Grażyna Dulny1,2 | Marta Zalewska1 | Grażyna Młynarczyk3
Analiza stosowania antybiotyków jako czynnika
ryzyka zakażeń Clostridium difficile
Analysis of the use of antibiotics as a risk factor for Clostridium difficile infection
1 Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych i Alergologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego2 Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny w Warszawie
3 Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
} Grażyna Dulny, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny w Warszawie, ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa, Tel./Fax: (22) 599 26 10, e-mail: grazynadulny@wp.pl
Wpłynęło: 24.07.2013 Zaakceptowano: 26.08.2013
Streszczenie: Wstęp Clostridium difficile (CD) wywołuje zachoro-wania – od łagodnej biegunki do ciężkiej postaci ostrego rozdę-cia okrężnicy (ang. megacolon toxica) i piorunującego zapalenia okrężnicy (ang. c olitis fulminant) – określane nazwą (ang.)
Clo-stridium difficile infection (CDI). Przyjmowanie antybiotyków jest
obecnie uznawane za jeden z udowodnionych i znaczących czyn-ników ryzyka wystąpienia zakażenia C. difficile. Cel pracy Celem pracy była analiza stosowania antybiotyków jako czynnika ryzy-ka zaryzy-każeń Clostridium difficile u pacjentów hospitalizowanych w szpitalu klinicznym w 2008 roku. Materiał i metody Przepro-wadzono retrospektywne badanie kliniczno-kontrolne, w którym dokonano oceny stosowania antybiotyków jako czynnika ryzyka zakażenia CD. Grupa badana liczyła 266 pacjentów hospitalizowa-nych w szpitalu klinicznym w 2008 roku, u których stwierdzono zakażenie Clostridium difficile. Grupa kontrolna składała się z 221 pacjentów, u których wykluczono CDI. Wyniki Przeprowadzo-ne badanie wykazało, że pacjenci hospitalizowani w 2008 roku i przyjmujący antybiotyki mieli pięciokrotnie większą szansę rozwinięcia się CDI (w porównaniu z chorymi nie przyjmujący-mi antybiotyków), a największe ryzyko zakażenia C. difficile było związane z przyjmowaniem amoksycyliny z kwasem klawulano-wym (OR – 1,77, p=0,01), ciprofloksacyny (OR – 1,66, p=0,02) oraz ceftriaksonu (OR – 1,62, p=0,03).
Słowa kluczowe: antybiotyki | Clostridium difficile | czynniki ryzyka Abstract: Introduction Clostridium difficile (CD) causes illness ran-ging from mild diarrhea to severe acute distension of the colon (megacolon toxica) and fulminant c olitis (fulminant c olitis) refer-red to as Clostridium difficile infection (CDI). Taking antibiotics is now recognized as one of the proven and significant risk factors for C. difficile infection. Objective The objective of this study was to analyze the use of antibiotics as a risk factor for C. difficile infec-tions in hospitalized patients in a teaching hospital in 2008. Mate-rial and methods Conducted case-control study, which assesses
Wstęp
Clostridium difficile jest Gram-dodatnią sporulującą
bez-tlenową laseczką szeroko rozpowszechnioną w środowisku. Występuje w przewodzie pokarmowym ludzi i zwierząt. Częstość bezobjawowej kolonizacji u ludzi wynosi nawet do 5% u dorosłych i do 70% u noworodków [1, 2]. W sze-rzeniu zakażenia istotne znaczenie mają formy przetrwalni-kowe, które charakteryzują się opornością na temperaturę, wysychanie, niskie pH, większość stosowanych środków de-zynfekcyjnych oraz na antybiotyki [3]. Do zakażenia C.
diffi-cile dochodzi drogą pokarmową (poprzez spożycie
produk-tów spożywczych zakażonych sporami) lub fekalno-oralną (wprowadzenie do jamy ustnej zarodników C. difficile zwy-kle poprzez skażone ręce). Zachorowania spowodowane przez CD mają przebieg od łagodnej biegunki do ciężkich postaci, takich jak ostre rozdęcie okrężnicy lub piorunujące zapalenia okrężnicy – wszystkie te postaci określane są na-zwą (ang.) Clostridium difficile infection [1, 4]. Aby doszło do zakażenia, konieczna jest kolonizacja przewodu pokar-mowego szczepami C. difficile oraz zaistnienie jednego lub
the use of antibiotics as a risk factor for Clostridium difficile infec-tion. The study included 266 patients hospitalized in a teaching hospital in 2008 and diagnosed with CDI. The control group con-sisted of 221 patients with C. difficile infection were excluded. Re-sults The study found that patients hospitalized in 2008, receiving antibiotics were 5 times greater chance of developing CDI compa-red to patients not taking antibiotics, and the greatest risk of CD infection was associated with taking amoxicillin with clavulanic acid (OR – 1.77, p=0.01), ciprofloxacin (OR – 1.66, p=0.02) and ce-ftriaxone (OR – 1.62, p=0.03).
