207
Poszukiwanie biologicznych markerów schizofrenii
Searching for schizophrenia biological markers
ITS, VI rok Wydzia∏u Lekarskiego Uniwersytetu Medycznego w ¸odzi; Klinika Zaburzeƒ Afektywnych i Psychiatrii M∏odzie˝y UM w ¸odzi. Opiekun/kierownik: prof. dr hab. n. med. Jolanta Rabe-Jab∏oƒska
Correspondence to: ul. Bia∏ostocka 14/10, 93-355 ¸ódê, tel.: 503 009 339, e-mail: malgorzata.urban1@wp.pl
Source of financing: Department own sources
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Schizofrenia jest jednym z najistotniejszych problemów wspó∏czesnej psychiatrii, w zwiàzku z czym od-krycie biologicznych markerów tej choroby mia∏oby niebagatelne znaczenie. Zgodnie z definicjà biologicz-nymi markerami danego zaburzenia lub choroby sà stabilne, genetyczne, biochemiczne, fizjologiczne lub anatomiczne cechy specyficzne wy∏àcznie dla danego zaburzenia lub choroby. Pojawia si´ jednak wàtpli-woÊç, czy którekolwiek z ocenianych cech/parametrów spe∏niajà warunki przytoczonej powy˝ej definicji, a zatem czy mogà stanowiç biologiczny marker dla schizofrenii sensu stricto. Poni˝ej przedstawiono prze-glàd piÊmiennictwa na temat cech/parametrów najcz´Êciej traktowanych jako potencjalne markery biolo-giczne tej psychozy, tzn. wskaêników neurofizjologicznych, dysfunkcji pami´ci operacyjnej, mi´kkich ob-jawów neurologicznych i ma∏ych anomalii anatomicznych. W pracy zaprezentowano tak˝e przyk∏ady ba-daƒ nad innymi czynnikami, które mogà stanowiç potencjalne biologiczne markery schizofrenii. Jednym z nich sà zaburzenia identyfikacji zapachów stwierdzane u osób z pierwszym epizodem psychozy, które nigdy nie by∏y leczone neuroleptykami. Jednak˝e obecnie zaburzenia identyfikacji zapachów znajdujà za-stosowanie w diagnozowaniu choroby Alzheimera. Pojawiajà si´ ju˝ w bardzo wczesnym okresie tej cho-roby i sà zwiàzane z post´pujàcà degeneracjà neuronów nab∏onka w´chowego. Niestety, ˝aden z analizo-wanych dotychczas potencjalnych markerów nie wykazuje ca∏kowitej swoistoÊci dla schizofrenii. Nie bez znaczenia jest równie˝ fakt, ˝e w wielu przypadkach dysponujemy zbyt ma∏à iloÊcià badaƒ, aby wysnuç jednoznaczne wnioski z ich nierzadko sprzecznych wyników. Istotne sà tak˝e ró˝nice dotyczàce metodo-logii badaƒ prowadzonych nad potencjalnymi markerami schizofrenii.
