Review
© 2008 Instytut Psychiatrii i Neurologii
PADACZKA EPIDEMIOLOGIA, RODZAJE
Padaczka nale¿y do grupy przewlek³ych schorzeñ uk³adu nerwowego charakteryzuj¹cych siê nawracaj¹cymi napada-mi zarówno drgawkowynapada-mi, jak i niedrgawkowynapada-mi. Scho-rzenie to stanowi istotny problem spo³eczny z powodu, miêdzy innymi, szerokiego rozpowszechnienia. Na ca³ym wiecie na padaczkê choruje oko³o 50 milionów osób, na-tomiast w Polsce oko³o 400 tysiêcy (oko³o 1% populacji). Czêstoæ wystêpowania napadów jest uzale¿niona od wielu czynników, w tym tak¿e od wieku. Najwy¿sz¹
zachorowal-noæ na padaczkê obserwuje siê u dzieci oraz u osób star-szych, w wieku powy¿ej 60 lat [1, 2].
Pomimo intensywnych badañ etiologia padaczki nie jest w pe³ni poznana, jednak¿e wiadomo, ¿e napady padaczkowe mog¹ byæ skutkiem wielu ró¿nych przyczyn. Zalicza siê do nich urazy oko³oporodowe (niedotlenienienie, krwawienia oko³o- i dokomorowe), infekcje orodkowego uk³adu ner-wowego (np. zapalenia opon mózgowych o ró¿nej etiolo-gii), czynniki genetyczne (np. mutacje dotycz¹ce kana³ów jonowych np. sodowych), urazy g³owy, guzy mózgu (za-równo pierwotne jak i przerzutowe), a tak¿e takie choroby
Mechanizmy dzia³ania nowych leków przeciwpadaczkowych
Mechanism of action of new antiepileptic drugs
ALICJA SOBOLEWSKA1, JANUSZ SZYNDLER2, DANUTA TURZYÑSKA1, ADAM P£ANIK1,2 Z: 1. Zak³adu Neurochemii Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
2. Katedry i Zak³adu Farmakologii Dowiadczalnej i Klinicznej w Warszawie
STRESZCZENIE
Cel. Przedstawienie nowych leków przeciwpadaczkowych oraz omówienie ich mechanizmów dzia³ania.
Pogl¹dy. Padaczka jest czêstym schorzeniem neurologicznym wystêpuj¹cym u oko³o 1% populacji. Uwa¿a siê, ¿e napady drgawkowe i padaczka powstaj¹ w wyniku zaburzenia równowagi miêdzy uk³adami pobudzaj¹cymi a hamuj¹cymi w o.u.n. W utrzymaniu homeostazy zaanga¿owane s¹ liczne uk³ady miêdzy innymi GABA-ergiczny, glutaminianergiczny, jak równie¿ monoaminy, neurotrofiny i neuropeptydy. Obecnie stosowane leki przeciwpadaczkowe charakteryzuj¹ siê objawami niepo¿¹danymi oraz brakiem efektu terapeutycznego u oko³o ¼ pa-cjentów. Dlatego te¿ poszukiwane s¹ nowe substancje przeciwdrgawkowe, które by³yby bardziej efektywne i mia³y lepszy profil tolerancji.
Wnioski. Terapia farmakologiczna stanowi podstawê leczenia chorych na padaczkê. Leki przeciwpadaczkowe posiadaj¹ ró¿ne me-chanizmy dzia³ania. Wydaje siê, ¿e najwiêksze znaczenie w hamowaniu drgawek maj¹ zwi¹zki blokuj¹ce kana³y sodowe i wapniowe oraz nasilaj¹ce przekanictwo GABA-ergiczne.
SUMMARY
Objective. The paper describes mechanism of action of new antiepileptic drugs.
Backgro. u.n.d. Epilepsy is a frequent disorder that affects about 1% of the general population. At present seizures and epilepsy are assumed to result from an imbalance between excitatory and inhibitory systems in the CNS. A number of systems are involved in the mainte-nance of homeostasis: the GABA-ergic system, glutamatergic system, monoamines, neurotrophins, neuropeptides. Currently used antiepileptic drugs may cause many side effects and have no therapeutic effects in up to 25% of patients. That is why new antiepileptic drugs more effective and with a better tolerance profile are sought for.
Conclusions. Epilepsy treatment is based on pharmacological therapy. Antiepileptic drugs vary in their mechanism of action. Compo.u.n.ds blocking sodium and calcium channels and enhancing GABA-ergic neurotransmission seem to be the most promising candidates.
S³owa kluczowe: padaczka / leki przeciwpadaczkowe / mechanizm dzia³ania Key words: epilepsy / antiepileptic drugs / mechanism of action
S³ownik skrótów:
ACPD kwas 1-aminocyklopentano-1,3-dikarboksylowy; AIDA kwas 1-aminoindano-1,5-dikarboksylowy;
AMPA kwas "-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolo-propionowy; APDC (2R, 4R)-aminopirolidyno-2,4-dikarboksylowy; CCG-1 2-karboksyfenylocyklopropyloglicyna; CHPG 2-chloro-5-hydroksyfenyloglicyna; 4C3HPG 4-karboksy-3-hydrofenyloglicyna; DCG-IV dikarboksyfenylocyklopropyloglicyna; DHPG 3,5-dihydroksyfenyloglicyna; L-AP4 kwas L-2-amino-4-fosfonomas³owy; L-SOP fosfono-L-seryna; LY 354740 kwas (+)-2-aminobicyklo[3.1.0]heksano-4,6-dikarbo-ksylowy; LY 367385 (S)-2-metylo-4-karboksyfenyloglicyna; LY 393053 kwas 2-amino-2-(3-karboksycyklobutylo-3-(9-tio-ksantyl)propionowy; MPEP 2-metylo-6-fenyloetynyl-O-pirydyna; NMDA kwas-N-metylo-D-asparaginowy; PPG 4-fosfonofenyloglicyna;
naczyniowe mózgu jak udary mózgu, które w najwiêkszym stopniu przyczyniaj¹ siê do rozwoju schorzenia [2, 3].
Aktualnie stosowane klasyfikacje napadów padaczko-wych bior¹ pod uwagê przyczyny wyst¹pienia napadu, loka-lizacjê ogniska padaczkowego (lub jego brak) jak równie¿ przejawy kliniczne napadu padaczkowego (tabl. 1) [4]. MECHANIZMY ZWI¥ZANE
Z POWSTAWANIEM DRGAWEK
W chwili obecnej uwa¿a siê, ¿e przyczynami wystêpo-wania napadów drgawkowych s¹ zaburzenia równowagi miêdzy szeroko rozumianymi uk³adami pobudzaj¹cymi a hamuj¹cymi w o.u.n. Wiadomo tak¿e, ¿e istotn¹ rolê od-grywaj¹ procesy przebudowy neuronalnej bêd¹ce wypad-kow¹ procesów neuroplastycznych oraz skutków uszkodzeñ neuronów, których przyczyn¹ s¹ napady drgawkowe.
Wiele danych p³yn¹cych zarówno z badañ przedklinicz-nych, jak i klinicznych wskazuje, ¿e w utrzymanie ho-meostazy uk³adów neuronalnych zaanga¿owane s¹ uk³ady glutaminianergiczny, GABA-ergiczny jak równie¿ mono-aminy, neuropeptydy i neurotrofiny.
