenium in the treatment of autoimmune thyroiditis. Biofactors. 2003; 19: 165-170. – 23. Karanikas G., Schuetz M., Kontur S., Duan H., Kommata S., Schoen R., Antoni A., Kletter K., Dudczak R., Willheim M.: No immunological benefi t of selenium in consecutive patients with autoimmune thyroiditis. Thyroid. 2008; 18(1): 7-12. – 24. Pilli T., Cantara S., Schomburg L., Cenci V., Cardinale S., Heid E.C., Kühn E.C., Cevenini G., Sestini F., Fioravanti C., D’Hauw G., Pacini F.: Selenomethionine supplementation in women with euthyroid autoimmune thyroiditis: comparison between two doses of selenomethionine (80 or 160 μg) versus placebo. Eur. Thyroid J. 2015; 4: 226-233. – 25. Mazokopakis E.E., Papadakis J.A., Papadomanolaki M.G., Batistakis A.G., Giannakopoulos T.G., Protopapadakis E.E., Ganotakis E.S.: Effects of 12 months treatment with L-selenomethionine on serum anti-TPO levels in patients with Hashimoto’s thyroiditis. Thyroid. 2007; 17(7): 609-612. – 26. Krysiak R., Okopień B.: Haemostatic effects of levothyroxine and selenomethionine in euthyroid patients with Hashimoto’s thyroiditis. TH. 2012; 108, 973-980. – 27. Kachouei A.,Rezvanian H., Amini H., Aminorroaya A., Moradi E.: The effect of levothyroxine
and selenium versus levothyroxine alone on reducing the level of anti-thyroid peroxidase antibody in autoimmune hypothyroid patients. Adv. Biomed. Res. 2018; 7:1. – 28. van Zuuren E.J., Albusta A.Y., Fedorowicz Z., Carter B., Pijl H.: Selenium supplementation for Hashimoto’s thyroiditis: Summary of a Cochrane systematic review. Eur. Thyroid J. 2014; 3(1): 25-31. – 29. van Zuuren E.J., Albusta A.Y., Fedorowicz Z., Carter B., Pijl H.: Selenium supplementation for Hashimoto’s thyroiditis: summary of a cochrane systematic review. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; 6(6): 1465-1858.