S
S∏∏oowwaa kklluucczzoowwee:: schizofrenia, markery biologiczne, swoistoÊç, dysfunkcja ruchów ga∏ek ocznych, bram-kowanie sensoryczne, dysfunkcja pami´ci operacyjnej, mi´kkie objawy neurologiczne, ma∏e anomalie ana-tomiczne
S
Su
um
mm
ma
arryy
Schizophrenia is one of the most important problems of psychiatry nowadays. That is why there is a great need to discover biological markers for that disease. According to the definition, biological markers of a disease are permanent, genetic, biochemical, physiological or anatomical features characteristic exclu-sively of a special disease or disfunction. As for schizophrenia it is doubtful whether any of these features can be definitely a biological marker. The aim of this article is to present the literature survey on potential schizophrenia biological markers, i.e. neurophysiological measures, working memory disfunction, neuro-logical soft signs and minor physical anomalies. The article also deals with other studies aiming to
esti-M
208
W
e wszystkich geograficznych i kulturowych regionach Êwiata ryzyko zachorowania na schizofreni´ w ciàgu ˝ycia wynosi ok. 1%. Jest to choroba bardzo z∏o˝ona, o wcià˝ dyskutowa-nej pozycji nozologiczdyskutowa-nej, etiopatogenezie oraz boga-tej symptomatologii psychopatologicznej. Jej przebieg oraz stosunkowo wczesny poczàtek sprawiajà, ˝e cho-rzy wymagajà d∏ugotrwa∏ego i kompleksowego lecze-nia, wielop∏aszczyznowego wsparcia spo∏ecznego oraz Êwiadczeƒ zwiàzanych z niepe∏nosprawnoÊcià(1).Z tego powodu zaburzenia schizofreniczne nale˝à do najwa˝niejszych problemów wspó∏czesnej psychiatrii. Nie dziwi zatem fakt, ˝e wiàzano du˝e nadzieje z od-kryciem biologicznych markerów tej choroby. Przyjmuje si´, ˝e biologicznymi markerami danego zaburzenia lub choroby sà stabilne, genetyczne, bio-chemiczne, fizjologiczne lub anatomiczne cechy cha-rakterystyczne wy∏àcznie dla tego zaburzenia lub choroby(2). W przypadku schizofrenii pojawia si´
jed-nak wàtpliwoÊç, czy którekolwiek z ocenianych do tej pory cech/parametrów spe∏niajà warunki powy˝szej definicji, a zatem czy mogà stanowiç marker choroby
sensu stricto. Poni˝ej przedstawiono przeglàd
piÊ-miennictwa na temat cech/parametrów najcz´Êciej traktowanych jako potencjalne markery biologiczne schizofrenii.
W
WSSKKAAèèNNIIKKII NNEEUURROOFFIIZZJJOOLLOOGGIICCZZNNEE
Wskaêniki neurofizjologiczne, przypuszczalnie po-wiàzane z patogenezà schizofrenii, np. deficyt uwagi w teÊcie trwa∏oÊci uwagi (CPT), deficyt bramkowania za∏amka P50 s∏uchowych potencja∏ów wywo∏anych, dysfunkcja ruchów ga∏ek ocznych (smooth pursuit eyes
movements, SPEM), nazywane sà tak˝e
endofenoty-pami genetycznej podatnoÊci(1). Sà one prostsze dla
badaƒ genetycznych ni˝ same zespo∏y chorobowe, co ma istotne znaczenie dla identyfikacji genów predys-ponujàcych do rozwoju schizofrenii(3,4).
Przez wielu badaczy zaburzenia ruchów ga∏ek ocznych sà obecnie uwa˝ane za jeden z najwa˝niejszych
neu-rofizjologicznych markerów schizofrenii. Wyst´pujà one u 40-80% chorych, u ok. 25-40% ich zdrowych krewnych I stopnia oraz u mniej ni˝ 10% osób zdro-wych(4). Najwa˝niejsza dysfunkcja dotyczy zaburzeƒ
wodzenia, w których obserwuje si´ wyst´powanie licznych skokowych ruchów wtràconych, a tak˝e nie-prawid∏owych ruchów antycypacyjnych wyprzedzajà-cych, które ca∏kowicie oddalajà oko od obserwowa-nego, liniowo poruszajàcego si´ punktu. Efektem tych zaburzeƒ mo˝e byç znaczna redukcja ruchu wo-dzàcego i zastàpienie go cz´stymi ruchami skokowy-mi(5). Wi´kszoÊç badaƒ potwierdzi∏a dysfunkcj´