UK£AD GLUTAMINIANERGICZNY
Jak ju¿ wspomniano, u podstaw zmian w gotowoci drgawkowej le¿¹ miêdzy innymi zaburzenia funkcji uk³a-dów pobudzaj¹cych. Jednym z najistotniejszych neuro-przekaników o dzia³aniu pobudzaj¹cym w o.u.n., którego zaanga¿owanie w procesy epileptogenezy wykazano w ba-daniach eksperymentalnych, jest kwas glutaminowy. Dzia-³anie biologiczne kwasu glutaminowego jest realizowane poprzez dwa rodzaje receptorów: jonotropowe (NMDA,
AMPA i kainowe) oraz metabotropowe (mGlu: Gr I, Gr II, Gr III). Poniewa¿ receptory jonotropowe dla kwasu gluta-minowego odgrywaj¹ bardzo istotn¹ rolê w pobudzeniu neuronów, mediuj¹c dokomórkowy pr¹d wapniowy i sodo-wy, za³o¿ono, ¿e maj¹ kluczow¹ rolê w procesach epilepto-genezy. Pocz¹tkowo badania skoncentrowano na recepto-rze NMDA, którego kompleks zbudowany jest z piêciu podjednostek, na których zlokalizowano miejsca wi¹¿¹ce kwas glutaminowy i asparaginowy (agonisty), jony cynku, ketaminê, fencyklidynê (antagonisty) czy glicynê (koagonis-ta). Pobudzenie receptora NMDA powoduje dokomórkowy nap³yw jonów sodu i wapnia przez kana³ jonowy bramko-wany w spoczynku jonami Mg2+. W badaniach nad
proce-sami epileptogenezy w zwierzêcych modelach padaczki wykazano, ¿e receptory NMDA charakteryzuj¹ siê silniejsz¹ reakcj¹ na substancje agonistyczne, co prawdopodobnie by³o spowodowane zaburzeniami bramkowania kana³u przez jony Mg2+. W badaniach klinicznych wykazano
tak-¿e zwiêkszenie gêstoci receptorów NMDA w hipokampie pacjentów leczonych operacyjnie z powodu padaczki [5].
Inne receptory jonotropowe dla kwasu glutaminowego, czyli AMPA i kainowe, równie¿ s¹ zaanga¿owane w procesy epileptogenezy. Wykazano zmienion¹ fizjologiczn¹ funkcjê receptorów AMPA w procesach epileptogenezy. Dochodzi wówczas do pojawienia siê receptorów AMPA z niedobo-rem podjednostki GluR2, co prowadzi do wzrostu przepusz-czalnoci receptora dla jonów Ca2+. Powoduje to znaczne
zwiêkszenie dokomórkowego pr¹du wapniowego, co mo¿e skutkowaæ dzia³aniem neurotoksycznym. Ostatni¹ grup¹ receptorów jonotropowych dla kwasu glutaminowego s¹ receptory kainowe. Silne ich pobudzenie prowadzi do poja-wienia siê drgawek, jednak¿e analiza zmian w iloci i funk-cji tych receptorów w modelach dowiadczalnych i bada-niach klinicznych przynios³a niejednoznaczne wyniki [6]. I. Napady czêciowe
1. Napady czêciowe proste (nie dochodzi do zaburzeñ wiadomoci)
a) z objawami ruchowymi (ogniskowe ruchowe, jacksonowskie, zwrotne, postawne)
b) z objawami czuciowymi (wzrokowe, somatosensoryczne, s³uchowe, wêchowe, smakowe, z zawrotami g³owy) c) z objawami autonomicznymi (pocenie siê, zaczerwienienie, rozszerzenie renic)
d) z zaburzeniami psychicznymi (zaburzenia rozumienia mowy, zaburzenia funkcji poznawczych, omamy, zaburzenia afektywne) 2. Napady czêciowo z³o¿one (z zaburzeniami wiadomoci)
a) z czêciowym prostym pocz¹tkiem i nastêpczymi zaburzeniami wiadomoci b) z zaburzeniami wiadomoci od pocz¹tku
3. Napady czêciowe wtórnie uogólnione
Napady czêciowe proste lub czêciowe z³o¿one przechodz¹ce w uogólnione II. Napady uogólnione (drgawkowe lub niedrgawkowe)
1. Napady niewiadomoci
a) tylko z zaburzeniami wiadomoci
b) z jednym lub kilkoma nastêpuj¹cymi elementami: atoniczne, toniczne, automatyzmy, autonomiczne 2. Napady miokloniczne (gwa³towne jednostronne lub obustronne ruchy miêni)
3. Napady kloniczne 4. Napady toniczne
5. Napady toniczno-kloniczne (nag³a utrata przytomnoci z obustronnym tonicznym naprê¿eniem tu³owia i koñczyn, nastêpnie faza kloniczna: skurcz koñczyny ustêpuje miejsca wielokrotnym drgawkom)
6. Napady atoniczne (nag³y spadek napiêcia miêniowego) Napady niesklasyfikowane
Tablica 1. Klasyfikacja napadów padaczkowych Table 1. Classification of epileptic seizures
W zwi¹zku z faktem, i¿ w modelach dowiadczalnych wykazano hamuj¹cy wp³yw antagonistów receptorów jono-tropowych dla kwasu glutaminowego na drgawki oczeki-wano, ¿e zwi¹zki o podobnym dzia³aniu bêd¹ nowymi, sku-tecznymi lekami przeciwpadaczkowymi. Niestety, szerokie zastosowanie kliniczne tych leków okaza³o siê niemo¿li-we z powodu licznych dzia³añ niepo¿¹danych takich jak pobudzenie, czy dzia³anie psychozomimetyczne. Jednak¿e w dalszym ci¹gu trwaj¹ badania nad rodkami, których jed-nym z mechanizmów dzia³ania jest antagonizm wobec receptorów jonotropowych dla kwasu glutaminowego.