Key words: antibiotics | Clostridium difficile | risk factors
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
obecnie uznawane za jeden z udowodnionych i najbardziej znaczących czynników ryzyka wystąpienia CDI. Badania wykazały, że 20–30% przypadków biegunek poantybioty-kowych jest związanych z zakażeniem Clostridium
diffici-le. W przypadku przyjmowania antybiotyków mechanizm
działania sprzyjający rozwojowi zakażenia C. difficile polega przede wszystkim na zaburzeniu komensalnej flory jelito-wej [5, 6]. Pierwszym antybiotykiem, którego stosowanie wiązano z wystąpieniem CDI, była klindamycyna, która nadal jest zaliczana do grupy antybiotyków o wysokim ry-zyku rozwoju tego zakażenia [7]. Obecnie wiadomo już, że każdy antybiotyk może spowodować rozwój zakażenia
Clostridium difficile. W szpitalu z wysoką endemiczną
za-padalnością na CDI nawet jednorazowa dawka antybioty-ku, stosowana np. w profilaktyce okołooperacyjnej, może prowadzić do rozwoju zakażenia [5]. Poszczególne grupy antybiotyków znacznie różnią się, jeśli chodzi o możliwość selekcji C. difficile, zarówno poprzez oddziaływanie na nor-malną florę jelita, jak i poprzez bezpośrednią indukcję spor do wzrostu i wytwarzania toksyn [8–10]. Bardzo duże zna-czenie ma wchłanianie antybiotyku po podaniu doustnym, wydalanie go z żółcią, przez ślinianki oraz gruczoły błony śluzowej przewodu pokarmowego [3]. Badania wykazały, że antybiotykami najczęściej prowadzącymi do rozwoju CDI są: cefalosporyny II i III generacji, fluorochinolony, klindamycyna oraz amoksycylina z kwasem klawulano-wym. Rzadziej zakażenia CD wywołują: ampicylina, am-kosycylina, makrolidy, kotrimoksazol oraz karbapenemy. Jeszcze rzadziej: penicylina, cefalosporyny I generacji, tetra-cykliny, aminoglikozydy, rifampicyna, kloksacylina, wanko-mycyna i metronidazol [5, 11]. Do leków o wysokim ryzyku rozwinięcia zakażenia C. difficile należą antybiotyki o szero-kim spektrum działania, zwłaszcza działające na beztleno-wą florę przewodu pokarmowego. Szczególnie analizowaną grupą leków w kontekście zakażeń C. difficile są fluorochi-nolony, ponieważ – jak wykazały badania – sprzyjają one rozwojowi CDI nie tylko przez zaburzenie flory jelitowej, lecz także poprzez wpływ na ekspresję cech wirulencji bak-terii i czynników kolonizacji. W badaniach udowodniono, że spośród stosowanych fluorochinolonów większe ryzyko wystąpienia CDI związane jest z przyjmowaniem
ciproflok-sacyny, moksyfloksacyny i gatyflokciproflok-sacyny, niż lewofloksacy-ny [3]. W trakcie badań związku między przyjmowaniem antybiotyków a występowaniem CDI wykazano, że osoby ze stwierdzonym zakażeniem C. difficile w wysokim od-setku, tj. od 77,6% do 100%, przed wystąpieniem choro-by przyjmowały antybiotyki. Rozpiętość czasowa między przyjmowaniem antybiotyków a wystąpieniem objawów CDI jest bardzo duża i wynosi od dnia do dwóch miesięcy, a według niektórych badań nawet do trzech miesięcy [12, 13]. W obserwacjach związku między przyjmowaniem an-tybiotyków a występowaniem CDI stwierdzono również zależność częstości zakażenia C. difficile od dawki przyj-mowanego antybiotyku, długości terapii oraz stosowania skojarzonej terapii antybiotykowej. Oddziaływanie antybio-tyków na laseczkę C. difficile należy również rozpatrywać w kontekście zmienności tego drobnoustroju. W wyniku mikroewolucji wewnątrzgatunkowej powstają nowe szczepy
C. difficile, różniące się między sobą opornością
na antybio-tyki. Do Polski dotarł już hiperepidemiczny i hipertoksyno-genny szczep NAP1/BI/027 wykazujący wysoką oporność na antybiotyki, w tym fluorochinolony [5, 14]. Przypuszcza się, że powszechne stosowanie fluorochinolonów spowodo-wało selekcję i rozpowszechnienie się tego szczepu w Kana-dzie, Stanach Zjednoczonych i krajach Europy.