SPEM u chorych na schizofreni´ oraz u osób z grup wysokiego ryzyka rozwoju tej choroby(6,7). W
bada-niach genetycznych wykazano mo˝liwoÊç sprz´˝enia dysfunkcji p∏ynnego ruchu ga∏ek ocznych z regionem 6p21-23. Jest to locus zwiàzane ze zwi´kszonym ryzy-kiem rozwoju schizofrenii oraz z g∏ównym uk∏adem zgodnoÊci tkankowej – HLA. Podj´to tak˝e próby wykazania zwiàzku tych zaburzeƒ z wybranymi loci na chromosomach 8, 9, 20 i 22, ale uzyskano nega-tywne wyniki(4). Istniejà tak˝e sceptyczne opinie
doty-czàce specyfiki dysfunkcji SPEM. W badaniu Kath-manna i wsp. oceniano nienaruszalnoÊç uk∏adu Êle-dzenia poprzez pomiar przyrostu szybkoÊci ruchu ga∏ek ocznych w stosunku do szybkoÊci poruszania si´ obiektu. Âredni przyrost szybkoÊci by∏ istotnie ni˝-szy u pacjentów ze schizofrenià i pacjentów z choro-bà afektywnà dwubiegunowà w porównaniu ze zdro-wà grupà kontrolnà. Zdrowi krewni I stopnia pacjen-tów z obu badanych grup tak˝e wykazywali podobne deficyty (ok. 50% deficytu pacjentów)(8). Autorzy
uzna-li, ˝e nie ma dowodów na specyficznoÊç diagnostycz-nà tej dysfunkcji. Wykazano, ˝e w chorobie afektyw-nej dwubiegunowej wyst´pujà zaburzenia fiksacji oraz globalny deficyt ruchu wodzàcego, ale nie zaob-serwowano charakterystycznych dla schizofrenii ru-chów wtràconych antycypacyjnych. Chorzy na cho-rob´ afektywnà dwubiegunowà mieli w próbie fiksacji wyniki istotnie gorsze ni˝ zdrowa grupa kontrolna, ale znacznie lepsze ni˝ chorzy na schizofreni´(5).
mate usefulness of other features as biological markers. One of them are olfactory identification deficits present in first episode psychosis, neuroleptic-naive patients. However, these deficits are used in the diag-nosis of Alzheimer’s disease. They appear in the early stage of this illness and they are connected with pro-gressive degenerative process of olfactory neurons. Unfortunately, none of the above-mentioned features shows exclusive specificity for this psychosis. Apart from this, we do not have enough measures, and what is more, some of them have different results. Moreover, there are also significant discrepancies in method-ology of schizophrenia marker studies.
K
Keeyy wwoorrddss:: schizophrenia, biological markers, specificity, smooth pursuit eyes movements, sensory gating, working memory deficits, neurological soft signs, minor physical anomalies
209
U osób ze schizofrenià prawdopodobnie dochodzido zaburzenia funkcji tzw. filtrów informacyjnych, które stanowià ochron´ przed nadmiarem bodêców docierajàcych do mózgu. Elektrofizjologicznym wy-k∏adnikiem dzia∏ania filtrów informacyjnych jest zja-wisko bramkowania potencja∏ów wywo∏anych pole-gajàce na wyt∏umianiu odpowiedzi elektrofizjologicz-nej na kolejne bodêce w serii(9). Osoby zdrowe,
któ-rym prezentuje si´ pary bodêców s∏uchowych z rwà 0,5 s pomi´dzy poszczególnymi bodêcami i prze-rwà 6-10 s mi´dzy kolejnymi parami, cechuje znacz-ne zmniejszenie amplitudy odpowiedzi na drugi bo-dziec (min. o 80%) w zakresie sk∏adowej P50(10).
Zja-wisko bramkowania sk∏adowej P50 jest zaburzone u ok. 80% chorych na schizofreni´, ale u niektórych pacjentów reakcja neurofizjologiczna przy odst´pach 0,5 s pomi´dzy bodêcami jest prawid∏owa(11,12).
Wyka-zano, ˝e osoby zdrowe t∏umià znacznie silniej odpo-wiedê na drugi bodziec s∏uchowy w porównaniu z pa-cjentami ze schizofrenià i ich zdrowymi krewnymi I stopnia. Nie stwierdzono te˝ istotnej ró˝nicy w tej odpowiedzi neurofizjologicznej pomi´dzy chorymi i ich zdrowymi krewnymi I stopnia(9).
