Porównanie aktywności in vitro połączenia ceftazydymu z awibaktamem i najczęściej stosowanych w Polsce antybiotyków w zakażeniach bakteriami gram-ujemnymi z rzędu Enterobacterales i Pseudomonas aeruginosa: dane z lat 2014–2018 z ośrodków uczestniczących w

(1)

JOLANTA KĘDZIERSKA2_{| ANNA KUJAWSKA}2_{| BARBARA MOŻEJKOPASTEWKA}3_{| MONIKA BOGIEL}3

PORÓWNANIE AKTYWNOŚCI

IN VITRO POŁĄCZENIA CEFTAZYDYMU

Z AWIBAKTAMEM I NAJCZĘŚCIEJ STOSOWANYCH W POLSCE

ANTYBIOTYKÓW W ZAKAŻENIACH BAKTERIAMI GRAMUJEMNYMI

Z RZĘDU

ENTEROBACTERALES I PSEUDOMONAS AERUGINOSA: DANE

Z LAT 20142018 Z OŚRODKÓW UCZESTNICZĄCYCH W PROGRAMIE

BADAWCZYM ATLAS

ASSESSMENT OF THE IN VITRO ACTIVITY OF THE CEFTAZIDIME WITH AVIBACTAM AND COMPARATOR

ANTIBIOTICS FREQUENTLY USED IN POLAND IN INFECTIONS CAUSED BY GRAMNEGATIVE

ENTEROBACTERALES AND PSEUDOMONAS AERUGINOSA: DATA FROM ATLAS SURVEILLANCE

PROGRAM 20142018

ORCID*: 0000-0002-2977-1808 | 0000-0001-7139-9635 | 0000-0003-2063-6850 | 0000-0003-0334-7520 | 0000-0002-7909-5270 | 0000-0001-7199-3247 | 0000-0003-2177-8930 | 0000-0001-9321-3459

1 Katedra i Zakład Mikrobiologii Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu M. Kopernika w Toruniu 2 Zakład Mikrobiologii Szpitala

Uniwersyteckiego w Krakowie 3 Pﬁzer Polska w Warszawie } MONIKA BOGIEL

Pﬁzer Polska, ul. Żwirki i Wigury 16b, 02-092 Warszawa,

e-mail: monika.bogiel@pﬁzer.com Wpłynęło: 12.09.2020

Zaakceptowano: 28.09.2020 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2020028 *według kolejności na liście Autorów STRESZCZENIE: Wstęp Bakterie Gram-ujemne są istotnym czynnikiem etiologicznym

szero-kiego zakresu zakażeń szpitalnych. Rozpowszechnienie szczepów bakterii wielolekoopornych, zarówno należących do rzędu Enterobacterales, jak i niefermentujących pałeczek z gatunku

Pseudomonas aeruginosa, stanowi poważne wyzwanie dla współczesnej medycyny.

Bada-nie nowych opcji terapeutycznych oraz monitorowaBada-nie antybiotykowrażliwości drobnoustro-jów jest ważnym elementem działań zapobiegających rozwojowi i utrzymywaniu się zaka-żeń z udziałem szczepów wielolekoopornych. Celem pracy było porównanie aktywności in

vi-tro połączenia ceftazydymu z awibaktamem z najczęściej stosowanymi w Polsce

antybiotyka-mi, mającymi zastosowanie w leczeniu zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi z rzędu

Enterobac-terales oraz P. aeruginosa, w ramach programu badawczego ATLAS. Materiał i metody

W pra-cy analizowano wrażliwość 1677 szczepów rzędu Enterobacterales oraz 500 niefermentująW pra-cych pałeczek P. aeruginosa, izolowanych w latach 2014–2018 w ośrodkach biorących udział w pro-gramie, na ceftazydym z awibaktamem oraz inne antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń pałeczkami Gram-ujemnymi. Wyniki Niemal 99% (98,9%) szczepów rzędu Enterobacterales, w tym 96,9% szczepów wytwarzających beta-laktamazy typu ESBL, było wrażliwych na ce-ftazydym z awibaktamem. Notowano wysoki odsetek szczepów Escherichia coli oraz Klebsiella

pneumoniae wrażliwych na ceftazydym z awibaktamem, odpowiednio: 99,8% i 98,9%, w tym

także szczepów ESBL-dodatnich tych samych gatunków, odpowiednio: 98,5% i 98,7%. Wrażli-wość szczepów P. aeruginosa na ceftazydym z awibaktamem była niższa niż badanych szcze-pów Enterobacterales, niemniej jednak kształtowała się na poziomie 91,7%, co czyniło ceftazy-dym z awibaktamem drugim, po kolistynie, najlepiej działającym antybiotykiem wobec tych bakterii. Wnioski Przedstawione dane w połączeniu z dotychczas opublikowanymi wynikami farmakokinetycznymi, farmakodynamicznymi, klinicznymi i bezpieczeństwa wskazują, że połą-czenie ceftazydymu z awibaktamem może stanowić cenną opcję leczenia zakażeń wywoływa-nych przez Enterobacterales oraz P. aeruginosa, w tym zakażeń szczepami wielolekoopornymi. SŁOWA KLUCZOWE: beta-laktamazy, ceftazydym z awibaktamem, Enterobacterales,

(2)

ABSTRACT: Introduction Gram-negative bacteria are an important etiological factor of broad-spectrum nosocomial infections. The spread of multidrug-resistant strains, both be-longing to the order Enterobacterales and non-fermenting bacilli Pseudomonas

aerugino-sa, is a serious challenge nowadays for medicine. Investigating new therapeutic options

and monitoring the antibiotic susceptibility of bacteria is an important part of preven-ting the development of infections with multi-drug resistant strains. The aim of the stu-dy was to compare the in vitro activity of the combination of ceftazidime and avibac-tam with the most commonly used antibiotics in Poland for the treatment of infections caused by Gram-negative Enterobacterales and P. aeruginosa, as part of the ATLAS rese-arch program. Material and methods In the study the sensitivity of 1,677

Enterobacte-rales strains and 500 non-fermenting P. aeruginosa strains, isolated in 2014–2018 in the

centers participating in the program, to ceftazidime with avibactam and other antibio-tics used to treat infections caused by Gram-negative bacilli were analyzed. Results Al-most 99% (98.9%) of the Enterobacterales strains, including the strains producing ESBL- -type beta-lactamases (96.9%), were susceptible to ceftazidime with avibactam. A high per-centage of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae isolates were susceptible to ceftazidi-me with avibactam: 99.8% and 98.9%, respectively, including ESBL-positive strains of the same species, 98.5%, and 98.7%, respectively. The susceptibility of P. aeruginosa strains to ce-ftazidime with avibactam has evolved at the level of 91.7%, which placed cece-ftazidime with avibactam the second best, after colistin, antibiotic against these bacteria. Conclusions The presented results, together with the pharmacokinetic, pharmacodynamic, clinical, and safe-ty results published so far, indicate that the combination of ceftazidime with avibactam is a valuable treatment option for infections caused by Enterobacterales and P. aeruginosa, inc-luding infections with multidrug-resistant strains.