We wcześniejszych badaniach Autorów oceniono ogólne czynniki ryzyka zakażeń C. difficile u pacjentów hospitalizo-wanych w 2008 roku [15]. Wykazano, że jednym ze szcze-gólnie istotnych czynników ryzyka było stosowanie antybio-tyków. Praca ma pomóc w ustaleniu antybiotyków, których stosowanie było związane z większą szansą wystąpienia za-każenia C. difficile.
Liczba pacjentów Wynik posiewu kału Obecność toksyn A/B w kale
39 Dodatni Brak
140 Dodatni Nie badano
84 Dodatni Obecne
3 Ujemny Obecne
podstawie którego rozpoznano zakażenie C. difficile.
Grupy pacjentów
Płeć/K Średni wiek w latach
Stosowa-nie IPP Odsetek pacjentów z poszczególnymi rozpoznaniami
I00-I99 C81-C96 K00-K93.8 N00-N99 J00-J99 C00-C80 Inne
Grupa badana (n=266) 146/55% 65,8 128/62% 22,8 15,6 15 12,5 9,8 7,8 16,5 Grupa badana (n=207) 112/54% 66,7 128/62%
Grupa kontrolna (n=221) 115/52% 65 124/56% 19,7 15 17,6 12 9,4 7,5 18,8
Materiał i metody
Przeprowadzono retrospektywne badanie kliniczno-kon-trolne, w którym dokonano oceny stosowania antybiotyków jako czynnika ryzyka zakażenia C. difficile. Grupa badana liczyła 266 pacjentów hospitalizowanych w szpitalu klinicz-nym w 2008 roku, u których wystąpiła biegunka i u których stwierdzono zakażenie C. difficile (uzyskano dodatni posiew w kierunku obecności C. difficile i/lub stwierdzono obec-ność toksyn A/B w kale) (Tabela 1).
Grupa kontrolna składała się z 221 pacjentów hospitali-zowanych w szpitalu klinicznym w 2008 roku, którzy z po-wodu biegunki byli diagnozowani w kierunku C. difficile i u których wykluczono zakażenie. Kryterium doboru pa-cjentów do grupy kontrolnej stanowiło miejsce hospitaliza-cji (kliniki) oraz dobór losowy spośród grupy spełniających kryteria. Dane konieczne do wykonania analizy pozyskano z Zakładu Mikrobiologii, szpitalnej sieci informatycznej oraz z historii chorób dostępnych dla 207 pacjentów (Tabela 2).
Dobowe dawki definiowane (ang. defined daily dose – DDD) obliczano według metodologii i definicji dawki określonej przez WHO [16].
Analiza statystyczna
Związek choroby z czynnikiem narażenia badano przy zastosowaniu tabel czteropolowych (2×2), obliczając iloraz szans wystąpienia niekorzystnego zdarzenia, wraz z jego 95% przedziałem ufności i poziomem krytycznym. Za istot-ne uznano czynniki, dla których p<0,05. Analizę statystycz-ną wykonano z zastosowaniem testu Walda, oddzielnie dla każdego analizowanego czynnika ryzyka. Obliczenia przeprowadzono z wykorzystaniem pakietu statystycznego R 2.12.1 [17].
Wyniki
W 2008 roku w analizowanym szpitalu było hospitali-zowanych 266 pacjentów zakażonych C. difficile, u których na podstawie objawów klinicznych i badań mikrobiologicz-nych rozpoznano CDI. Wśród tych chorych, 45 zostało przy-jętych do szpitala z powodu zakażenia Clostridium difficile, natomiast u 221 zakażenie wystąpiło w trakcie hospitalizacji
(po 48 godzinach od przyjęcia). U chorych, u których zaka-żenie rozwinęło się w trakcie pobytu w szpitalu, dla 207 osób był dostępny wywiad dotyczący przyjmowania antybioty-ków podczas hospitalizacji. Średnia zapadalność na CDI w szpitalu – obliczona w stosunku do pacjentów, u których rozwinęło się zakażenie po 48 godzinach od przyjęcia – wyniosła 0,53/1000 osobodni. W 2008 roku średnia liczba podanych DDD w przeliczeniu na 100 osobodni dla całego szpitala wyniosła 45,9 [16]. Liczba podanych dobowych da-wek definiowanych w poszczególnych klinikach była różna i wynosiła od 19 DDD/100 osobodni w Klinice Neurologii do 95 DDD/100 osobodni w Klinice Hematologii.