Najprawdopo-dobniej zaburzenia bramkowania sk∏adowej P50 sà cechà sta∏à, niezale˝nà od stanu klinicznego oraz od stosowania klasycznych neuroleptyków(13,14). Istnieje
hipoteza o zwiàzku tych zaburzeƒ z dysfunkcjà re-ceptora nikotynowego(15,16). Obserwowano
normaliza-cj´ odpowiedzi na drugi bodziec s∏uchowy w zakresie sk∏adowej P50 trwajàcà ok. 30 minut po podaniu ni-kotyny chorym na schizofreni´. Podobny skutek uzy-skano po podaniu nikotyny ich zdrowym krewnym I stopnia(15). Niektórzy badacze odnoszà si´
sceptycz-nie do dotychczasowych wyników badaƒ w zwiàzku ze zmiennoÊcià czasowà bramkowania sk∏adowej P50. Sugerujà oni, ˝e zmiennoÊç czasowa fa∏szuje dodatnio wyniki, a po wyeliminowaniu tego czynnika nie obserwuje si´ ró˝nic pomi´dzy chorymi na schi-zofreni´ a osobami zdrowymi(17).
D
DYYSSFFUUNNKKCCJJAA PPAAMMII¢¢CCII OOPPEERRAACCYYJJNNEEJJ
W wielu badaniach stwierdzono, ˝e deficyty poznaw-cze, uznawane za podstawowe cechy schizofrenii, na-silajà si´ w czasie 2 lat poprzedzajàcych pierwszy epi-zod choroby, a w czasie jego trwania sà ju˝ bardzo wyraênie zaznaczone(18,19). W schizofrenii najbardziej
charakterystycznym obszarem dysfunkcji poznaw-czych sà zaburzenia pami´ci operacyjnej. OkreÊla ona zdolnoÊç do przechowywania informacji przez krótki okres czasu, co ma istotne znaczenie w kontro-li zachowania. Zdrowi krewni I stopnia osób ze schi-zofrenià tak˝e wykazujà zaburzenia pami´ci opera-cyjnej(20,21). Stwierdzono równie˝ zaburzenia pami´ci
operacyjnej u osób z chorobà afektywnà dwubiegu-nowà. Wyst´pujà one, podobnie jak u chorych na
schizofreni´, ju˝ w pierwszym epizodzie choroby. Pa-cjenci z chorobà afektywnà dwubiegunowà uzyskujà w badaniu pami´ci operacyjnej wyniki znacznie gor-sze od osób zdrowych, ale lepgor-sze ni˝ chorzy na schi-zofreni´(5).
M
MII¢¢KKKKIIEE OOBBJJAAWWYY NNEEUURROOLLOOGGIICCZZNNEE II MMAA¸¸EE AANNOOMMAALLIIEE AANNAATTOOMMIICCZZNNEE
Wed∏ug neurorozwojowej teorii schizofrenii gene-tycznie uwarunkowane neurobiologiczne uszkodze-nie nak∏ada si´ na w∏aÊciwy proces rozwojowy. Cz´-sto jednym z nast´pstw tych nieprawid∏owoÊci sà mi´kkie objawy neurologiczne (neurological soft signs, NSS) oraz ma∏e anomalie anatomiczne (minor
physi-cal anomalies, MPAs).
Zaburzenia neurologiczne dotyczà trzech g∏ównych obszarów: integracji sensorycznej, koordynacji moto-rycznej oraz sekwencji z∏o˝onych czynnoÊci rucho-wych. Objawami sà np.: nieprawid∏owe u∏o˝enie koƒ-czyn, ruchy mimowolne, zaburzenia równowagi i ko-ordynacji motorycznej, zaburzenia koko-ordynacji wzro-kowo-czuciowej oraz s∏uchowo-wzrokowej(22).