Niedostateczny postêp nad zastosowaniem ligandów receptorów jonotropowych jako potencjalnych leków prze-ciwpadaczkowych spowodowa³ zainteresowanie receptorami metabotropowymi dla glutaminianu. Najlepiej poznan¹ grup¹ receptorów metabotropowych jest grupa I, do której nale¿¹ postsynaptycznie zlokalizowane receptory mGluR1 i mGluR5. Aktywacja tych receptorów powoduje wzrost uwalniania glutaminianu co prowadziæ mo¿e do powstania wy³adowañ napadowych. Podanie ACPD (nieselektywny agonista grupy I i II) wywo³uje drgawki u myszy i szczu-rów [7], tak¿e podanie innego agonisty grupy I CHPG po-wodowa³o drgawki u zwierz¹t dowiadczalnych. Natomiast antagonisty grupy I wykazuj¹ dzia³anie przeciwdrgawkowe, a substancje takie jak: AIDA i LY 367385 hamowa³y drgaw-ki typu uogólnionego i absence [8, 9]. Równie¿ MPEP (an-tagonista mGluR5) hamowa³ drgawki wywo³ane podaniem agonistów grupy I: CHPG i DHPG. Podobnie, nowo syn-tetyzowane zwi¹zki takie jak: BAY 367620, LY 393053 i 339764 wykazywa³y dzia³anie przeciwdrgawkowe. Do grupy III receptorów metabotropowych dla glutaminianu nale¿¹ presynaptycznie zlokalizowane receptory mGluR4, 6, 7 i 8. Generalnie uwa¿a siê, ¿e agonisty grupy III wyka-zuj¹ dzia³anie przeciwdrgawkowe, choæ znane s¹ prace o dzia³aniu prodrgawkowym. Przyk³adem s¹ zwi¹zki takie jak L-AP4, L-SOP (agonisty grupy III), ogólnie uwa¿ane za rodki przeciwdrgawkowe, ale Ghauri (1996) zaobser-wowa³ ich efekt prodrgawkowy w modelu padaczkowym u myszy [10]. W badaniach in vivo wykazano, przeciwdrgaw-kowe dzia³anie PPG (4-fosfonofenyloglicyna, agonista gru-py III) w modelu maksymalnego elektroszoku u myszy [11]. W przeciwieñstwie do grupy I aktywacja receptorów gru-py II i III wywiera dzia³anie o charakterze przeciwdrgaw-kowym. Do grupy II receptorów mGlu nale¿¹ zlokalizowane presynaptycznie receptory mGluR2 i 3. Aktywacja tych receptorów hamuje wydzielanie kwasu glutaminowego. W badaniach eksperymentalnych zaobserwowano, ¿e ago-nisty grupy II tj. 4C3HPG, CCG-1, DCG-IV, APDC dzia-³aj¹ przeciwdrgawkowo, a zwi¹zek LY 354740 hamowa³ drgawki wywo³ane pentylenetetrazolem i pikrotoksyn¹, a tak¿e nasila³ efekt diazepamu [12].
UK£AD GABA-ERGICZNY
W patogenezie drgawek i padaczce oprócz uk³adu dla kwasu glutaminowego zaanga¿owany jest uk³ad GABA-er-giczny. Znaczenie fizjologiczne uk³adu GABA-ergicznego zwi¹zane jest z hamuj¹cym wp³ywem na procesy neuro-nalne. Szczególnie silny zwi¹zek istnieje miêdzy kwa-sem (-aminomas³owym (GABA) a patomechanizmem lêku
i dzia³aniem leków przeciwlêkowych, jak równie¿ leków przeciwpadaczkowych. Leki przeciwpadaczkowe poprzez wp³yw na syntezê, wychwyt zwrotny GABA czy bezpo-rednio dzia³aj¹c na receptory GABAA powoduj¹ zwiêk-szenie aktywnoci uk³adu GABA-ergicznego. GABA dzia³a poprzez 3 typy receptorów: jonotropowe GABAA, GABAC i metabotropowe GABAB. Najwa¿niejsz¹ rolê w kontro-lowaniu stanów drgawkowych przypisuje siê receptorom GABAA. Receptor GABAA zbudowany jest z piêciu pod-jednostek bia³kowych otaczaj¹cych kana³ przepuszczalny dla jonów chloru. Na receptorze GABAA znajduje siê wiele miejsc selektywnie wi¹¿¹cych ró¿ne zwi¹zki tj. GABA, benzodiazepiny, barbiturany, substancje drgawkotwórcze (pikrotoksyna), neurosteroidy. Pobudzenie receptora GABAA powoduje otwarcie kana³u, nap³yw jonów chlorowych do wnêtrza komórki, co prowadzi do hiperpolaryzacji b³ony komórkowej oraz podwy¿szenia progu drgawkowego [13]. Benzodiazepiny zwiêkszaj¹ powinowactwo receptora do endogennego GABA, nasilaj¹ przep³yw jonów Cl poprzez
zwiêkszenie czêstotliwoci otwarcia kana³u chlorkowego. Wiadomo, ¿e agonisty receptora BZD: diazepam, klonaze-pam s¹ stosowane do przerwania napadu padaczkowego. Natomiast antagonisty receptora GABAA (bikukulina, penty-lenetetrazol) oraz zwi¹zki blokuj¹ce kana³ chlorkowy (pikro-toksyna) maj¹ dzia³anie prodrgawkowe [13]. Zaburzenia aktywnoci tego uk³adu mog¹ stanowiæ podstawê powstawa-nia drgawek. W badapowstawa-niach na zwierzêtach zaobserwowano, ¿e zahamowanie syntezy GABA przez podanie hydrazydu kwasu nikotynowego prowadzi do rozwoju drgawek. Jednym z leków nowej generacji, który hamuje transaminazê GABA jest wigabatryna, wywo³uj¹ca wzrost stê¿enia GABA w móz-gu. Innym lekiem aktywuj¹cym uk³ad GABA-ergiczny jest tiagabina, która hamuje wychwyt zwrotny GABA zwiêk-szaj¹c stê¿enie tego aminokwasu w szczelinie synaptycznej [14]. Równie¿ gabapentyna i pregabalina zwiêkszaj¹ syn-tezê GABA w mózgu.
Nowym lekiem przeciwpadaczkowym, który zwiêksza aktywnoæ receptora GABAA jest topiramat, który dzia³a na receptor GABAA poprzez wp³yw na czêstotliwoæ otwarcia kana³u, zwiêkszaj¹c przep³yw jonów chloru [15].
MECHANIZMY WAPNIOWE
Kolejnym mechanizmem zaanga¿owanym w powstawa-nie drgawek jest udzia³ zale¿nych od napiêcia kana³ów jo-nowych. Szczególnie istotn¹ rolê przypisuje siê kana³om wapniowym. Napiêciowo-zale¿ne kana³y wapniowe po-dzielono na podstawie kryterium ich budowy i charaktery-styki elektrofizjologicznej na kilka typów: L, N, P/Q i T. Kana³y wapniowe zbudowane s¹ z podjednostki "1 oraz "2, $, *, (. Blokada kana³ów wapniowych typu N lub P/Q ha-muje wydzielanie aminokwasów pobudzaj¹cych [16].
Nap³yw jonów wapniowych do komórki odgrywa wa¿n¹ rolê w generowaniu wy³adowañ padaczkowych. W czasie napadów drgawkowych dochodzi do nagromadzenia siê jo-nów wapniowych, co w konsekwencji mo¿e prowadziæ do uszkodzenia neuronu.
W modelach dowiadczalnych antagonisty kana³u wap-niowego L (np. nifedypina, nimodypina) hamowa³y drgawki oraz dzia³a³y synergistycznie z antagonistami dla receptorów
glutaminergicznych i lekami przeciwpadaczkowymi. Leki blokuj¹ce kana³y wapniowe typu L dzia³aj¹ poprzez zmniej-szenie czêstotliwoci i czasu otwarcia kana³u [16]. Próby zastosowania tych substancji w padaczce lekoopornej nie przynios³y jednak pozytywnych rezultatów.
Kolejn¹ grupê kana³ów wapniowych stanowi¹ kana³y T. Odgrywaj¹ one zasadnicz¹ rolê w mechanizmie wzgórzo-wo-korowej aktywnoci i tworzeniu wy³adowañ iglica-fala [17]. Zwi¹zkiem, który blokuje niskonapiêciowy kana³ T jest etosuksymid, od wielu lat stosowany w leczeniu uogól-nionych napadów niewiadomoci.