W pracy dokonano analizy szansy wystąpienia zakażenia
C. difficile u pacjentów przyjmujących jakikolwiek
anty-biotyk. Analiza wykazała, że w grupie badanej antybiotyki przyjmowało 183 pacjentów (co stanowiło 88%), a w gru-pie kontrolnej – 135 pacjentów (61%). Analiza statystyczna wykazała, że szansa wystąpienia zakażenia C. difficile zwią-zana z przyjmowaniem antybiotyków wyniosła OR – 4,85,
p<0,003 (Tabela 3).
W pracy dokonano także oceny zużycia antybiotyków w DDD w obydwu grupach. W grupie badanej pacjenci przyjęli ogółem 2966,7 dobowych dawek definiowanych antybiotyków obejmujących 29 różnych grup, podczas gdy pacjenci z grupy kontrolnej – 1867,3 DDD należących do 27 różnych grup.
Największe zużycie zarówno w grupie badanej, jak i w grupie kontrolnej odnotowano w stosunku do trzech antybiotyków: ciprofloksacyny (CIP) – odpowiednio 673,2 DDD vs. 357,6 DDD, amoksycyliny z kwasem klawulano-wym (AMC) – 455,4 DDD vs. 264,4 DDD oraz ceftriaksonu (CRO) – 314,5 DDD vs. 202,5 DDD. W dalszej kolejności stosowane były: metronidazol (MTR) – 239,2 DDD vs. 207 DDD, piperacylina z tazobaktamem (TZP) – 177 DDD
vs. 93,6 DDD, meropenem (MEM) – 160,8 DDD vs. 85
DDD, imipenem (IPM) – 157 DDD vs. 59,3 DDD, cefurok-sym (CXM) – 150,5 DDD vs. 16 DDD, amikacyna (AMK) – 113,5 DDD vs. 56 DDD, wankomycyna (VAN) – 82,3 DDD vs. 90 DDD oraz trimetoprim z sulfametoksazolem (SXT) – 84 DDD vs. 49,3 DDD (Tabela 4).
Następujące grupy antybiotyków powodowały statystycz-nie wyższe ryzyko wystąpienia CDI, jako że ich stosowastatystycz-nie było istotnie wyższe w grupie badanej w porównaniu z gru-pą kontrolną, niezależnie od drogi podania: dla
amoksy-Liczba pacjentów Przyjmowanie antybiotyków w trakcie hospitalizacji Razem OR (95% CI)
Tak Nie
Ze stwierdzonym CDI (grupa badana) 183 (58%) 24 207
OR – 4,85 (2,933–8,041)
p<0,003
Z wykluczonym CDI (grupa kontrolna) 135 (42%) 86 221
cyliny z kwasem klawulanowym – OR – 1,77, p=0,01; dla ciprofloksacyny – OR – 1,6, p=0,02; dla ceftriaksonu – OR – 1,62, p=0,03, dla amikacyny – OR – 2,9, p=0,0 2, dla cefu-roksymu – OR – 10,2, p<0,003. Natomiast wśród pacjentów przyjmujących metronidazol, meropenem, imipenem oraz piperacylinę z tazobatamem wykazano różnice częstości za-każeń C. difficile, ale nie były one znamienne statystycznie i wyniosły odpowiednio: dla meropenemu OR – 2, p=0,16; piperacyliny z tazobaktamem OR – 1,34, p=0,4; imipenemu OR – 2,23, p=0,09; metronidazolu – OR – 1,04, p=0,89. Nie analizowano pacjentów przyjmujących pozostałe antybioty-ki ze względu na małą liczebność grup.
W grupie antybiotyków, które były najczęściej stosowane (CIP, AMC, CRO), dokonano analizy średniej dawki anty-biotyku, przyjętej przez pacjenta w grupie badanej i w gru-pie kontrolnej. Wyniosła ona odpowiednio: dla ciprofloksa-cyny – 9,6 DDD vs. 6,7 DDD, dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym – 7,3 DDD vs. 6,1 DDD, dla ceftriaksonu – 5 DDD vs. 4,4 DDD.