Znako-mita wi´kszoÊç badaczy wykaza∏a istotnie cz´stsze wyst´powanie i wi´ksze nasilenie NSS u chorych na schizofreni´ oraz osób z grup wysokiego ryzyka roz-woju choroby ni˝ u zdrowej cz´Êci populacji. Symp-tomy te sà obecne ju˝ w poczàtkowym, bezobjawo-wym okresie psychozy. Zaobserwowano je tak˝e u dzie-ci, u których w póêniejszym wieku rozwin´∏a si´ schi-zofrenia(23,24). Udowodniono ponadto, ˝e dysfunkcje
neurologiczne u osób z pierwszym epizodem psycho-zy nie tylko nie zmniejszajà si´ pod wp∏ywem lecze-nia, ale mogà nawet pog∏´biaç si´ w przewlek∏ym przebiegu choroby(25). Nadal nie jest jednoznacznie
okreÊlony wp∏yw leków przeciwpsychotycznych na wyst´powanie NSS. Wi´kszoÊç badaczy nie opisa∏a ˝adnej znaczàcej korelacji pomi´dzy ekspozycjà na neuroleptyki a wyst´powaniem nadmiaru NSS(26-29),
niemniej jednak nie mo˝na ca∏kowicie wykluczyç ich znaczenia dla wyst´powania zaburzeƒ neurologicz-nych. Zaproponowano m.in. hipotez´ protekcyjnego dzia∏ania leków na dysfunkcje neurologiczne. W jed-nym z badaƒ odnotowano zwi´kszony odsetek NSS u pacjentów po up∏ywie 5 lat od wystàpienia pierw-szego epizodu choroby. By∏ on istotnie wy˝szy u tych chorych, którzy nie byli w tym czasie leczeni farma-kologicznie(30). Okazuje si´ jednak, ˝e wyniki badaƒ
poÊwi´conych cz´stoÊci wyst´powania oraz nasilenia NSS u chorych na schizofreni´ sà zbli˝one do wyni-ków uzyskanych u pacjentów z zaburzeniami osobo-woÊci, zaburzeniem obsesyjno-kompulsywnym oraz ADHD(31).
MPAs sà to drobne nieprawid∏owoÊci morfogenezy, najcz´Êciej dotyczà struktur wywodzàcych si´ z
ekto-210
dermy, które nie majà znaczenia medycznego. Sà to np.: obwód g∏owy odbiegajàcy od normy,
epican-thus, hiper- i hipoteloryzm, malformacje ma∏˝owin
usznych, klinodaktylia(32). Poniewa˝ uk∏ad nerwowy
rozwija si´ w∏aÊnie z ektodermy, wyst´powanie MPAs mo˝e sygnalizowaç nieprawid∏owoÊci w jego rozwo-ju. MPAs mogà tak˝e oznaczaç pojawienie si´ prena-talnego II uderzenia. Stwierdzono, ˝e chorzy na schi-zofreni´ majà znacznie wi´cej MPAs ni˝ zdrowa gru-pa kontrolna, ale nie uda∏o si´ ustaliç istotnej zale˝-noÊci pomi´dzy czynnikiem dziedzicznym a wyst´po-waniem anomalii anatomicznych(33). Lawrie i wsp.
opisali natomiast wi´kszà cz´stoÊç wyst´powania MPAs u osób z grupy wysokiego ryzyka rozwoju psy-chozy. Udowodniono równie˝, ˝e MPAs wyst´pujà licznie tak˝e w zaburzeniach neurorozwojowych in-nych ni˝ schizofrenia, takich jak: zaburzenia mowy i s∏uchu, ADHD, autyzm, p∏odowy zespó∏ alkoholo-wy, pora˝enie mózgowe(34). W dwóch badaniach nie
wykazano przewagi wyst´powania MPAs u chorych na schizofreni´(35,36).
Zarówno NSS, jak i MPAs istotnie cz´Êciej sà stwier-dzane u osób chorych na schizofreni´, a tak˝e u ich krewnych I stopnia ni˝ w populacji ogólnej. Ze wzgl´-du jednak na fakt, ˝e ich rozpowszechnienie u pacjen-tów z innymi zaburzeniami psychicznymi jest tak˝e wy˝sze ni˝ u osób zdrowych, trudno uznaç je za mar-kery schizofrenii.
P
PRRZZYYKK¸¸AADDYY IINNNNYYCCHH PPOOTTEENNCCJJAALLNNYYCCHH M
MAARRKKEERRÓÓWW SSCCHHIIZZOOFFRREENNIIII
Opisane powy˝ej zaburzenia pami´ci operacyjnej, a tak˝e deficyty uwagi zwiàzane sà z dysfunkcjà p∏ata czo∏owego u osób chorych na schizofreni´. Elektrofi-zjologicznym odzwierciedleniem hipoaktywnoÊci p∏ata czo∏owego jest zmniejszenie w tym obszarze przep∏y-wu krwi, wykorzystania glukozy oraz spadek aktywno-Êci w badaniu EEG. Dotychczasowe badania wykaza-∏y, ˝e osoby z ostrà psychozà wykazujàce ma∏o symp-tomów negatywnych, jak równie˝ chorzy z pierwszym epizodem psychozy majà cechy nie hipo- a hiperak-tywnoÊci kory czo∏owej(37,38). W jednym z badaƒ
odno-towano silnie wyra˝ony wzrost aktywnoÊci delta i beta u chorych na schizofreni´ oraz spadek aktywnoÊci p∏a-ta czo∏owego w EEG u pacjentów z depresjà(39).