KEY WORDS: beta-lactamases, ceftazidime-avibactam, Enterobacterales, Escherichia coli, Gram-negative bacilli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa

WSTĘP

Pałeczki Gram-ujemne są istotnym czynnikiem etiolo-gicznym zakażeń szpitalnych, w szczególności: układu mo-czowego, zapaleń płuc, zakażeń miejsca operowanego oraz krwi. Globalne rozpowszechnienie wielolekoopornych (ang. multidrug-resistant – MDR) szczepów bakterii, na-leżących zarówno do rzędu Enterobacterales, jak i niefer-mentujących pałeczek rodzaju Acinetobacter oraz

Pseudo-monas, stanowi poważne wyzwanie dla współczesnej

me-dycyny [16].

Wśród pałeczek Gram-ujemnych najczęściej występu-je oporność na antybiotyki beta-laktamowe. Jest ona m.in. związana z wytwarzaniem beta-laktamaz, co może znacz-nie ograniczać możliwości terapeutyczne w ciężkich zaka-żeniach bakteryjnych. Wzrost liczby patogenów wytwarza-jących beta-laktamazy o rozszerzonym zakresie działania (ang. extended-spectrum beta-lactamases – ESBL) wymusił częstsze stosowanie karbapenemów [3]. Do początku XXI wieku pałeczki Enterobacterales były wrażliwe na karbape-nemy, które stały się lekami z wyboru w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez szczepy wytwarzające ESBL. Nadmierne i nieuzasadnione stosowanie antybiotyków z tej grupy spowodowało wykształcenie różnych mechanizmów

lekooporności, związanych z wytwarzaniem przez komór-ki bakteryjne enzymów zdolnych do rozkładu karbapene-mów (karbapenemaz). Wymusiło to poszukiwanie nowych opcji terapeutycznych. Jedną ze strategii zwalczania drob-noustrojów wytwarzających beta-laktamazy jest stosowanie antybiotyku beta-laktamowego w połączeniu z inhibitorem beta-laktamaz. Jednak klasyczne inhibitory (kwas klawu-lanowy, tazobaktam, sulbaktam) nie wykazują aktywności hamującej wobec wielu rodzajów beta-laktamaz, przez co są nieskuteczne w leczeniu zakażeń wywołanych szczepa-mi MDR [2, 4].

Połączenie ceftazydymu z awibaktamem jest nowym le-kiem wykazującym szeroką aktywność wobec pałeczek Gram-ujemnych, w tym wobec szczepów wielolekoopornych. Ceftazydym jest znaną cefalosporyną III generacji zbudowa-ną z pierścienia beta-laktamowego połączonego z pierście-niem dihydrotiazyny. Obecność grupy metylopirydynowej w pozycji C3 nadaje temu antybiotykowi aktywność wobec

P. aeruginosa, co odróżnia ceftazydym od innych cefalosporyn

III generacji: cefotaksymu i ceftriaksonu. Ceftazydym dobrze penetruje przez ścianę komórkową tlenowych bakterii Gram- -ujemnych. Ten beta-laktam nie wykazuje natomiast działa-nia wobec bakterii beztlenowych. Awibaktam jest z kolei no-wym inhibitorem beta-laktamaz, który chroni ceftazydym

(3)

przed hydrolizą spowodowaną działaniem enzymów wytwa-rzanych przez komórki bakteryjne. Wykazuje powinowactwo do seryny, przez co hamuje działanie beta-laktamaz seryno-wych, tj. należących do klasy A (ESBL i KPC, ang.

Klebsiel-la pneumoniae carbapenemases), C (chromosomalne i pKlebsiel-la-

pla-zmidowe AmpC) oraz niektórych klasy D (OXA-48). Dzię-ki temu awibaktam poszerza zakres działania ceftazydymu o szczepy pałeczek Gram-ujemnych wytwarzające beta-lak-tamazy serynowe. Nie blokuje aktywności enzymów klasy B (metalo-beta-laktamaz) oraz większości enzymów klasy D. Dodanie awibaktamu przywraca aktywność ceftazydymu zwłaszcza wobec pałeczek Gram-ujemnych opornych na an-tybiotyki, co wyraża się w niskich wartościach minimalnego stężenia hamującego (ang. minimal inhibitory concentration – MIC) wzrost bakterii [1, 8, 14]. Wartości graniczne MIC ce-ftazydymu z awibaktamem dla Enterobacterales i P.

aerugino-sa umieszczono w Tabeli 1.

Na aktywność przeciwbakteryjną ceftazydymu z awibak-tamem wpływają także właściwości farmakokinetyczne tego połączenia. Niskie powinowactwo do białek krwi ceftazydy-mu i awibaktaceftazydy-mu – odpowiednio 10% i 8% – powoduje, że wolna frakcja leku w niewielkim stopniu zależy od wahań albuminy. Wysoka objętość dystrybucji korzystnie wpływa na penetrację leku do tkanek obwodowych. Zarówno cefta-zydym, jak i awibaktam penetrują do błony śluzowej pokry-wającej nabłonek dróg oddechowych, uzyskując tam stęże-nia terapeutyczne, dzięki czemu antybiotyk znajduje zasto-sowanie w leczeniu zapalenia płuc. U pacjentów bez zabu-rzeń czynności nerek nie wykazano kumulacji substancji czynnych, a zależność efekt-dawka jest liniowa. Pozwala to na efektywniejsze dawkowanie oraz zmniejsza ryzyko inte-rakcji z innymi lekami [8, 15].