Przeanalizowano również częstość stosowania antybioty-ków w monoterapii i w terapii wielolekowej. Wśród 183
pa-cjentów przyjmujących antybiotyki w grupie badanej, u 78 stosowano monoterapię, w tym u 29 badanych zastosowano ceftriakson, u 18 – amoksycylinę z kwasem klawulanowym, u 14 – ciprofloksacynę, u 6 – cefuroksym, u 3 – imipenem, dwóch pacjentów otrzymało amikacynę, cefazolinę i pipera-cylinę z tazobaktamem, a jeden pacjent klarytromycynę i je-den meropenem. Pozostałych 105 chorych miało wdrożoną terapię antybiotykową wielolekową, w tym: u 53 badanych zastosowano 2 antybiotyki, u 30 pacjentów – 3 antybiotyki, u 11 pacjentów – 4 antybiotyki, u 5 – 5 antybiotyków, u 5 – 6 antybiotyków, u 1 pacjenta – 7 antybiotyków. Przeana-lizowano również zużycie DDD antybiotyków stosowanych w monoterapii. Średnie zużycie w DDD/osobę najczęściej stosowanych antybiotyków wyniosło odpowiednio: dla CRO – 4,7, dla CIP – 5,5 (w tym 6 p.o. i 5 i.v.), dla AMC – 9,6 (w tym 11,6 p.o. i 7,5 i.v.).
Dokonano analizy zużycia wszystkich antybiotyków stosowanych w 2008 roku w szpitalu. Najczęściej wybiera-nym antybiotykiem była amoksycylina z kwasem klawula-nowym, której średnie zużycie wyniosło 11,98 DDD/100 osobodni, co stanowiło 26% ogółu DDD antybiotyków.
Antybiotyk Zużycie poszczególnych antybiotyków OR, CI, p
Grupa badana Grupa kontrolna
DDD Liczba osób DDD/osobę DDD Liczba osób Średnia
DDD/osobę CIP 673,2 70 9,6 357,6 53 6,7 OR – 1,6 (1,06–2,47) p=0,02 AMC 455,4 62 7,3 264,4 43 6,1 0R – 1,77 (1,13–2,76) p=0,01 CRO 314,5 62 5 202,5 46 4,4 OR– 1,62 (1,04–2,52) p=0,03 MTR 239,2 32 7,5 207 33 6,3 OR – 1,04 (0,6–1,7) p=0,9 TZP 177 22 8 93,6 18 5,2 OR – 1,34 (0,69–2,57) p=0,4 IPM 157 16 9,8 59,3 8 7,4 OR – 2,23 (0,93–5,3) p=0,09 MEM 160,8 13 12,4 85 7 12,1 OR – 2 (0,8–5,2) p=0,16 CXM 150,5 17 8,9 16 4 4 OR – 10,2 (3,35–31,2) p<0,003 AMK 113,5 18 6,3 56 7 8 OR – 2,9 (1,19–7,12) p=0,02 VAN 82,3 13 6,3 90 12 7,5 OR – 1,16 (0,51–2,61) p=0,8 SXT 84 12 7 49,3 9 5,5 OR – 1,44 (0,59–3,51) p=0,5
Inne* 359,3 50 7,2 386 47 8,2 Nie analizowano
Razem 2966,7 1867,3 Nie analizowano
nia CDI po najczęściej stosowanych antybiotykach.
* – cefoperazon/sulbaktam, klarytromycyna, ceftazydym, cefazolina, cefepim, teikoplanina, neomycyna, ertapenem, kolistyna, netreomycyna, ampicylina/sul-baktam, kloksacylina, norfloksacyna, piperacylina, linezolid, klindamycyna, cefotaksym, azytromycyna, tikarcylina/kwas klawulanowy, penicylina, amoksycylina.
W następnej kolejności uplasowały się ceftriakson ze śred-nim zużyciem 8,42 DDD/100 osobodni (18,3% ogółu DDD zużytych antybiotyków) oraz ciprofloksacyna – średnie zu-życie 5,8 DDD/100 osobodni (12,6% ogółu zużytych DDD antybiotyków).
Ze względu na otrzymane wyniki dokonano korelacji między częstością zakażeń C. difficile (zapadalność na 1000 osobodni) a zużyciem: ciprofloksacyny, amoksycyliny z kwasem klawulanowym i ceftriaksonu. Przeprowadzona analiza wykazała następujące wartości współczynnika ko-relacji Pearsona: dla CIP – 0,55, p=0,02; dla CRO – 0,15,
p=0,56; dla AMC – 0,27, p=0,31 (Tabela 5).