Wyni-ki sugerujà, ˝e zmniejszenie aktywnoÊci p∏ata czo∏owe-go nie mo˝e byç markerem schizofrenii, lecz bez wàt-pienia EEG nie ma wystarczajàcej czu∏oÊci, aby wy-kryç subtelne dysfunkcje w tym obszarze.
U osób z pierwszym epizodem psychozy nieleczonych farmakologicznie stwierdzono zaburzenia identyfika-cji zapachów. Wyst´pujà one tak˝e u osób z grup wy-sokiego ryzyka rozwoju psychozy, które w przysz∏oÊci rozwin´∏y zaburzenia ze spektrum schizofrenii. Upo-Êledzenie identyfikacji zapachów mo˝e okazaç si´
przedchorobowym markerem stanu przejÊciowego, który poprzedza rozwój schizofrenii. Nie pozwala jed-nak na bardziej ogólne przewidywanie psychozy(40,41).
Obecnie zaburzenia identyfikacji zapachów sà wyko-rzystywane zw∏aszcza w diagnozowaniu choroby Alzheimera. Efektem zmian degeneracyjnych w neu-ronach nab∏onka w´chowego sà zaburzenia identyfi-kacji zapachów, które pojawiajà si´ w bardzo wcze-snym okresie choroby. Zwykle stwierdza si´ podwy˝-szony próg detekcji zapachów oraz zaburzenia zwià-zane z ich zapami´tywaniem. Dysfunkcje te pog∏´-biajà si´ wraz z narastaniem objawów ot´piennych. Zaburzenia identyfikacji zapachów obserwowane u osób z ∏agodnymi zaburzeniami poznawczymi mo-gà stanowiç marker wczesnego rozwoju choroby Alzheimera(42,43).
P
POODDSSUUMMOOWWAANNIIEE
Dotychczas nie uda∏o si´ odnaleêç markera schizo-frenii. ˚aden z ocenianych parametrów czy cech nie wykazuje ca∏kowitej swoistoÊci dla tego zaburzenia. Poza tym w wielu przypadkach dysponujemy zbyt ma∏à iloÊcià badaƒ, aby wysnuç jednoznaczne wnio-ski z ich nierzadko sprzecznych wyników. Nie bez znaczenia sà tak˝e ró˝nice w metodologii badaƒ po-tencjalnych markerów.
PIÂMIENNICTWO:
BIBLIOGRAPHY:
1
1.. Wciórka J.: Schizofrenia, zaburzenia schizotypowe i schizoafektywne. W: Bilkiewicz A. (red.): Psychiatria. Urban&Partner, Wroc∏aw 2002; t. 2: 213-317. 2
2.. Copolov D., Crook J.: Biological markers and schizo-phrenia. Aust. N. Z. J. Psychiatry 2000; supl. 34: 108-112. 3
3.. Gottesman I.I., Gould T.D.: The endophenotype con-cept in psychiatry: etymology and strategic intentions. Am. J. Psychiatry 2003; 160: 636-645.
4
4.. Rybakowski J., Hauser J. (red.): Genetyka molekularna zaburzeƒ psychicznych. Komitet Redakcyjno-Wydawniczy PTP, Kraków 2002.
5
5.. Borkowska A., Leszczyƒska-Rodziewicz A., Kaperski P. i wsp.: Zaburzenia ruchów oczu i deficyty pami´ci operacyjnej w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Psychiatria Pol. 2005; 39: 481-495.
6
6.. Lee K.H., Williams L.M.: Eye movement disfunction as a biological marker of risk for schizophrenia. Aust. N. Z. J. Psychiatry 2000; supl. 34: 91-100.
7
7.. Trillenberg P., Lencer R., Heide W.: End psychiatric dis-ease. Curr. Opin. Neurol. 2004; 17: 43-47.