Wskazania kliniczne do stosowania ceftazydymu z awi-baktamem obejmują [18]:

• powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej; • powikłane zakażenia układu moczowego, w tym

od-miedniczkowe zapalenie nerek;

• szpitalne zapalenie płuc, w tym respiratorowe zapale-nie płuc;

• bakteremię wywołaną lub przypuszczalnie wywołaną jednym z powyższych zakażeń;

• zakażenia wywołane tlenowymi bakteriami Gram- -ujemnymi u pacjentów dorosłych, u których inne opcje terapeutyczne okazały się nieskuteczne.

Celem pracy było porównanie aktywności in vitro połą-czenia ceftazydymu z awibaktamem i najczęściej stosowa-nych w Polsce antybiotyków, mających zastosowanie w le-czeniu zakażeń pałeczkami Gram-ujemnymi z rzędu

Ente-robacterales oraz P. aeruginosa, w ramach programu

badaw-czego ATLAS (ang. Antimicrobial Testing Leadership And Surveillance), monitorującego częstość występowania opor-ności na stosowane antybiotyki na poziomie lokalnym, re-gionalnym oraz globalnym.

MATERIAŁ I METODY

Do badania włączono 2177 klinicznych szczepów pałe-czek Gram-ujemnych, wśród których 1677 należało do rzę-du Enterobacterales (Citrobacter spp. n=93, Enterobacter spp. n=208, E. coli n=515, Klebsiella spp. n=619,

Morganel-la spp. n=39, Proteus spp. n=113, Providencia spp. n=27, Ra-oultella spp. n=4, Serratia spp. n=59), a 500 do

niefermen-tujących pałeczek P. aeruginosa, w tym szczepów wielole-koopornych (MDR, n=140) oraz opornych na karbapene-my (n=80). Szczepy MDR definiowano jako oporne na co najmniej jeden antybiotyk z trzech lub więcej klas środ-ków przeciwdrobnoustrojowych [9]. Przeprowadzono ana-lizę wyników lekowrażliwości dla wszystkich wyizolowa-nych szczepów z rzędu Enterobacterales oraz odrębne ana-lizy dla szczepów E. coli, w tym ESBL-dodatnich (n=79) oraz K. pneumoniae (n=475), w tym szczepów ESBL-dodat-nich (n=326) oraz OXA-48-dodatESBL-dodat-nich (n=8) i KPC-dodat-nich (n=1). Oddzielnie analizowano wyniki oceny antybio-tykowrażliwości pałeczek P. aeruginosa.

Szczepy wyhodowano z materiału pochodzącego od pa-cjentów reprezentujących wszystkie grupy wiekowe, z czte-rech ośrodków w Polsce (Instytut Pomnik Centrum Zdro-wia Dziecka, Szpital Uniwersytecki w Krakowie, Szpi-tal Uniwersytecki nr 1 im. dr. Antoniego Jurasza w Byd-goszczy, Laboratorium Centralne Synevo), które w latach 2014–2018 brały udział w programie ATLAS. Izolaty po-chodziły z układów: oddechowego, krążenia, moczowo- -płciowego, pokarmowego, nerwowego oraz ze skóry. Wyizo-lowane szczepy były wysyłane do centralnego laboratorium IHMA (ang. International Health Management Associa-tes, Inc., Schaumburg, Illinois, USA). Identyfikacji do gatun-ku dokonano metodą spektrometrii mas, w technice MAL-DI-TOF (ang. matrix-assisted laser desorption/ionization – time-of-flight). Ocena wartości MIC była nadzorowana lub przeprowadzana przez IHMA, zgodnie z wytycznymi CLSI (ang. Clinical Laboratory Standards Institute). Wartości MIC określono metodą mikrorozcieńczeń w bulionie zgodnie z za-leceniami CLSI i interpretowano, stosując wartości granicz-ne (ang. breakpoint) według EUCAST (ang. European Com-mittee on Antimicrobial Susceptibility Testing) wersja 9.0 [7], jeśli były dostępne. Analizą objęto wyniki oceny wrażliwo-ści wobec następujących antybiotyków/chemioterapeutyków: amoksycylina z kwasem klawulanowym, aztreonam, cefepim,

Drobnoustroje MIC MDK (10–4 μg)

S R S R

Enterobacterales ≤8 >8 ≥13 <13

P. aeruginosa ≤8 >8 ≥17 <17

Tabela 1. Wartości graniczne stosowane do interpretacji wyników wrażliwości Enterobacterales i P. aeruginosa na ceftazydym z awibak-tamem według EUCAST, wersja 9.0. Opracowano według [7].

MIC – najmniejsze stężenie antybiotyku hamujące wzrost bakterii; MDK – metoda krążkowo-dyfuzyjna; S – wrażliwość na antybiotyk; R – oporność na antybiotyk.

(4)

Tabela 2. Wrażliwość na ceftazydym z awi-baktamem i inne antybiotyki szczepów rzę-du Enterobacterales, izolowane w latach 2014–2018. Antybiotyk N %S MIC₉₀ (μg/ml) MIN (μg/ml) MAX (μg/ml) Enterobacterales Amoksycylina/kwas klawulanowy 1677 40,0 64 0,25 64 Aztreonam 1505 62,8 128 0,015 256 Cefepim 1677 66,0 32 0,12 64 Ceftazydym 1677 61,8 128 0,015 256 Ceftazydym/awibaktam 1505 98,9 0,5 0,015 256 Ceftolozan/tazobaktam 401 87,5 4 0,06 64 Imipenem 1505 B/D 2 0,06 16 Meropenem 1677 97,4 0,12 0,008 32 Piperacylina/tazobaktam 1677 70,7 128 0,12 256 Amikacyna 1677 92,4 8 0,25 128 Tygecyklina 531 97,6 2 0,015 8 Lewoﬂoksacyna 1677 60,0 16 0,008 16 Kolistyna 1505 83,5 16 0,06 16 Enterobacterales (ESBL-dodatnie) Amoksycylina/kwas klawulanowy 491 7,7 64 2 64 Aztreonam 447 1,3 256 0,25 256 Cefepim 491 7,5 64 0,12 64 Ceftazydym 491 2,9 256 0,25 256 Ceftazydym/awibaktam 447 96,9 1 0,03 256 Ceftolozan/tazobaktam 99 66,7 64 0,12 64 Imipenem 447 B/D 2 0,06 16 Meropenem 491 92,9 1 0,015 32 Piperacylina/tazobaktam 491 29,1 256 0,25 256 Amikacyna 491 82,5 32 0,25 128 Tygecyklina 79 94,9 2 0,03 8 Lewoﬂoksacyna 491 19,6 16 0,03 16 Kolistyna 447 93,3 1 0,06 16 S – wrażliwy;

MIC90 – odpowiada wartości 90. percentyla wszyst-kich wartości MIC antybiotyku/chemioterapeutyku uzyskanych dla danego gatunku;

MIN – najniższa wartość MIC; MAX – najwyższa wartość MIC; B/D – brak danych.