UK£ADY MONOAMINOERGICZNE
Dane literaturowe wskazuj¹, ¿e uk³ady monoaminer-giczne bior¹ udzia³ w modulacji drgawek. U zwierz¹t z roz-nieconymi drgawkami Shouse i wsp. (2001) stwierdzi³a, ni¿sze stê¿enie dopaminy (DA), serotoniny (5-HT) i nor-adrenaliny (NA), które korelowa³o z szybszym pojawieniem siê drgawek [18]. Ponadto, wykazano, ¿e uszkodzenie uk³a-du serotoninergicznego przez toksyny p-CPA i 5,7-DHT (p-chlorofenyloalanina, 5,7-dihydroksytryptamina) prowadzi do drgawek [19]. Oprócz tego efekty dzia³ania monoamin zale¿ne s¹ od struktury mózgu i rodzaju receptorów, na które wp³ywaj¹, np. aktywacja receptora 5HT1A oraz D2 wp³ywa hamuj¹co na rozwój drgawek, natomiast receptorów 5-HT3 i D1 ma dzia³anie prodrgawkowe [20, 21, 22].
Wa¿n¹ rolê w procesie epileptogenezy odgrywa dopa-mina i noradrenalina. Clinckers i wsp. (2004) wykaza³, ¿e pobudzenie aktywnoci dopaminergicznej ma dzia³anie przeciwdrgawkowe, natomiast uszkodzenie uk³adu dopa-minergiczego nasila rozwój drgawek [23]. Jak wczeniej wspomniano agonisty receptora D1 wykazuj¹ dzia³anie pro-drgawkowe, natomiast D2 dzia³anie przeciwpadaczkowe [24]. Po napadzie epileptycznym w p³ynie mózgowo-rdzeniowym zaobserwowano wzrost stê¿enia noradrenaliny i kwasu homowanilinowego [25]. Uszkodzenie uk³adu nor-adrenergicznego po podaniu neurotoksyny 6-hydroksydopa-miny prowadzi do rozwoju drgawek, natomiast u zwierz¹t roznieconych elektrycznie, stymulacja miejsca sinawego opónia³a pojawienie siê drgawek uogólnionych [26, 27].
W modelu pilokarpinowym padaczki po podaniu se-lektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego dopaminy, GBR 12909 i selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego 5-HT, citalopramu obserwowano ich dzia³anie przeciw-drgawkowe [23]. Z kolei inny lek przeciwdepresyjny z gru-py SSRI, fluoksetyna powodowa³a hamowanie drgawek (np. wywo³ane stymulacj¹ elektryczn¹) i nasila³a dzia³anie klasycznych leków przeciwpadaczkowych karbamazepiny i fenytoiny, jednak s¹ równie¿ wyniki badañ, w których wy-kazano jej efekt prodrgawkowy [28, 29, 30].
INNE UK£ADY NEUROPRZEKANIKOWE
W czasie napadu padaczkowego zaobserwowano równie¿ zwiêkszone uwalnianie m.in. neuropeptydu Y (NPY), soma-tostatyny, cholecystokininy. W wielu badaniach dowiadczal-nych stwierdzono, ¿e neuropeptyd Y hamuje presynaptyczne uwalnianie neuroprzekaników oraz hamuje wy³adowania
napadowe, a podanie NPY do bocznej komory szczura ha-mowa³o drgawki wywo³ane kwasem kainowym [31].
Jednym z czynników w procesie epileptogenezy, mo¿e byæ wzrost ekspresji mózgowego czynnika wzrostu (BDNF), jednak w niektórych warunkach BDNF ma dzia³anie prze-ciwdrgawkowe a tak¿e zapobiega rozwojowi padaczki eks-perymentalnej. Barton i Shanon (2005) wykazali, ¿e u my-szy pozbawionych genu BDNF do wywo³ania drgawek nale¿y u¿yæ wiêkszego natê¿enia pr¹du [32], natomiast roz-wój drgawek rozniecanych tzw. kindling w porównaniu z grup¹ kontroln¹ jest wolniejszy. Istniej¹ równie¿ badania, które wykazuj¹ hamowanie epileptogenezy przez BDNF [33]. ZWIERZÊCE MODELE DRGAWEK
Zwierzêce modele drgawek umo¿liwiaj¹ poznawanie mechanizmów powstawania i utrwalania drgawek [34, 35]. Model drgawek powinien byæ porównywalny z okrelonymi typami napadów drgawek padaczkowych, tzn. spe³niaæ dwa podstawowe warunki: podobieñstwo mechanizmu powsta-wania i procesu napadu drgawek w okrelonych strukturach mózgu oraz zgodnoæ dzia³ania leków przeciwpadaczko-wych w danym rodzaju padaczki, w modelu dowiadczal-nym. Jednoczenie, zmiany histopatologiczne zachodz¹ce w mózgu u zwierz¹t dowiadczalnych s¹ podobne do zmian patologicznych u chorych na padaczkê.
Stworzono wiele zwierzêcych modeli padaczki, z których czêæ moduluje napady typu uogólnionego drog¹ stymulacji elektrycznej (test maksymalnego elektroszoku) lub stosowa-nia wysokich dawek substancji o dzia³aniu prodrgawkowym: agonisty receptora dla kwasu glutaminowego (NMDA, kwas kainowy), antagonisty receptora GABAA (pentylenetetrazol, bikukulina, pikrotoksyna) oraz strychnina.
W modelu drgawek czêciowych prostych najczêciej podaje siê miejscowo tj. do tkanki mózgowej substancje che-miczne (np. pikrotoksyna, bikukulina, strychnina, pilokar-pina, NMDA, kwas kainowy), jony metali (¿elaza, cynku, glinu). Zwierzêce modele drgawek czêciowych z³o¿onych (padaczki skroniowej) polegaj¹ na podaniu obwodowym lub dohipokampalnym kwasu kainowego, obwodowym podaniu pilokarpiny w wyniku czego powstaj¹ spontaniczne napady. Interesuj¹cym modelem padaczki jest rozniecanie drga-wek (kindling), po raz pierwszy opisane przez Alonso-de Florida i Delgado a póniej przez Goddarda [36, 37]. Kindling polega na wielokrotnej stymulacji pr¹dem elek-trycznym struktur uk³adu limbicznego takich jak kora gruszkowata, cia³o migda³owate, kora wewn¹trzwêcho-wa, grzbietowy i brzuszny hipokamp, opuszki wêchowe, j¹dro przegrody lub wielokrotnych podaniach substancji prodrgawkowej (pentylenetetrazolu) w dawkach podpro-gowych. W wyniku powtarzanej stymulacji (elektrycznej lub chemicznej) dochodzi do trwa³ego obni¿enia progu drgawkowego [34].
Rozniecanie drgawek u zwierz¹t dowiadczalnych po-woduje zmiany histopatologiczne w mózgu. Zaburzeniem, które czêsto obserwujemy jest rozplem astrogleju. Dotyczy ono g³ównie obszaru hipokampa a tak¿e kory gruszkowatej i wewn¹trzwêchowej. Stwierdzono równie¿ zmniejszenie liczby neuronów w hipokampie (g³ównie CA1, CA3, za-krêt zêbaty) oraz reorganizacjê synaptyczn¹ w hipokampie.
Zmiany podrgawkowe prowadz¹ równie¿ do degeneracji interneuronów GABA-ergicznych w obszarze hipokampa.