8
8.. Kathmann N., Hochrein A., Uwer R., Bondy B.: Deficits in gain of smooth pursuit eye movements in schizophre-nia and affective disorder patients and their unaffected relatives. Am. J. Psychiatry 2003; 160: 696-702. 9
9.. W´grzyn J., Wciórka J.: Sk∏adowa P50 s∏uchowych potencja∏ów wywo∏anych u chorych na schizofreni´ i ich krewnych pierwszego stopnia. Psychiatria Pol. 2004; 38: 395-408.
211
1100.. Singel C., Waldo M., Miner G. i wsp.: Deficits in sen-sory gating in schizophrenic patients and their relatives. Evidence obtained with auditory evoked responses. Arch. Gen. Psychiatry 1984; 41: 6607-6612.
1
111.. Judd L.L., McAdams L., Budnick B., Braff D.L.: Sen-sory gating deficits in schizophrenia: new results. Am. J. Psychiatry 1992; 149: 4488-4493.
1
122.. Freedman R., Waldo M., Bickford-Wimer P., Nagamo-to H.: Elementary neural disfunctions in schizophrenia. Schizophr. Res. 1991; 4: 233-243.
1
133.. W´grzyn J.: Zaburzenia bramkowania sk∏adowej P50 s∏uchowych potencja∏ów wywo∏anych – neurobiologia filtrów informacyjnych i ich dysfunkcja w schizofrenii. Psychiatria Pol. 2004; 38: 833-845.
1
144.. Myles-Worsley M.: P50 sensory gating in multiplex schizophrenia families from a Pacyfic Island isolate. Am. J. Psychiatry 2002; 159: 2007-2012.
1
155.. Adler L.E., Hoffer L.J., Griffith J. i wsp.: Normaliza-tion by nicotine of deficient auditory sensory gating in the relatives of schizophrenics. Biol. Psychiatry 1992; 1: 7607-7616.
1
166.. Adler L.E., Ocincy A., Waldo M. i wsp.: Schizophrenia, sensory gating and nicotine receptors. Schizophr. Bull. 1998; 24: 2189-2202.
1
177.. Patterson J.V., Jin Y., Gierczak M. i wsp.: Effects of temporal variability on P50 and the gating ratio in schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 2000; 57: 57-64. 1
188.. Friis S., Sundet K., Rund B.R. i wsp.: Neurocognitive dismensions characterising patients with first-episode psychosis. Br. J. Psychiatry Suppl. 2002; 43: 85-90. 1
199.. Bilder R.M., Goldman R.S., Robinson D. i wsp.: Neu-ropsychology of first-episode schizophrenia initial characterisation and clinical correlates. Am. J. Psychia-try 2000; 157: 549-559.
2
200.. Conklin H.M., Curtis C.E., Katsanis J., Iacono W.G.: Verbal working memory impairment in schizophrenia and their first-degree relatives: evidence from the digit span task. Am. J. Psychiatry 2000; 157: 275-277. 2
211.. Hintze B., Bembenek A., Kühn-Dymecka A. i wsp.: Dysfunkcja pami´ci operacyjnej u osób chorujàcych na schizofreni´ i ich krewnych pierwszego stopnia. Psy-chiatria Pol. 2004: 38: 847-860.
2
222.. Jarema M. (red.): Pierwszy epizod schizofrenii. IPiN, Warszawa 2002.
2
233.. Crow T.J., Done D.J., Sacker A.: Childhood precursors of psychosis as clues to its evolutionary origins. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1995; 245: 61-69. 2
244.. Cannon M., Jones P., Huttunen M.O.: Motor coordi-nation deficits as predictors of schizophrenia among Finnish school children. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. 1999; 14: 491-497.
2
255.. Smith R.C., Hussain M.I., Chowdhury S.A., Stearns A.: Stability of neurological soft signs in chronically hospitalized schizophrenic patients. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 1999; 11: 91-96.
2
266.. Mohr F., Hubmann W., Cohen R.: Neurological soft signs in schizophrenia: assessment and correlates. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1996; 246: 240-248.
2
277.. Ismail B.T., Cantor-Graae E., McNeil T.F.: Neurologi-cal abnormalities in schizophrenic patients and their siblings. Am. J. Psychiatry 1998; 155: 84-89.