Wrażliwość na ceftolozan z tazobaktamem oceniano wyłącznie w 2017 r.

Szczepów z rodzaju Morganella, Proteus, Providen-cia i Serratia nie uwzględniono w analizie wrażliwo-ści na kolistynę, ze względu na naturalną oporność na ten antybiotyki.

Do interpretacji zastosowano punkty graniczne za-twierdzone przez EUCAST [7].

Morganella morganii, Proteus spp. oraz Providencia spp. mają inny punkt graniczny dla imipenemu (wrażliwość, jeśli MIC <0,12; oporność, jeśli MIC >4), niż pozostałe Enterobacterales (wrażliwość, jeśli MIC <2, oporność, jeśli MIC >4). Zostało to ujęte w analizie.

0,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5

1

2

4

8

16

32 64 128 256

MIC (μg/ml)

% izolató

w

25

20

15

10

5

0

Enterobacterales (n=1505) szczepy ESBL+ (n=447)

Ryc. 1. Rozkład wartości MIC ceftazydymu z awibaktamem dla szczepów z rzędu Enterobacterales, z wyszczególnieniem szczepów ESBL- -dodatnich. Linią przerywaną zaznaczono wartość graniczną (breakpoint) dla ceftazydymu z awibaktamem według EUCAST [7].

(5)

ceftazydym, ceftazydym z awibaktamem, ceftolozan z tazo-baktamem, imipenem, meropenem, piperacylina z tazobak-tamem, amikacyna, tygecyklina, lewofloksacyna, kolistna.

Analizowano odsetek szczepów wrażliwych (%S) oraz minimalne i maksymalne wartości MIC. Dla badanych an-tybiotyków i chemioterapeutyków wyznaczono wartości MIC₉₀, tj. najmniejsze stężenie substancji hamujące wzrost 90% badanych szczepów.

WYNIKI

W latach 2014–2018 w ramach programu ATLAS wyizo-lowano 2177 szczepów bakterii Gram-ujemnych, w tym 1677 należących do rzędu Enterobacterales. Pozostałe 500 należa-ło do gatunku P. aeruginosa. Liczba izolatów wyosobnionych z dróg oddechowych wynosiła 609 (28,0%), układu moczo-wo-płciowego – 578 (26,6%), skóry – 542 (24,9%), krwi – 223 (10,2%), układu pokarmowego – 206 (9,5%) oraz innego ma-teriału klinicznego – 19 (0,8%). Najwięcej izolatów pocho-dziło od pacjentów leczonych w oddziałach internistycznych – 1437 (66,0%) oraz intensywnej terapii – 603 (27,7%).

ENTEROBACTERALES

W latach 2014–2018 uzyskano 1677 izolatów należących do rzędu Enterobacterales, w tym 491 (29,3%) wytwarzają-cych ESBL. Wrażliwość na ceftazydym z awibaktamem oce-niano dla 1505 szczepów. Prawie wszystkie badane szcze-py (98,9%) były wrażliwe na ten antybiotyk (MIC₉₀=0,5 μg/ml). Szczegółowy rozkład wartości MIC przedstawiono na Ryc. 1. Podobnie wysoki odsetek wrażliwych szczepów (97,6%) odnotowano dla tygecykliny (MIC₉₀=2 μg/ml). Na

meropenem wrażliwych było 97,4% izolatów (MIC₉₀=0,12 μg/ml). Najniższą wrażliwość tej grupy szczepów (40,0%) odnotowano dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym (MIC₉₀=64 μg/ml).

Wobec ujętych w analizie antybiotyków najwięcej szcze-pów Enterobacterales ESBL-dodatnich było wrażliwych na ceftazydym z awibaktamem (96,9%; MIC₉₀=1 μg/ml). Po-dobnie wysoki odsetek szczepów wrażliwych notowano wobec tygecykliny (94,9%; MIC₉₀=2 μg/ml) oraz kolisty-ny (93,3% MIC₉₀=1 μg/ml). Zaledwie 1,3% szczepów było wrażliwych na aztreonam (MIC₉₀=256 μg/ml), a tylko 2,9% na ceftazydym (MIC₉₀=256 μg/ml). Szczegółowe dane na te-mat antybiotykowrażliwości szczepów Enterobacterales za-warto w Tabeli 2.

ESCHERICHIA COLI

Spośród 515 szczepów E. coli 79 (15,3%) wytwarzało be-ta-laktamazy typu ESBL. Badane drobnoustroje w większości były wrażliwe na ujęte w ocenie antybiotyki. Najwyższy odsetek wrażliwych szczepów odnotowano wobec ceftolozanu z tazo-baktamem (100%; MIC₉₀=0,5 μg/ml) oraz ceftazydymu z awi-baktamem (99,8%; MIC₉₀=0,25 μg/ml). Szczegółowy rozkład wartości MIC dla ceftazydymu z awibaktamem przedstawio-no na Ryc. 2. Najniższą wrażliwość (64,5%) przedstawio-notowaprzedstawio-no wobec amoksycyliny z kwasem klawulanowym (MIC₉₀=32 μg/ml).

Wszystkie ujęte w ocenie szczepy E. coli ESBL-dodatnie były wrażliwe na ceftolozan z tazobaktamem (MIC₉₀=1 μg/ ml) oraz kolistynę (MIC₉₀=1 μg/ml). Wrażliwość na ceftazy-dym z awibaktamem stwierdzono u 98,5% ocenianych szcze-pów (MIC₉₀=0,5 μg/ml). Wszystkie szczepy E. coli ESBL- -dodatnie były oporne na aztreonam (MIC₉₀=128 μg/ml). Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 3.

0,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5

1

2

4

8

16

32 64 128 256

MIC (μg/ml)

% izolató

w

40

35

30

25

20

15

10

5

0

E. coli (n=464) szczepy ESBL+ (n=67)

Ryc. 2. Rozkład wartości MIC ceftazydymu z awibaktamem dla szczepów E. coli, z wyszczególnieniem szczepów ESBL-dodatnich. Linią przerywa-ną zaznaczono wartość graniczprzerywa-ną (breakpoint) dla ceftazydymu z awibaktamem według EUCAST [7].