Omówienie
Wystąpienie CDI wynika przede wszystkim z zakażenia pacjenta C. difficile, a w drugiej kolejności – z współwystę-powania czynników ryzyka ułatwiających rozwój CD w prze-wodzie pokarmowym zakażonych osób. Do najważniejszych czynników ryzyka zakażenia C. difficile należą antybiotyki. Thomas i wsp. dokonali metaanalizy badań oceniających związek między zakażeniem Clostridium difficile a przyjmo-waniem antybiotyków [18]. Wyniki wykazały, że szansa naby-cia zakażenia C. difficile wśród osób przyjmujących antybio-tyki jest od 2,86 do 6,92 razy większa w porównaniu z grupą pacjentów niepoddanych kuracji antybiotykowej [18]. Ak-tywacja zakażenia C. difficile po zastosowaniu antybiotyków może być wynikiem zaburzenia komensalnej flory przewodu pokarmowego, selekcji opornych na antybiotyki szczepów CD, bezpośrednim pobudzaniem spor do germinacji oraz indukcją bakterii do produkcji toksyn [9, 19]. Różne antybio-tyki mogą w różny sposób aktywować zakażenie C. difficile, a różne szczepy CD wykazują różną oporność na antybioty-ki, co zostało wykazane w licznych badaniach prowadzonych przez różnych autorów [3, 9, 19].
W niniejszej pracy podjęto próbę oceny związku mię-dzy stosowaniem antybiotyków a wystąpieniem zakażenia C. difficile, w celu określenia grupy antybiotyków, z którymi związane byłoby największe ryzyko.
Przeprowadzona analiza wykazała, że najczęściej stoso-wanymi antybiotykami w szpitalu, zarówno wśród chorych z CDI (grupa badana), jak i w grupie kontrolnej były: ci-profloksacyna (673 DDD vs. 358 DDD), amoksycylina z kwasem kalwulanowym (455 DDD vs. 264 DDD) oraz
ce-friakson (315 DDD vs. 203 DDD) i stanowiły one znaczący odsetek wśród wszystkich stosowanych antybiotyków (80% w grupie badanej i 69% w grupie kontrolnej). Większe zuży-cie tych trzech antybiotyków w dobowej dawce definiowanej obserwowano w grupie badanej i wyniosło ono odpowied-nio: ciprofloksacyny o 47% więcej, amoksycyliny z kwasem klawulanowym o 42% i ceftriaksonu o 36%.
Vernaz i wsp. prowadzili podobne badania, oceniające związek między zakażeniami C. difficile a ogólnym zuży-ciem antybiotyków [18]. Autorzy wykazali, że najczęściej stosowanymi antybiotykami były penicyliny o szerokim spektrum działania oraz fluorochinolony (w tym ciproflok-sacyna oraz cefalosporyny III generacji) [20].
Biorąc pod uwagę powyższe wyniki, oceniono szansę nabycia CDI w grupie pacjentów przyjmujących najczęściej stosowane antybiotyki i wyniosła ona odpowiednio: dla CIP – OR – 1,66, p=0,02; dla AMC – OR – 1,77, p=0,01; dla ce-friaksonu OR – 1,62, p=0,03. Wykazano również większą szansę wystąpienia zakażenia C. difficile związaną z przyj-mowaniem AMK – OR – 2,9, p=0,02 oraz CXM – OR – 10,2,
p<0,003, ale ze względu na małą liczebność grupy badanej
i kontrolnej zależności te wymagają dalszej obserwacji. W przeprowadzonej analizie oceniano również średnią DDD/osobę najczęściej stosowanych antybiotyków zarówno w monoterapii, jak i terapii skojarzonej, tj.: ciprofloksacyny, amoksycyliny z kwasem klawulanowym i cefriaksonu. Śred-nia dobowa dawka definiowana na osobę tych antybiotyków w grupie badanej i grupie kontrolnej wyniosła odpowied-nio: ciprofloksacyny – 9,6 vs. 6,7, amoksycyliny z kwasem klawulanowym – 7,3 vs. 6,1, cefriaksonu – 5 vs. 4,4. Oso-by w grupie badanej otrzymały o 30% większą DDD/ oso-bę CIP, o 16% większą DDD/osooso-bę AMC i o 12% większą DDD/osobę CRO. Podobne wyniki otrzymano, analizując stosowanie antybiotyków w monoterapii, gdzie średnia DDD/osobę w grupie badanej wyniosła odpowiednio: 9,6 amoksycyliny z kwasem klawulanowym, 5,5 ciproflokacyny oraz 4,7 ceftriaksonu. Natomiast w przypadku pozostałych antybiotyków stosowanych zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej przeprowadzona analiza wykazała, że w pojedynczych przypadkach zakażenie C. difficile może być aktywowane przez różne antybiotyki przyjmowane w rożnych dawkach.