2
288.. Browne S., Clarke M., Gervin M.: Determinants of neurological disfunction in first episode schizophrenia. Psychol. Med. 2000; 30: 1433-1441.
2
299.. Wegner J.T., Catalano F., Gibralter J., Kane J.M.: Schizophrenics with tardive dyskinesia. Neuropsycho-logical deficit and family psychopathology. Arch. Gen. Psychiatry 1985; 42: 860-865.
3
300.. Madsen A.L., Vorstrup S., Rubin P.: Neurological abnormalities in schizophrenic patients: a prospective follow-up study 5 years after first admission. Acta Psy-chiatr. Scand. 1999; 100: 119-125.
3
311.. Dazzan P., Murray R.M.: Neurological soft signs in first-episode psychosis: a systematic review. Br. J. Psy-chiatry Suppl. 2002; 43: 50-57.
3
322.. Urban M.: Mi´kkie objawy neurologiczne i ma∏e anomalie anatomiczne w schizofrenii. Psychiatr. Psychol. Klin. 2004; 2: 104-108.
3
333.. Gourion D., Goldberger C., Burdel M.C.: Neurological soft signs and minor physical anomalies in schizo-phrenia: differential transmission within families. Schizophr. Res. 2003; 63: 181-187.
3
344.. Lawrie S.M., Byrne M., Miller P.: Neurodevelopmental indices and the development of psychotic symptoms in subjects at high risk of schizophrenia. Br. J. Psychiatry 2001; 178: 524-530.
3
355.. Alexander R.C., Mukherjee S., Richter J., Kaufmann C.A.: Minor physical anomalies in schizophrenia. J. Nerv. Ment. Dis. 1994; 182: 639-644.
3
366.. Sigmundsson T., Griffiths T., Birkitt P.: Minor physical anomalies in schizophrenics patients and their rela-tives. Schizophr. Res. 1996; 18: 170.
3
377.. Fenton G.E., Fenwich P.B., Dollimore J. i wsp.: EEG spectral analysis in schizophrenia Br. J. Psychiatry 1980; 136: 445-455.
3
388.. Williamson P., Mamelak M.: Frontal spectral findings in acutely in schizophrenics. Biol. Psychiatry 1987; 22: 1021-1024.
3
399.. Wuebben Y., Winterer G.: Hipofrontality – a risk-marker related to schizophrenia? Schizophr. Res. 2001; 48: 207-217.
4
400.. Moberg P.J., Arnold S.E., Doty R.L. i wsp.: Impairment of odor hedonics in man with schizophrenia. Am. J. Psychiatry 2003; 160: 1784-1789.
4
411.. Brewer W.J., Wood S.J., McGorry P.D. i wsp.: Impair-ment of olfactory identification ability in individuals as ultra-high risk for psychosis who later develop schizo-phrenia. Am. J. Psychiatry 2003; 160: 1790-1794. 4
422.. Mesholam R.I., Moberg P.J., Mahr R.N., Doty R.L.: Olfaction in neurodegenerative disease: a meta-analy-sis of olfactory functioning in Alzheimer’s and Parkin-son’s diseases. Arch. Neurol. 1998; 55: 84-90.
4
433.. Devanand D.P., Michaels-Marston K.S., Liu X. i wsp.: Olfactory deficits in patients with mild cognitive impairment predict Alzheimer’s disease at follow up. Am. J. Psychiatry 2000; 157: 1399-1405.
K
KO
OM
MU
UN
NIIK
KA
AT
T
Informacja uzupe∏niajàca od autorów do pracy pt.: „Badania rodzinno-genetyczne i badania funkcji poznawczych w chorobie afektywnej dwubiegunowej: zwiàzek z efektem profilaktycznym w´glanu litu”
autorstwa A. Permody-Osip i J. Rybakowskiego, opublikowanej w nr 3/2005 „Psychiatrii i Psychologii Klinicznej”: PPrraaccaa wwyykkoonnaannaa ww rraammaacchh ggrraannttóóww KKBBNN NNrr 66PPOO55BB 0011222266 ii 22PPOO55BB 0044443300..