(6)

Antybiotyk N %S MIC90 (μg/ml) MIN (μg/ml) MAX (μg/ml) E. coli Amoksycylina/kwas klawulanowy 515 64,5 32 0,5 64 Aztreonam 464 83,8 16 0,015 256 Cefepim 515 83,3 32 0,12 64 Ceftazydym 515 83,7 8 0,06 256 Ceftazydym/awibaktam 464 99,8 0,25 0,015 256 Ceftolozan/tazobaktam 123 100 0,5 0,06 2 Imipenem 464 99,6 0,25 0,06 16 Meropenem 515 99,6 0,06 0,008 32 Piperacylina/tazobaktam 515 90,5 8 0,25 256 Amikacyna 515 97,3 8 0,5 64 Tygecyklina 515 97,7 0,5 0,015 2 Lewoﬂoksacyna 515 65,4 16 0,008 16 Kolistyna 464 99,4 1 0,06 8 E. coli (ESBL-dodatnie) Amoksycylina/kwas klawulanowy 79 26,6 32 2 64 Aztreonam 67 0 128 2 256 Cefepim 79 3,8 64 0,5 64 Ceftazydym 79 11,4 64 0,5 256 Ceftazydym/awibaktam 67 98,5 0,5 0,03 256 Ceftolozan/tazobaktam 21 100 1 0,12 2 Imipenem 67 98,5 0,5 0,12 16 Meropenem 79 97,5 0,06 0,015 32 Piperacylina/tazobaktam 79 72,2 32 0,5 256 Amikacyna 79 87,3 16 1 64 Tygecyklina 79 94,9 0,5 0,06 2 Lewoﬂoksacyna 79 22,8 16 0,03 16 Kolistyna 67 100 1 0,06 2

KLEBSIELLA PNEUMONIAE

Uzyskano 475 szczepów K. pneumoniae, w tym 326 (68,6%) wytwarzających beta-laktamazy typu ESBL. Osiem szczepów wytwarzało karbapenemazy typu OXA-48, je-den szczep wytwarzał karbapenemazy typu KPC. Nie-mal 99% badanych szczepów K. pneumoniae (98,9%) było wrażliwych na ceftazydym z awibaktamem (MIC₉₀=1 μg/ ml). Oporność na ceftazydym z awibaktamem występowa-ła u 5 szczepów (MIC=256 μg/ml); były to szczepy wielole-kooporne. Szczegółowy rozkład wartości MIC dla tego an-tybiotyku przedstawiono na Ryc. 3. Wysoki odsetek szcze-pów wrażliwych (95,2%) obserwowano wobec imipenemu (MIC₉₀=1 μg/ml). Najniższy odsetek wrażliwych szczepów (27,2%) odnotowano wobec amoksycyliny z kwasem kla-wulanowym (MIC₉₀=32 μg/ml) oraz ceftazydymu (27,4%; MIC₉₀=256 μg/ml).

Wśród szczepów ESBL-dodatnich 98,7% było wrażli-wych na ceftazydym z awibaktamem (MIC₉₀=1 μg/ml), a wrażliwość na kolistynę charakteryzowała 93,9% tych

szczepów (MIC₉₀=1 μg/ml). Żaden z badanych szczepów

K. pneumoniae ESBL-dodatnich nie był wrażliwy na

aztre-onam (MIC₉₀=256 μg/ml). Wszystkie szczepy OXA-48 były wrażliwe na ceftazydym z awibaktamem. Podobnie jeden wyizolowany szczep KPC-dodatni był wrażliwy na działa-nie ceftazydymu z awibaktamem. Szczep ten działa-nie wykazywał wrażliwości na żaden z pozostałych badanych antybiotyków. Szczegółowe wyniki przedstawiono w Tabeli 4.

PSEUDOMONAS AERUGINOSA

Ocenie poddano 500 szczepów P. aeruginosa, z któ-rych 140 (28,0%) było opisanych jako wielolekoopor-ne, a 80 (16,0%) było opornych na karbapenemy. Więk-szość badanych izolatów (95,7%) było wrażliwych na ko-listynę (MIC₉₀=2 μg/ml), ceftazydym z awibaktamem (91,7%; MIC₉₀=8 μg/ml), amikacynę (89,0%; MIC₉₀=32 μg/ml) oraz ceftolozan z tazobaktamem (87,8%, MIC₉₀=64 μg/ml). Szczegółowy rozkład wartości MIC dla ceftazydy-mu z awibaktamem przedstawiono na Ryc. 4. Żaden szczep

Tabela 3. Wrażliwość na ceftazydym z awibak-tamem i inne antybiotyki szczepów E. coli izo-lowanych w latach 2014–2018.

S – wrażliwy;

MIC₉₀ – odpowiada wartości 90. percentyla wszyst-kich wartości MIC antybiotyku/chemioterapeutyku uzyskanych dla danego gatunku;

Wrażliwość na ceftolozan z tazobaktamem oceniano wyłącznie w 2017 roku.

(7)

0,03 0,06 0,12 0,25 0,5

1

2

4

8

16

32 64 128 256

MIC (μg/ml)

% izolató

w

30

25

20

15

10

5

0

K. pneumoniae (n=434) szczepy ESBL+ (n=296)

Ryc. 3. Rozkład wartości MIC ceftazydymu z awibaktamem dla szczepów K. pneumoniae, z wyszczególnieniem szczepów ESBL-dodatnich. Linią przerywaną zaznaczono wartość graniczną (breakpoint) dla ceftazydymu z awibaktamem według EUCAST [7].