Odnosząc się do ogólnego zużycia antybiotyków w gru-pie badanej i gruw gru-pie kontrolnej, przeprowadzona analiza wykazała, że ogólne zużycie antybiotyków w dobowej
daw-korelacji Pearsona
Ciprofloksacyna 0,55 (-0,07–0,82) p=0,02
Ceftriakson 0,15 (-0,36–0,6) p=0,56
Amoksycylina z kwasem klawula-nowym
0,27 (-0,26–0,67) p=0,31
C. difficile na 1000 osobodni ze zużyciem
o 37% większe niż w grupie kontrolnej, w której wyniosło 1867,25. Biorąc pod uwagę wszystkie antybiotyki stosowa-ne u pacjentów w analizowanym szpitalu w 2008 roku, ob-liczono szansę wystąpienia CDI w grupie badanej i w gru-pie kontrolnej. Analiza wykazała, że pacjenci przyjmujący jakikolwiek antybiotyk mieli prawie pięciokrotnie większą szansę zakażenia C. difficile w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi antybiotyków (OR – 4,85, p<0,003). Podob-ne wyniki uzyskali również inni badacze, wykazując około sześciokrotnie większe ryzyko nabycia zakażenia CD w gru-pie osób przyjmujących antybiotyki, w stosunku do osób ich nie przyjmujących [18, 21].
Odnosząc się do otrzymanych wyników, które wykazały większe ryzyko wystąpienia CDI wśród pacjentów przyj-mujących CIP, AMC i CRO, podjęto próbę oceny korelacji między częstością zakażeń C. difficile (zapadalność na 1000 osobodni) a ogólnym zużyciem tych trzech grup antybioty-ków w poszczególnych klinikach. Przeprowadzona analiza wykazała niską korelację na poziomie 0,55, p=0,002 tylko dla ciprofloksacyny, natomiast w pozostałych przypadkach wyniki były nieistotne statystycznie.
Przeprowadzone badanie wykazało, że zakażenia C.
diffi-cile, jakie wystąpiły w szpitalu w 2008 roku, miały związek
z najczęściej stosowanymi w tym okresie antybiotykami, tj.: ciprofloksacyną, amoksycyliną z kwasem klawulanowym i ceftriaksonem. Indywidualne ryzyko rozwinięcia CDI po zastosowaniu tych antybiotyków było największe dla AMC, a antybiotykiem wywołującym zakażenie w naj-niższej dawce był CRO. Podobne wyniki otrzymali Ste-vens i wsp., którzy w swojej pracy oceniali ogólne zużycie antybiotyków, a następnie szansę wystąpienia zakażenia C. difficile po indywidualnym przyjmowaniu antybiotyków wśród hospitalizowanych pacjentów [22]. Autorzy w swojej pracy stwierdzili, że najczęściej stosowanymi antybiotyka-mi wśród hospitalizowanych pacjentów były odpowiednio: cefalosporyny I i II generacji, fluorochinolony i antybiotyki beta-laktamazowe z inhibiotarami, a największa szansa wy-stąpienia zakażenia C. difficile była związana z przyjmowa-niem fluorochinolonów i cefalosporyn III generacji [22].
Wnioski
Przeprowadzone badanie wykazało, że pacjenci hospita-lizowani w analizowanym szpitalu w 2008 roku i przyjmu-jący antybiotyki mieli pięciokrotnie większa szansę rozwi-nięcia CDI w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi antybiotyków, a największe ryzyko zakażenia C. difficile było związane z przyjmowaniem amoksycyliny z kwasem klawu-lanowym (OR – 1,77, p=0,01), ciprofloksacyny (OR – 1,66,
p=0,02) oraz ceftriaksonu (OR – 1,62, p=0,03).
Przeprowa-dzona analiza wykazała również, że związek między
naby-oceniać na podstawie indywidualnego przyjmowania anty-biotyków przez pacjenta, a nie na podstawie ogólnego zuży-cia antybiotyków w danej jednostce.
Konflikt interesów: nie zgłoszono.