Najczêstsz¹ zmian¹ patologiczn¹ u ludzi jest zblizno-wacenie p³ata skroniowego (obejmuje ono hipokamp i cia³o migda³owate) a tak¿e zmniejszenie liczby neuronów w war-stwie komórek piramidowych, któremu towarzyszy rozplem gleju. Nie wiadomo czy stwardnienie hipokampa jest tylko skutkiem napadu padaczkowego czy tak¿e jego przyczyn¹. Zmiany podrgawkowe mog¹ obejmowaæ wiele struktur mózgu jak np. mó¿d¿ek, gdzie dochodzi do zaniku komórek Purkiniego, rozplemu gleju, zmniejszenia liczby komórek warstwy ziarnistej [2].
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Najstarszy dokument dokumentuj¹cy wystêpowanie pa-daczki w czasach prehistorycznych znaleziono w Mezopo-tamii. Opisuje on osobê, u której obserwowano wykrêcenie szyi, napiêcie r¹k i nóg, szeroko otwarte oczy, wyp³ywaj¹c¹ linê z ust, utratê przytomnoci. Napady padaczkowe uwa-¿ano za opêtanie przez demony, a padaczkê za wiêt¹ cho-robê. Dopiero Hipokrates sformu³owa³ stwierdzenie, ¿e pa-daczka jest chorob¹ mózgu, która musi byæ leczona lekami i diet¹, a nie zaklêciami i czarami. Leczenie farmakologiczne padaczki rozpocz¹³ Paracelsus stosuj¹c m.in. opium, papa-werynê, chloroform. W drugiej po³owie XIX wieku po raz pierwszy zastosowano sole bromu a na pocz¹tku XX wieku do leczenia wprowadzono fenobarbital [2, 38].
Blokada zale¿nych od potencja³u kana³ów sodowych jest najczêciej i najlepiej poznanym mechanizmem dzia³ania
obecnie dostêpnych leków przeciwpadaczkowych. Zale¿ne od napiêcia kana³y sodowe s¹ bia³kami b³onowymi zbudo-wanymi z du¿ej podjednostki á (wystêpuj¹cej u szczura w trzech izoformach) i jednej lub dwóch podjednostek $. Skutkiem pobudzenia kana³u sodowego jest nag³y skoko-wy nap³yw jonów Na+ do wnêtrza komórki oraz
depolaryza-cja b³ony komórkowej (kana³y nie maj¹ zdolnoci przepusz-czania jonów neuron traci pobudliwoæ). Dzia³anie leków przeciwpadaczkowych polega na stabilizacji nieaktywnej formy kana³u sodowego i przez to zapobieganie kolejnemu pobudzeniu neuronu. Szybka inaktywacja kana³ów sodo-wych jest niezbêdna do utrzymania normalnej aktywnoci elektrycznej pobudliwych komórek. Kana³y sodowe s¹ miejs-cem dzia³ania wielu skutecznych leków przeciwpadaczko-wych (m.in. lamotrygina, okskarbazepina).
Celem leczenia padaczki jest kontrola napadów padacz-kowych przy minimalnej iloci dzia³añ niepo¿¹danych. Pa-daczka jest schorzeniem heterogennym o wielu odmianach, co wp³ywa na wybór leku a skutecznoæ leczenia zale¿y od prawid³owego zdiagnozowania typu napadów oraz rodzaju padaczki [1, 2].
Leki przeciwpadaczkowe mo¿emy podzieliæ na klasycz-ne, do których nale¿¹ m.in.: karbamazepina, kwas walpro-inowy, fenytoina, fenobarbital, benzodiazepiny, etosuksymid oraz nowe, m.in: gabapentyna, okskarbazepina, lamotrygina, tiagabina, wigabatryna, topiramat, lewetiracetam.
Po rozpoznaniu schorzenia terapiê zwykle rozpoczyna siê klasycznym lekiem przeciwpadaczkowym. Leki te czêsto charakteryzuj¹ siê objawami niepo¿¹danymi oraz brakiem efektu terapeutycznego u oko³o ¼ pacjentów. Dlatego te¿ poszukuje siê nowych substancji przeciwdrgawkowych,
Lamotrygina blokowanie kana³ów Na+ czêciowe blokowanie kana³ów Ca 2+ toniczno-kloniczne hamowanie uwalniania synaptycznego aminokwasów miokloniczne
pobudzaj¹cych (glutaminian, asparaginian) niewiadomoci
zespó³ Lennoxa-Gastauta Okskarbazepina blokowanie kana³ów Na+ czêciowe
blokowanie kana³ów Ca2+ toniczno-kloniczne Tiagabina hamuje wychwyt zwrotny GABA czêciowe Wigabatryna hamowanie aminotransferazy GABA czêciowe
toniczno-kloniczne zespó³ Westa Topiramat blokowanie kana³ów Na+ czêciowe
aktywacja GABAA toniczno-kloniczne
blokowanie receptorów glutaminianergicznych napady niewiadomoci
typu AMPA i kainowych miokloniczne
hamowanie anhydrazy wêglanowej
Gabapentyna blokowanie kana³ów Ca2+ czêciowe zwiêkszenie synaptycznego uwalniania GABA
Lewetiracetam nieznany, prawdopodobnie hamowanie kana³ów Ca2+ czêciowe wtórnie uogólnione miokloniczne niewiadomoci Tablica 2. Mechanizm dzia³ania i potencjalne zastosowanie leków przeciwpadaczkowych Table 2. The mechanism of action and potential application of antiepileptic drugs
Nazwa leku Mechanizm dzia³ania leków przeciwpadaczkowychPotencjalne zastosowanie w zale¿noci od napadu
które by³yby bardziej efektywne i mia³y lepszy profil tole-rancji. Nowe leki przeciwpadaczkowe (wprowadzone po roku 1990), maj¹ korzystne w³aciwoci farmakologiczne, lepszy profil tolerancji i bezpieczeñstwa stosowania, ale ich skutecznoæ nie jest wy¿sza od leków konwencjonalnch [39, 40]. Mechanizmy dzia³ania leków przeciwpadaczko-wych obejmuj¹ (tabl. 2).
blokowanie kana³ów sodowych (np. lamotrygina, okskarbazepina)
nasilenie aktywnoci uk³adu GABA-ergicznego (np. wigabatryna, tiagabina)
dzia³anie na receptory glutaminianowe (np. topiramat) hamowanie kana³ów wapniowych (np. etosuksymid) nieznane (np. lewetiracetam)
Charakterystyka niektórych leków przeciwpadaczkowych W chwili obecnej, w zastosowaniu klinicznym jest wiele leków przeciwpadaczkowych. Liczne badania kliniczne i przedkliniczne potwierdzaj¹ efektywnoæ tych leków w znoszeniu napadów drgawkowych. Jednak ich mechaniz-my dzia³ania, wp³yw na neuroprzekaniki i aktywnoæ neuro-naln¹ nie s¹ do koñca poznane.
Lamotrygina. Mechanizm dzia³ania podobny jest do kon-wencjonalych leków przeciwpadaczkowych tj. karbamaze-piny i fenytoiny. Lek hamuje zale¿ne od napiêcia kana³y sodowe, zmniejszaj¹c presynaptyczne uwalnianie amino-kwasów pobudzaj¹cych (glutaminianu i asparaginianu). Badania przedkliniczne wykaza³y skutecznoæ lamotryginy w tecie maksymalnego elektrowstrz¹su u myszy i drgawek rozniecanych poprzez dra¿nienie cia³a migda³owatego u szczurów [14]. W badaniach na zwierzêtach z u¿yciem techniki mikrodializ wykazano, ¿e lamotrygina zmniejsza stê¿enie serotoniny i dopaminy w hipokampie [41]. W in-nych badaniach in vivo lamotrygina redukowa³a uwalnianie glutaminianu w przodomózgowiu gerbili, oraz w hipokam-pie królików [42, 43].