Antybiotyk N %S MIC90 (μg/ml) MIN (μg/ml) MAX (μg/ml) K. pneumoniae Amoksycylina/kwas klawulanowy 475 27,2 32 1 64 Aztreonam 434 28,3 256 0,015 256 Cefepim 475 29,1 64 0,12 64 Ceftazydym 475 27,4 256 0,015 256 Ceftazydym/awibaktam 434 98,9 1 0,03 256 Ceftolozan/tazobaktam 115 73,0 32 0,12 64 Imipenem 434 95,2 1 0,06 16 Meropenem 475 94,3 0,25 0,015 32 Piperacylina/tazobaktam 475 39,4 256 0,25 256 Amikacyna 475 86,5 16 0,25 128 Tygecyklina 475 B/D 2 0,03 8 Lewoﬂoksacyna 475 31,2 16 0,03 16 Kolistyna 434 94,9 1 0,12 16 K. pneumoniae (ESBL-dodatnie) Amoksycylina/kwas klawulanowy 326 4,0 64 4 64 Aztreonam 296 0 256 2 256 Cefepim 326 0,6 64 0,25 64 Ceftazydym 326 0,3 256 1 256 Ceftazydym/awibaktam 296 98,7 1 0,03 256 Ceftolozan/tazobaktam 73 58,9 64 0,25 64 Imipenem 296 93,6 1 0,06 16 Meropenem 326 92,9 1 0,03 32 Piperacylina/tazobaktam 326 18,7 256 0,5 256 Amikacyna 326 81,9 32 0,25 128 Tygecyklina 326 B/D 2 0,03 8 Lewoﬂoksacyna 326 11,4 16 0,06 16 Kolistyna 296 93,9 1 0,12 16

Tabela 4. Wrażliwość na ceftazydym z awibak-tamem i inne antybiotyki szczepów K.

pneu-moniae izolowanych w latach 2014–2018.

S – wrażliwy;

(8)

Ryc. 4. Rozkład wartości MIC ceftazydymu z awibaktamem dla szczepów P. aeruginosa, z wyszczególnieniem szczepów MDR oraz opornych na

0,25

0,5

1

2

4

8

16

32

64

128

256 MIC (μg/ml)

% izolató

w

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

P. aeruginosa (n=460) szczepy MDR (n=127) szczepy oporne na karbapenemy (n=73) nie był wrażliwy na aztreonam (MIC₉₀=32 μg/ml), cefepim

(MIC₉₀=32 μg/ml), ceftazydym (MIC₉₀=64 μg/ml), pipera-cylinę z tazobaktamem (MIC₉₀=128 μg/ml) oraz lewofloksa-cynę (MIC₉₀=16 μg/ml).

Ponad 92% szczepów MDR (92,1%) było wrażliwych na kolistynę (MIC₉₀=2 μg/ml), wrażliwość na ceftazydym z awi-baktamem charakteryzowała 70,1% szczepów (MIC₉₀=64 μg/ml), na amikacynę – 61,4% (MIC₉₀=64 μg/ml), a na cefto-lozan z tazobaktamem – 59,5% (MIC₉₀=64 μg/ml). W gru-pie szczepów MDR żaden szczep nie był wrażliwy na aztre-onam (MIC₉₀=64 μg/ml), cefepim (MIC₉₀=32 μg/ml), cefta-zydym (MIC₉₀=128 μg/ml), imipenem (MIC₉₀=16 μg/ml), lewofloksacynę (MIC₉₀=16 μg/ml) oraz piperacylinę z tazo-baktamem (MIC₉₀=256 μg/ml).

Wśród szczepów opornych na karbapenemy 94,5% było wrażliwych na kolistynę (MIC₉₀=2 μg/ml). Na cefta-zydym z awibaktamem wrażliwych było 60,3% tych szcze-pów (MIC₉₀=128 μg/ml). W grupie tej stwierdzono brak wrażliwości na aztreonam (MIC₉₀=64 μg/ml), cefepim (MIC₉₀=64 μg/ml), ceftazydym (MIC₉₀=256 μg/ml), pipe-racylinę z tazobaktamem (MIC₉₀=256 μg/ml) oraz lewo-floksacynę (MIC₉₀=16 μg/ml). Szczegółowe dane lekow-rażliwości izolatów tego gatunku zawarto w Tabeli 5.

OMÓWIENIE I WNIOSKI

Gram-ujemne pałeczki Enterobacterales oraz pałecz-ki niefermentujące stanowią etiologię większości zaka-żeń szpitalnych na świecie. W 2015 roku bakterie te były czynnikiem etiologicznym 35,7% zakażeń szpitalnych

w Polsce. Głównym gatunkiem wywołującym te zakażenia była

E. coli (37,0% izolatów), zaś 36,4% stanowiły izolaty K. pneumoniae [5]. Szczególnie niepokojący jest wysoki

od-setek szczepów wielolekoopornych, występujący częściej wśród pałeczek K. pneumoniae niż w grupie pozostałych

En-terobacterales. Gram-ujemne pałeczki niefermentujące

sta-nowiły przyczynę 14,9% zakażeń szpitalnych w Polsce. Naj-większy udział miały pałeczki P. aeruginosa (47,7%) [5]. Pa-łeczki Gram-ujemne są ważnym czynnikiem szpitalnego za-palenia płuc. W krajach Unii Europejskiej P. aeruginosa od-powiada za 17,4% przypadków zapaleń płuc, natomiast K.

pneumoniae – 10,0% takich przypadków [6].

Towarzysząca zakażeniom pałeczkami Gram-ujemnymi oporność na antybiotyki stanowi jeden z największych pro-blemów współczesnej medycyny. Najczęstszym mechani-zmem antybiotykooporności wśród tej grupy bakterii jest wytwarzanie beta-laktamaz typu ESBL. Enzymy te hydroli-zują wszystkie penicyliny, cefalosporyny (z wyjątkiem cefa-mycyn) oraz monobaktamy. W leczeniu zakażeń wywoły-wanych przez szczepy ESBL-dodatnie lekiem z wyboru są karbapenemy. Jednak ich skuteczność z roku na rok male-je z powodu wytwarzania karbapenemaz przez szczepy bak-terii. Wymusza to poszukiwanie nowych opcji terapeutycz-nych. Obiecującym lekiem okazuje się być połączenie cefta-zydymu z inhibitorem beta-laktamaz – awibaktamem [11]. Aktywność przeciwbakteryjna ceftazydymu z awibak-tamem została oceniona w trwającym 4 lata amerykań-skim badaniu, w którym poddano ocenie wrażliwość 36 380 szczepów z rzędu Enterobacterales [12]. Ceftazydym z awi-baktamem hamował wzrost 99,9% szczepów tych bakterii (MIC₉₀=0,25 μg/ml). Jego działanie porównywano m.in. z:

(9)

tamem i inne antybiotyki szczepów P.

aerugi-nosa izolowanych w latach 2014–2018.