Piśmiennictwo
1. Lessa FC, Gould CV, McDonald LC. Current status of Clostridium difficile in-fection epidemiology. Clin Infect Dis 2012;55(Suppl. 2):S65–S70. 2. Wultańska D, Obuch-Woszczatyński P, Banaszkiewicz A, Radzikowski A,
Pituch H, Młynarczyk G. Występowanie Clostridium difficile w przewodzie pokarmowym hospitalizowanych dzieci do drugiego roku życia. Med Dośw 2010;62(1):77–84.
3. Pituch H. Zakażenia Clostridium difficile w Polsce – nowa epidemiologia. Rozprawa habilitacyjna. Wydawnictwo Warszawskiego Uniwersytetu Me-dycznego, Warszawa, 2008.
4. Heinlen L, Ballard JD. Clostridium difficile infection. Am J Med Sci 2010;340(3):247–252.
5. Albrecht P, Pituch H. Clostridium difficile – narastający problem diagno-styczny i terapeutyczny. Onkol Prakt Klin 2013;9(1):22–32.
6. Bielec D, Krzowska-Firych J, Wierzchowska-Opoka M. Zakażenia
Clostri-dium difficile – zmiany w obrazie chorobowym. Lekarz 2011;10:24–32.
7. Bartlett JG, Onderdonk AB, Cisneros RL, Kasper DL. Clindamycin-associated co litis due to a toxin-producing species of Clostridium in hamsters. J Infect Dis 1977;136:701–705.
8. Freeman J, Wilcox MH. Antibiotics and Clostridium difficile. Microbes Infect 1999;1(5):377–384.
9. Denève C, Deloménie C, Barc MC, Collignon A, Janoir C. Antibiotics invo-lved in Clostridium difficile-associated disease increase colonization factor gene expression. J Med Microbiol 2008;57(6):732–738.
10. Sullivan A, Edlund C, Nord CE. Effect of antimicrobial agents on the ecolo-gical balance of human microflora. Lancet Infect Dis 2001;1(2):101–114. 11. Hryniewicz W, Martirosian G, Ozorowski T. Zakażenia Clostridium difficile.
Diagnostyka, terapia, profilaktyka. Narodowy Program Ochrony Antybio-tyków (online) 2011;
http://www.antybiotyki.edu.pl/pdf/Clostridium-diffi-cile-v6_10.pdf
12. Spencer RC. Clinical impact and associated cost of Clostridium difficile-as-sociated disease. J Antimicrob Chemother 1998;41(Suppl. C):S5–S12. 13. Kuijper EJ, Coignard B, Tüll P; ESCMID Study Group for Clostridium difficile;
EU Member States; European Centre for Disease and Prevention Control. Emergence of Clostridium difficile-associated disease in North America and Europe. Clin Microbiol Infect 2006;12(Supp. 6):S2–S18.
14. Pituch H, Bakker D, Kuijper E et al. First isolation of Clostridium difficile PCR-ribotype 027/toxintype III in Poland. Pol J Microbiol 2008;57(3):267–268. 15. Dulny G, Zalewska M, Młynarczyk G. Analiza czynników ryzyka zakażeń
Clostridium difficile u pacjentów hospitalizowanych w szpitalu klinicznym
w 2008 r. Prz Epidemiol 2013;67:551–556.
16. Defined daily dose (DDD). WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (online) 2009; http://www.whocc.no/ddd/definition_and_ general_considera/
17. The R Project for Statistical Computing. R Development Core Team. A lan-guage and environment for statistical computing. R Foundation for Stati-stical Computing, Vienna, Austria, 2008; http://www.R-project.org 18. Thomas C, Stevenson M, Riley TV. Antibiotics and hospital-acquired
Clo-stridium difficile-associated diarrhoea: a systematic review. J Antimicrob
Chemother 2003;51(6):1339–1350.
19. Owens RC Jr, Donskey CJ, Gaynes RP, Loo VG, Muto CA. Antimicrobial-associated risk factors for Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2008;46(Suppl. 1):S19–S31.
20. Vernaz N, Hill K, Leggeat S et al. Temporal effects of antibiotic use and
Clostridium difficile infections. J Antimicrob Chemother 2009;63(6):1272–
1275.
21. Bauer MP, Notermans DW, van Benthem BH et al. Clostridium difficile infec-tion in Europe: a hospital-based survey. Lancet 2011;377(9759):63–73. 22. Stevens V, Dumyati G, Fine LS, Fisher SG, van Wijngaarden E. Cumulative
antibiotic exposures over time and the risk of Clostridium difficile infec-tion. Clin Infect Dis 2011;53(1):42–48.