Okskarbazepina. Jest ketonow¹ pochodn¹ karbamazepi-ny, która po podaniu zostaje przekszta³cona do 10-monohy-droksypochodnej (MHD). Mechanizm dzia³ania leku polega na stabilizacji zale¿nych od potencja³u kana³ów sodowych i wapniowych. Hamuje drgawki wywo³ane chemicznie i elektrycznie u szczurów. W dawkach terapeutycznych wy-kazuje skutecznoæ w modelu pilokarpinowym u gryzoni [44]. W badaniach na zwierzêtach z u¿yciem techniki mi-krodializ wykazano, ¿e okskarbazepina zwiêksza uwalnianie serotoniny i dopaminy w hipokampie. W badaniach in vitro metabolit okskarbazepiny (MHD) redukowa³ napiêciowo-za-le¿ne pr¹dy wapniowe w striatum i korze mózgowej zmniej-szaj¹c wydzielanie aminokwasów pobudzaj¹cych [44].
Wigabatryna. Jest nieodwracalnym inhibitorem transami-nazy GABA, który blokuj¹c metabolizm GABA zwiêksza stê¿enie neuroprzekanika w mózgu. W badaniach przedkli-nicznych wykazano dzia³anie przeciwpadaczkowe w drgaw-kach wywo³anych pochodn¹ $-karboliny (DMCM) oraz w drgawkach rozniecanych z j¹dra migda³owatego. Jest nie-skuteczna w tecie maksymalnego elektroszoku i drgaw-kach wywo³anych pentylenetetrazolem [14, 35].
Tiagabina. Zaprojektowana zosta³a z myl¹ o mechaniz-mie dzia³ania zwi¹zanym z wp³ywem na uk³ad GABA--ergiczny. Tiagabina zwiêksza stê¿enie GABA w wyniku hamowania wychwytu zwrotnego ze szczeliny
synaptycz-nej do zakoñczeñ nerwowych i komórek glejowych [35]. W badaniach na zwierzêtach hamuje drgawki toniczne wy-wo³ane pentylenetetrazolem, DMCM u myszy a tak¿e jest skuteczna w rozniecaniu z cia³a migda³owatego. Podobnie jak wigabatryna jest nieskuteczna w tecie maksymalnego elektrowstrz¹su [14, 45].
Topiramat. Jest lekiem przeciwpadaczkowym o z³o¿o-nym mechanizmie dzia³ania. Hamuje napiêciowo-zale¿ne kana³y sodowe i wapniowe, wp³ywa na aktywnoæ receptora GABAA, blokuje receptory AMPA i kainowe oraz hamuje anhydrazê wêglanow¹ [46]. Przeciwdrgawkowe dzia³anie topiramatu zaobserwowano w ró¿nych modelach padacz-ki m.in. w maksymalnym elektrowstrz¹sie, w rozniecaniu z j¹dra migda³owatego oraz w drgawkach wywo³anych pen-tylenetetrazolem [14, 47].
Gabapentyna. Jest lekiem przeciwpadaczkowym o nie-jasnym mechanizmie dzia³ania. Budow¹ chemiczn¹ przypo-mina GABA ale nie wp³ywa na receptory GABA-ergiczne. Badania przedkliniczne wykaza³y, ¿e prawdopodobnie ha-muje kana³y wapniowe poprzez wi¹zanie z podjednostk¹ "2* [15]. Przeciwdrgawkowe dzia³anie gabapentyny zaob-serwowano w ró¿nych modelach padaczki m.in. hamuje drgawki wywo³ane pentylenetetrazolem i DMCM u myszy, a tak¿e w drgawkach rozniecanych z j¹dra migda³owatego u szczurów [35]. Gabapentyna hamuje uwalnianie seroto-niny i noradrenaliny w korze mózgowej szczura oraz dopa-miny w j¹drze ogoniastym królików [48, 49]. Moduluje neurotransmisjê glutaminianergiczn¹ poprzez dzia³anie na kana³y sodowe. W badaniach z zastosowaniem protonowego rezonansu magnetycznego wykazano zmniejszenie stê¿enia glutaminianu o oko³o 7% w przodomózgowiu szczura [50]. Counningham i wsp. (2004) udowodnili hamowanie wy-dzielania glutaminianu w hipokampie i korze mózgowej [51]. Gabapentyna zwiêksza syntezê GABA w mózgu u zwierz¹t dowiadczalnych i ludzi [14].
Lewetiracetam. Mechanizm dzia³ania leku nie jest w pe³-ni poznany. Dzia³ape³-nie lewetiracetamu pe³-nie jest zwi¹zane z hamowaniem i pobudzeniem neurotransmiterów, nie wp³y-wa na funkcjê kana³ów sodowych i wp³y-wapniowych typu T. Ostatnie badania sugeruj¹ wp³yw leku na hamowanie kana-³ów wapniowych typu N [52, 53]. Badania na zwierzêtach rozniecanych i zmodyfikowanych genetycznie wykaza³y, ¿e lewetiracetam hamuje drgawki u gryzoni, natomiast jest nieaktywny w ostrych modelach drgawek [14, 54, 55].
Pomimo wielu dostêpnych leków przeciwpadaczko-wych i postêpu w leczeniu chirurgicznym poszukuje siê no-wych preparatów farmakologicznych. Obecnie w III fazie badañ klinicznych s¹ leki tj. lakosamid, retigabina, rufina-mid, eslikarbazepina [56]. Rufinamid moduluje aktywnoæ kana³ów sodowych wyd³u¿aj¹c czas ich inaktywacji. Stoso-wany jest w leczeniu zespo³u Lennoxa-Gastauta u pacjentów powy¿ej 4 roku ¿ycia. Retigabina w badaniach eksperymen-talnych wykazuje szerokie spektrum dzia³ania (efektywna w modelu drgawek wywo³anych chemicznie i elekrycznie). Lek ten aktywuje zale¿ne od potencja³u kana³y wapniowe typu KCNQ. Trwaj¹ badania nad innymi substancjami o dzia³aniu przeciwdrgawkowym. Ze zwi¹zków, które obec-nie przechodz¹ II fazê badañ, mo¿emy wymieniæ brivarace-tam, flurfelbamat, ganaxolon, huperzyna A, JZP-4, NS1209, RWJ-33369, seletracetam, stripental, talampanel oraz val-rocemid. Niektóre najnowsze leki przeciwpadaczkowe s¹
modyfikacj¹ dostêpnych i stosowanych zwi¹zków m.in. brivaracetam i seletracetam pochodne lewetiracetamu, eslikarbazepina pochodna karbamazepiny. Inne charakte-ryzuj¹ siê now¹ budow¹ chemiczn¹ i nowym mechanizmem dzia³ania. Do tej grupy nale¿y m.in. pochodna neurostero-idu ganaxolon oraz retigabina [56, 57].