S – wrażliwy;

(μg/ml) (μg/ml) (μg/ml) P. aeruginosa Amoksycylina/kwas klawulanowy 403 B/D 64 4 64 Aztreonam 460 0 32 0,25 256 Cefepim 500 0 32 0,12 64 Ceftazydym 500 0 64 0,25 256 Ceftazydym/awibaktam 460 91,7 8 0,25 256 Ceftolozan/tazobaktam 123 87,8 64 0,25 64 Imipenem 460 0 16 0,25 16 Meropenem 500 71,4 16 0,06 32 Piperacylina/tazobaktam 500 0 128 0,12 256 Amikacyna 500 89,0 32 0,25 128 Tygecyklina 500 B/D 16 0,25 16 Lewoﬂoksacyna 500 0 16 0,12 16 Kolistyna 460 95,7 2 0,25 16 P. aeruginosa wielolekooporne (MDR) Amoksycylina/kwas klawulanowy 122 B/D 64 32 64 Aztreonam 127 0 64 2 256 Cefepim 140 0 32 4 64 Ceftazydym 140 0 128 1 256 Ceftazydym/awibaktam 127 70,1 64 0,5 256 Ceftolozan/tazobaktam 37 59,5 64 0,5 64 Imipenem 127 0 16 0,5 16 Meropenem 140 28,6 32 0,25 32 Piperacylina/tazobaktam 140 0 256 8 256 Amikacyna 140 61,4 64 1 128 Tygecyklina 140 B/D 16 0,5 16 Lewoﬂoksacyna 140 0 16 0,25 16 Kolistyna 127 92,1 2 0,25 16

P. aeruginosa oporne na karbapenemy (CR)

Amoksycylina/kwas klawulanowy 72 B/D 64 32 64 Aztreonam 73 0 64 4 256 Cefepim 80 0 64 4 64 Ceftazydym 80 0 256 4 256 Ceftazydym/awibaktam 73 60,3 128 2 256 Ceftolozan/tazobaktam 28 57,1 64 0,5 64 Imipenem 73 0 16 4 16 Meropenem 80 0 32 16 32 Piperacylina/tazobaktam 80 0 256 8 256 Amikacyna 80 51,3 128 1 128 Tygecyklina 80 B/D 16 0,5 16 Lewoﬂoksacyna 80 0 16 0,25 16 Kolistyna 73 94,5 2 0,5 4

meropenemem, amikacyną, tygecykliną oraz kolistyną. Wy-niki zebrane w niniejszej pracy są spójne z powyższymi da-nymi. Prawie 99% (98,9%) szczepów należących do rzędu

Enterobacterales poddanych analizie było wrażliwych na

ce-ftazydym z awibaktamem (MIC₉₀=0,5 μg/ml).

W badaniu Zalas-Więcek 85% szczepów E. coli ES-BL-dodatnich było wrażliwych na ceftazydym z awibak-tamem [17]. W niniejszej pracy 98,5% ocenianych szcze-pów E. coli ESBL-dodatnich było wrażliwych na ten anty-biotyk.

(10)

Sękowska w badaniu obejmującym 107 szczepów

K. pneumoniae z terenu Polski wytwarzających

beta-lakta-mazy ESBL opisała najwięcej szczepów (105; 98,1%) wraż-liwych na ceftazydym z awibaktamem, włączając izolaty wy-twarzające enzymy typu OXA-48 oraz KPC [13]. Według au-torki 72,9% szczepów tego gatunku było wrażliwych na koli-stynę. W przedstawionym badaniu uzyskano podobny odse-tek (98,7%) szczepów K. pneumoniae ESBL-dodatnich wraż-liwych na ceftazydym z awibaktamem. Był to lek o najwyższej aktywności wobec szczepów K. pneumoniae, w tym również – wobec szczepów ESBL-dodatnich, spośród wszystkich ana-lizowanych w niniejszym badaniu. Dla porównania na koli-stynę wrażliwych było 94,9% izolatów, w tym 93,9% szczepów ESBL-dodatnich. Wszystkie szczepy wytwarzające OXA-48 (n=8) oraz szczep wytwarzający KPC (n=1) były wrażliwe na ceftazydym z awibaktamem. Jednakże mała liczba szczepów prezentujących te mechanizmy lekooporności nie pozwala na wyciągnięcie bardziej ogólnych wniosków [13].

W międzynarodowym badaniu INFORM (ang. Interna-tional Network for Optimal Resistance Monitoring), które objęło 7062 izolatów P. aeruginosa, wrażliwość na ceftazydym z awibaktamem stwierdzono u 92% bakterii tego gatunku (MIC₉₀=8 μg/ml) [10]. W niniejszym badaniu uzyskano zbli-żony wynik: 91,7% szczepów P. aeruginosa było wrażliwych na ten antybiotyk (MIC₉₀=8 μg/ml). W przedstawionej anali-zie najniższą wrażliwość na ceftazydym z awibaktamem wy-kazano w grupie szczepów P. aeruginosa opornych na karba-penemy (60,3%; MIC₉₀=128 μg/ml). Dla porównania, w ba-daniu Sadera i wsp. aż 87,2% szczepów opornych na merope-nem było wrażliwych na połączenie ceftazydymu z awibakta-mem (MIC₉₀=16 μg/ml, według CLSI) [11]. W tym samym badaniu odsetek szczepów MDR P. aeruginosa wrażliwych na ceftazydym z awibaktamem wyniósł 86,5% (MIC₉₀=16 μg/ ml). W przedstawionej analizie odsetek ten wyniósł 70,1% (MIC₉₀=64 μg/ml), co czyniło ceftazydym z awibaktamem drugim po kolistynie najbardziej aktywnym antybiotykiem wobec szczepów MDR P. aeruginosa.

Awibaktam przywraca aktywność ceftazydymu wobec pałeczek Gram-ujemnych, które nabyły oporność na ten an-tybiotyk. W badaniu Sadera i wsp. 81,3% szczepów

Pseudo-monas aeruginosa oraz 99,3% szczepów Enterobacter clo-acae opornych na ceftazydym było wrażliwych na

ceftazy-dym z awibaktamem (wartości MIC₉₀: 16 μg/ml i 1 μg/ml, odpowiednio) [12]. W niniejszym badaniu prawie wszyst-kie szczepy K. pneumoniae ESBL-dodatnie były niewrażli-we na ceftazydym (%S – 0,3; MIC₉₀=256 μg/ml), natomiast na połączenie ceftazydymu z awibaktamem wrażliwych było aż 98,7% (MIC₉₀=1 μg/ml) tych bakterii. Podobnie wszyst-kie analizowane szczepy P. aeruginosa były niewrażliwe na ceftazydym, zaś wrażliwość ich na połączenie ceftazydymu z awibaktamem sięgnęła 91,7%, jak podano powyżej.

Ze względu na udział laboratorium centralnego w bada-niu uzyskane dane cechuje wysoka jakość. Jednakże badanie

ma kilka ograniczeń, takich jak: brak informacji na temat wcześniejszej antybiotykoterapii, hospitalizacji i przebywa-nia w domach opieki długoterminowej pacjentów, od któ-rych pobrano materiał. Czynniki te mogą wpływać na otrzy-mane wyniki. Ponadto uzyskany do badań materiał pocho-dzi tylko z czterech ośrodków w Polsce, w związku z czym dane mogą nie być reprezentatywne dla całego kraju.

Ceftazydym z awibaktamem wykazał wysoką aktyw-ność in vitro wobec izolatów klinicznych pałeczek Gram- -ujemnych z terenu Polski. Uzyskane wyniki w połączeniu z opublikowanymi dotychczas wynikami farmakokinetycz-nymi, farmakodynamiczfarmakokinetycz-nymi, klinicznymi i bezpieczeń-stwa wskazują, że lek ten stanowi cenną opcję leczenia za-każeń wywoływanych przez Enterobacterales oraz P.

aerugi-nosa, w tym zakażeń szczepami wielolekoopornymi. Zaleca

się prowadzenie dalszych badań monitorujących wrażliwość szczepów bakterii Gram-ujemnych pochodzących z terenu Polski na ceftazydym z awibaktamem.

KONFLIKT INTERESÓW: B. Możejko-Pastewka, M. Bogiel są pracownikami Pﬁzer Polska Sp. z o. o.

SPONSORZY BADANIA: AstraZeneca, Pﬁzer.

PODZIĘKOWANIA: Autorzy manuskryptu składają podziękowania ośrodkom biorącym udział w programie badawczym ATLAS w latach 2014–2018: Instytutowi Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, Szpitalowi Uniwersyteckiemu w Krakowie, Szpitalowi Uniwersyteckiemu nr 1 im. dr. Antoniego Jurasza w Bydgoszczy oraz Laboratorium Centralnemu Synevo.

Autorzy składają podziękowania ﬁrmie Proper Medical Writing Sp. z o. o. za medical writing oraz wkład edytorski przy opracowaniu manuskryptu.

PIŚMIENNICTWO

1. Barber KE, Ortwine JK, Akins RL. Ceftazidime/avibactam: who says you can’t teach an old drug new tricks? J Pharm Pharm Sci 2016;19(4):448–464. 2. Bebrone C, Lassaux P, Vercheval L et al. Current challenges in antimicrobial

chemotherapy: focus on β-lactamase inhibition. Drugs 2010;70(6):651–679. 3. Bush K. Bench-to-bedside review: the role of β-lactamases in antibiotic-

-resistant Gram-negative infections. Crit Care 2010;14(3):224.

4. Codjoe FS, Donkor ES. Carbapenem resistance: a review. Med Sci (Basel) 2017;6(1):1.

5. Deptuła A, Trejnowska E, Ozorowski T, Pawlik K, Hryniewicz W. Badanie punk-towe zakażeń związanych z opieką zdrowotną i stosowania antybiotyków w szpitalach pracujących w systemie ostrego dyżuru (PPS HAI&AU) w Polsce. Raport z badania prowadzonego w latach 2014–2015. Narodowy Program ochrony Antybiotyków (online) 2016; http://antybiotyki.edu.pl/wp-content/ uploads/dokumenty/raport_PPS_20160110.pdf

6. European Centre for Disease Prevention and Control. Annual epidemiologi-cal report. Reporting on 2011 surveillance data and 2012 epidemic intelligen-ce data. ECDC (online) 2013; http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publica-tions/Annual-Epidemiological-Report-2013.pdf

7. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Clinical breakpoints and dosing of antibiotics. EUCAST (online); www.eucast.org/clinical_breakpoints 8. Kowalska-Krochmal B, Woroń J, Serednicki WT, Wordliczek J. Ceftazydym

z awibaktamem – aspekt mikrobiologiczny, farmakologiczny i kliniczny stoso-wania leku w praktyce klinicznej. Forum Zakażeń 2019;10(6):373–381. 9. Magiorakos AP, Srinivasan A, Carey RB et al. Multidrug-resistant, extensively

drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert propo-sal for interim standard deﬁnitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect 2012;18(3):268–281.

10. Nichols WW, de Jonge BL, Kazimierczak KM, Karlowsky JA, Sahm DF. In vitro su-sceptibility of global surveillance isolates of Pseudomonas aeruginosa to ce-ftazidime-avibactam (INFORM 2012 to 2014). Antimicrob Agents Chemother 2016;60(8):4743–4749.

(11)

robacteriacea (ESBLs) infections: what have we learned until now? F1000Res 2018;7.

12. Sader HS, Castanheira M, Shortridge D, Mendes RE, Flamm K. Antimicrobial activity of ceftazidime-avibactam tested against multidrug-resistant

Entero-bacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa isolates from U.S. medical centers,

2013 to 2016. Antimicrob Agents Chemother 2017;61(11):01045-17. 13. Sękowska A. Wrażliwość wielolekoopornych szczepów Klebsiella pneumoniae na

połączenie ceftazydymu z awibaktamem. Forum Zakażeń 2019;10(5):269–273. 14. Shirley M. Ceftazidime-avibactam: a review in the treatment of serious Gram-

-negative bacterial infections. Drugs 2018;78(6):675–692.

15. Sy SKB, Zhuang L, Sy S, Derendorf H. Clinical pharmacokinetics and pharmaco-dynamics of ceftazidime-avibactam combination: a model-informed strategy for its clinical development. Clin Pharmacokinet 2019;58(5):545–564.

penemase-producing Enterobacteriaceae: clinical perspectives on detection, treatment and infection control. J Intern Med 2015;277(5):501–512. 17. Zalas-Więcek P, Gospodarek-Komkowska E. Antimicrobial susceptibility of

mul-ti-drug and extensively-drug-resistant Escherichia coli to ceftolozane-tazo-bactam and ceftazidime-aviceftolozane-tazo-bactam: an in vitro study. Postepy Hig Med Dosw 2020;74:77–83.

18. Zavicefta®, INN, ceftazydym-awibaktam. Charakterystyka produktu lecznicze-go (online) 2020; https://www.pﬁzerpro.com.pl/sites/default/ﬁles/chpl_zavi-cefta_annexes_approved_06.08.2020.pdf