PODSUMOWANIE
Terapia farmakologiczna stanowi podstawê leczenia chorych na padaczkê. Leki przeciwpadaczkowe posiadaj¹ ró¿ne mechanizmy dzia³ania. Wydaje siê, ¿e najwiêksze znaczenie w hamowaniu drgawek maj¹ zwi¹zki blokuj¹ce kana³y sodowe i wapniowe oraz nasilaj¹ce przekanictwo GABA-ergiczne. Potencjalnym punktem wychwytu leków przeciwpadaczkowych mog¹ byæ zwi¹zki wi¹¿¹ce siê z re-ceptorami jono- i metrabotropowymi dla kwasu glutami-nowego. Antagonisty NMDA hamuj¹ drgawki, jednak ze wzglêdu na dzia³ania niepo¿¹dane (m.in. zaburzaj¹ funkcje ruchowe i pamiêciowe) nie znalaz³y zastosowania w klinice. Atrakcyjn¹ grupê stanowi¹ zwi¹zki wi¹¿¹ce siê z recepto-rami metabotropowymi dla kwasu glutaminowego, a tak¿e substancje wi¹¿¹ce siê z receptorami neuropeptydowymi i adenozynowymi, zw³aszcza wa¿n¹ rolê przypisuje siê neuropeptydowi Y. Nowe mechanizmy dzia³ania leków przeciwpadaczkowych mog¹ doprowadziæ w przysz³oci do skuteczniejszego leczenia oraz kontrolowania napadów drgawkowych u ludzi chorych na padaczkê.
PIMIENNICTWO
1. Jêdrzejczak J, Zwoliñski P. Padaczka. W: Kozubski W, Liber-ski PP. red. Choroby uk³adu nerwowego. Warszawa: PZWL; 2004. s. 442466.
2. Jêdrzejczak J. Padaczka. Lublin: Czelej; 2006.
3. Parton M, Cockerell ChO. Epilepsy the aetiology and patho-genesis. Hosp Pharmacist. 2003; 10: 28895.
4. Komisja Klasyfikacji i Terminologii. Proposal for revised clas-sification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia. 1989; 30 (4): 38999.
5. McDonald JW, Garofalo EA, Hood T, Sackellares JC, Gilman S, McKeever PE, Troncoso JC, Johnston MV. Altered excitatory and inhibitory amino acids receptor binding in hippocampus of patients with temporal lobe epilepsy. Ann Neurol. 1991; 29 (5): 52941.
6. Mathern GW, Pretorius JK, Kornblum HI, Mendoza D, Loza-da A, Leite JP, Chimelli LM, Fried I, Sakamoto AC, Assirati JA, Lévesque MF, Adelson PD, Peacock WJ. Human hippocampal AMPA and NMDA and mRNA levels in temporal lobe epilepsy patients. Brain. 1997; 120 (Pt 11): 193759.
7. Sacaan A, Bymaster F, Schoepp D. Metabotropic glutamate re-ceptor activation produces extrapyramidal motor system acti-vation that is mediated by striatal dopamine. J Neurochem. 1992; 59 (1): 24551.
8. Chapman AG, Yip PK, Yap JS, Quinn LP, Tang E, Harris JR, Meldrum BS. Anticonvulsant actions of LY 367385 ((+)-2-me-thyl-4-carboxyphenylglycine) and AIDA ((RS)-1-aminoindan-1,5-dicarbolxylic acid). Eur J Pharmacol. 1999; 368 (1): 1724. 9. Alexander GM, Godwin DW. Metabotropic glutamate recep-tors as a strategic target for the treatment of epilepsy. Epilepsy Res. 2006; 71 (1): 122.
10. Ghauri M, Chapman AG, Meldrum BS. Convulsant and anticon-vulsant actions of agonists and antagonists of group III mGluRs. Neuroreport. 1996; 7 (9): 146974.
11. Gasparini F, Bruno V, Battaglia G, Lukic S, Leonhardt T, Inderbitzin W, Laurie D, Sommer B, Varney MA, Hess SD, Johnson EC, Kuhn R, Urwyler S, Sauer D, Portet C, Schmutz M, Nicoletti F, Flor PJ. (R,S)-4-phosphonophenylglycyne, a potent and selective group III metabotropic glutamate receptor agonist, is anticonvulsive and neuroprotective in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 289 (3): 197887.
12. K³odziñska A, Chojnacka-Wójcik E, Pilc A. Selective group II glutamate metabotropic receptor agonist LY354740 attenuates pentetrazole- and picrotoxin-induced seizures. Pol J Pharmacol. 1999; 51 (6): 5435.
13. Kostowski W. Kwas (-aminomas³owy (GABA). W: Kostow-ski W, Pu¿yñKostow-ski S. red. Psychofarmakologia dowiadczalna i kliniczna. Warszawa: PZWL; 1996. s 98103.
14. Czapiñski P, Blaszczyk B, Czuczwar SJ. Mechanism of action of antiepileptic drugs, Curr Top Med Chem. 2005; 5 (1): 314. 15. Bialer M, Johannessen SI, Kupferberg HJ, Levy RH, Loiseau P, Perucca E. Progress report on new antiepileptic drugs: a sum-mary of the Sixth Eilat Conference (EILAT VI). Epilepsy Res. 2002; 51 (12): 3171.
16. Lasoñ W. Receptorowe mechanizmy dzia³ania leków przeciw-padaczkowych. W: Jówiak S. red. Postêpy w diagnostyce i le-czeniu chorób uk³adu nerwowego u dzieci. Lublin: BiFolium; 2004. s 1121.
17. Errington AC, Stöhr T, Less G. Voltage gated ion channels: tar-gets for anticonvulsant drugs. 2005; 5 (1): 1530.
18. Shouse MN, Staba RJ, Ko PY, Saquib SF, Farber PR. Mono-amines and seizures: microdialysis findings in locus ceruleus and amygdala before and during amygdala kindling. Brain Res. 2001; 892 (1): 17692.
19. Cavalheiro EA, Leite JP, Bortolotto ZA, Turski WA, Ikono-midou C, Turski L. Long-term effects of pilocarpine in rats: structural damage of the brain triggers kindling and spontaneous recurrent seizures. Epilepsia. 1991; 32 (6): 77882.
20. Wada Y, Nakamura M, Hasegawa H, Yamaguchi N. Role of serotonin receptor subtype in seizures kindled from the feline hippocampus. Neurosci Lett. 1992; 141 (1): 214.
21. Wada Y, Shiraishi J, Nakamura M, Koshino Y. Role of serotonin receptor subtypes in the development of amygdaloid kindling in rats. Brain Res. 1997; 747 (2): 33842.
22. Ure JA, Perassolo M. Update on the pathophysiology of the epilepsies. J Neurol Sci. 2000; 177 (1): 117.
23. Clinckers R, Smolders I, Meurs A, Ebinger G, Michotte Y. Anti-convulsant action of GBR-12909 and citalopram against acute experimentally induced limbic seizeres. Neuropharmacology. 2004; 47 (7): 105361.
24. Weinshenker D, Szot P. The role of catecholamines in seizure susceptibility: new results using genetically engineered mice. Pharmacol Ther. 2002; 94 (3): 21333.
25. Devinsky O, Emoto S, Goldstein DS, Stull R, Porter RJ, Theodore WH, Nadi NS. Cerebrospinal fluid and serum levels of dopa, catechols, and monoamine metabolites in patients with epilepsy. Epilepsia. 1992; 33 (2): 26370.
26. Corcoran ME, Mason ST. Role of forebrain catecholamines in amygdaloid kindling. Brain Res. 1980; 190 (2): 47384. 27. Jimenez-Riviera C, Voltura A, Weiss GK. Effects of locus
ceru-leus stimulation on the development of kindled seizures. Exp Neurol. 1987; 95 (1): 1320.
28. Favale E, Rubino V, Mainardi P, Lunardi G, Albano C. Anti-convulsant effect of fluoxetine in humans. Neurology. 1995; 45 (10): 19267.
29. Freitas RM, Sousa FC, Viana GS, Fonteles MM. Effects of gaba-ergic, glutamatgaba-ergic, antipsychotic and antidepressant drugs on pilocarpine-induced seizures and status epilepticus. Neurosci Lett. 2006; 408 (2): 7983.
30. Zienowicz M, Wis³owska A, Lehner M, Taracha E, Skórzew-ska A, Maciejak P, P³anik A. The effects of fluoxetine in a model of chemically induced seizure-behavioral and immuno-cytochemical study. Neurosci Lett. 2005; 373 (3): 22631. 31. Woldbye DP, Larsen PJ, Mikkelsen JD, Klemp K, Madsen TM,
Bolwing TG. Powerful inhibition of kainic acid seizures by neu-ropeptide Y via Y5-like receptors. Nat Med. 1997; 3 (7): 7614. 32. Barton ME, Shannon HE. The seizure-related phenotype of brain-derived neurotrophic factor knockdown mice. Neuro-science. 2005; 136 (2): 5639.
33. Larmet Y, Reibel S, Carnahan J, Nawa H, Marescaux C, Depaulis A. Protective effects of brain-derived neurotrophic factor on the development of hippocampal kindling in the rat. Neuroreport. 1995; 6 (14): 193741.
34. McNamara JO, Byrne MC, Dasheiff RM, Fitz JG. The kindling model of epilepsy: a review. Prog Neurobiol. 1980; 15 (2): 13959.
35. Dalby NO, Nielsen EB. Comparison of the preclinical anti-convulsant profiles of tiagabine, lamotrigine, gabapentin and vigabatrin. Epilepsy Res. 1997; 28 (1): 6372.
36. Alonso-deFlorida F, Delgado JM. Lasting behavioral and EEG changes in cats induced by prolonged stimulation of the amyg-dala. Am J Physiol. 1958; 193 (1): 2239.
37. Goddard GV. Development of epileptic seizures through brain stimulation at low intensity. Nature. 1967; 214 (5092): 10201. 38. Ryglewicz D. Historia leczenia padaczki. Neurol i Psych. 2004;
4: 936.
39. Smith PEM, Wallace SJ. Padaczka kliniczny przewodnik. Bielsko-Biala: "-medica press; 2003.
40. Czapiñski P. Leczenie padaczki u osób doros³ych: wybór leku i prowadzenie terapii w padaczce nowozdiagnozowanej. Neurol i Psych. 2004; 1: 606.
41. Ahmad S, Fowler LJ, Whitton PS. Effects of acute and chronic lamotrigine treatment on basal and stimulated extracellular amino acids in the hippocampus of freely moving rats. Brain Res. 2004; 1029 (1): 417.
42. Shuaib A, Mahmood RH, Wishart T, Kanthan R, Murabit MA, Ijaz S, Miyashita H, Howlett W. Neuroprotective effect of lamotrigine in global ischemia in gerbils. A histological, in vivo microdialysis and behavioral study. Brain Res. 1995; 702 (12): 199206.
43. Bacher A, Zornow MH. Lamotrigine inhibits extracellular glu-tamate accumulation during transient global cerebral ischemia in rabbits. Anesthesiology. 1997; 86 (2): 45963.
44. Wellington K, Goa KL. Oxcarbazepine: an update of its effi-cacy in the management of epilepsy. CNS Drugs. 2001; 15 (2): 13763.
45. Suzdak PD, Jansen JA. A review of the preclinical pharmaco-logy of tiagabine: a potent and selective anticonvulsant GABA uptake inhibitor. Epilepsia. 1995; 36 (6): 61226.
46. Stables JP, Bialer M, Johannessen SI, Kupferberg HJ, Levy RH, Loiseau P, Perrucca E. Progress report on new antiepileptic drugs. A summary of the Second Eilat Conference. Epilepsy Res. 1995; 22 (3): 23546.
47. Borowicz KK, Luszczki JJ, Duda AM, Czuczwar SJ. Effect of topiramate on the anticonvulsant activity of conventional antiepileptic drugs in two models of experimental epilepsy. Epi-lepsia. 2003; 44 (5): 6406.
48. Reimann W. Inhibition by GABA, baclofen and gabapentin of dopamine release from rabbit caudate nucleus: are there com-mon or different sites of action? Eur J Pharmacol. 1983; 94 (34): 3414.
49. Schlicker E, Reimann W, Göthert M. Gabapentin decreases monoamine release without affecting acetylocholine release in the brain. Arzneimittelforschung. 1985; 35 (9): 13479. 50. Errante LD, Petroff OA. Acute effects of gabapentin and
pre-gabalin on rat forebrain cellular GABA, glutamate, and gluta-mine concentrations. Seizure. 2003; 12 (5): 3006.
51. Cunningham MO, Woodhall GL, Thompson SE, Dooley DJ, Jones RS. Dual effects of gabapentin and pregabalin on gluta-mate release at rat entorhinal synapses in vitro. Eur J Neurosci. 2004; 20 (6): 156676.
52. Niespodziany I, Klitgaard H, Margineanu DG. Levetiracetam inhibits the high-voltage-activated Ca2+current in pyramidal neurones of rat hippocampal slices. Neurosci Lett. 2001; 306 (12): 58.
53. Lukyanetz EA, Shkryl VM, Kostyuk PG. Selective blockade of N-type calcium channels by levetiracetam. Epilepsia. 2002; 43 (1): 918.
54. Luszczki JJ, Andres MM, Czuczwar P, Cioczek-Czuczwar A, Wojcik-Cwikla J, Ratnaraj N, Patsalos PN, Czuczwar SJ. Levetiracetam selectively potentiates the acute neurotoxic effects of topiramate and carbamazepine in the rotarod test in mice. Eur Neuropsychopharmacol. 2005; 15 (6): 60916.
55. Yan HD, Ji-gun C, Ishihara K, Nagayama T, Serikawa T, Sasa M. Separation of antiepileptogenic and antiseizure effects of levetiracetam in the spontaneously epileptic rat (SER). Epi-lepsia. 2005; 46 (8): 11707.
56. Bialer M, Johannessen SI, Kupferberg HJ, Levy RH, Perucca E, Tomson T. Progress report on new antiepileptic drugs: a sum-mary of the Eight Eilat Conference (EILAT VIII). Epilepsy Res. 2007; 73 (1): 152.
57. Pollard JR, French J. Antiepileptic drugs in developoment. Lancet Neurol. 2006; 5 (12): 10647.
Nades³ano: 05.10.2007. Zrecenzowano: 30.10.2007. Przyjeto: 31.10.2007
Adres: Prof. Adam P³anik, Zak³ad Neurochemii, Instytut Psychiatrii i Neurologii, ul. Sobieskiego 9, 02-957 Warszawa, e-mail: adaplaz@yahoo.com
