Medycyna Wet. 2007, 63 (8) 896
Artyku³ przegl¹dowy Review
Definicja i znaczenie receptora NMDA
Nazwa receptora pochodzi od okrelenia jego wybiór-czego agonisty, jakim jest kwas N-metyl-D-asparaginowy (N-Methyl-D-Aspartate-Acid). Wg Harrisa (12) i Ozawy (27), receptor NMDA jest jonotropowym kompleksem re-ceptorowym, gdy¿ ma z³o¿on¹ budowê molekularn¹. Prawdopopodobnie tworz¹ go 4 podjednostki stanowi¹ce centralny kana³ jonowy o niskiej wybiórczoci i ³atwym przep³ywie dla jonów K+, Na+, a zw³aszcza Ca2+ (29). W kompleksie receptorowym, oprócz miejsca wysycaj¹-cego agonistê (kwas glutaminowy, kwas asparaginowy), znajduje siê wiele miejsc warunkuj¹cych lub moduluj¹-cych aktywnoæ tej klasy receptora (ryc. 1). Dla przyk³a-du mo¿na podaæ ró¿ne miejsca wi¹zania, a dok³adniej, receptory znajduj¹ce siê w wietle kana³u jonowego. S¹ to: (1) miejsca wi¹zania antagonisty receptora (MK-801), które wysycaj¹ antagonici tacy jak fencyklidyna czy ketamina; (2) miejsca glicynowe, bêd¹ce receptorami glicynowymi typu B, które s¹ wysycane przez glicynê; (3) miejsca wi¹zania poliamin (sperminy czy spermidy-ny); (4) miejsca wi¹zania jonów Mg2+, które przy utrzy-manym b³onowym potencjale spoczynkowym warunku-j¹ blokowanie tego kana³u; (5) miejsca wi¹zania Zn2+; (6) miejsca wra¿liwe na potencja³ oksydokredukcyjny (wi-tamina C, glutation, wolne rodniki w mózgu moduluj¹ stan redoks receptorów NMDA); (7) miejsca wra¿liwe na zmianê pH (obni¿enie pH hamuje czynnoæ
recepto-Aktualne pogl¹dy na budowê, funkcjonowanie
i znaczenie receptorów glutaminianergicznych
typu NMDA
BOGDAN FELIKS KANIA, MARZENA CIECIERA
Pracownia Fizjo-Farmakologii Dowiadczalnej i Klinicznej Katedry Nauk Fizjologicznych Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej SGGW, ul. Nowoursynowska 159, 02-776 Warszawa
Kania B. F., Cieciera M.
Current views on the structure, molecular function and role of the glutamate receptors NMDA
Summary
The paper reviews the terminology, molecular activity and role of the NMDA glutamate receptors. As excitatory aminoacid receptors these receptors are generally classified as ionotropic (NMDA, AMPA, KA) and metabotropic depending (mGluR1-8) on whether they form ion channels or are coupled to G-proteins, respectively.
Recent investigations indicated the essential role of the NMDA receptors in the nociceptive processus modulation. Recent progress has been made in the development of specific antagonists such as MK-801, araxines, mementine, DL-AP-3, and others for these receptors, and can siginicantly facilitate prophilaxy and therapy in different types of pain.
Keywords: NMDA glutamate receptors, classification
Ryc. 1. Schemat kompleksu receptora glutaminianergiczne-go typu NMDA z miejscami wi¹zania substancji o dzia³aniu specyficznym [(miejsce wi¹zania glutaminianu (NMDA), miej-sce dla poliaminy (spermina), miejmiej-sce dla Zn2+, miejsce
glicy-nowe (glicyna), miejsca zewn¹trzkomórkowe, miejsca cyto-plazmatyczne, PCP miejsce dla fencyklidyny, miejsce dla Mg2+], zmodyfikowano wg Anaesthesia UK)
Medycyna Wet. 2007, 63 (8) 897 ra); (8) miejsca wi¹¿¹ce araksyny (jad paj¹ka)
niekompe-tycyjne blokery receptora NMDA oraz (9) miejsca wi¹-¿¹ce steroidy (pregnenolon nasila funkcje receptora NMDA w mózgu). Steroid ten (pregnenolon) zwiêksza powinowactwo glutaminianu i glicyny do receptora NMDA. Drugi du¿y i wa¿ny fragment receptora NMDA stanowi rodzina receptorów metabotropowych GluR (7, 33).
Receptor NMDA jest wiêc receptorem specyficznym, pobudzanym przez wi¹zanie siê z nim kwasu L-glutami-nowego (st¹d czasem nazywany receptorem glutamino-wym), g³ównego aminokwasu (transmitera) pobudzaj¹-cego, zw³aszcza w orodkowym uk³adzie nerwowym (OUN). Dzia³anie to znane jest od lat 50. minionego stu-lecia. Jednak¿e dopiero obecnie, w ostatniej dekadzie nast¹pi³ intensywny rozwój badañ nad przekanictwem glutaminianergicznym, zw³aszcza w mózgu (13).
Utrzymuje siê, ¿e aminokwasy pobudzaj¹ce maj¹ du¿y wp³yw na rozwój i przebieg nocycepcji oraz wielu cho-rób neurologicznych. Zw³aszcza w patogenezie chocho-rób drgawkowych i neurodegeneracyjnych istotn¹ sk³adow¹ mo¿e stanowiæ zwichniêcie równowagi pomiêdzy proce-sami orodkowego pobudzania i hamowania (3).
Potwierdzono ju¿ role glutaminianergicznego recepto-ra NMDA w mechanizmach uwalniania przekaników, przewodzenia bodców nocyceptywnych oraz analgezji i tolerancji morfinowej. Grupa Liebeskinda (21, 22) przy du¿ym udziale Marka (23) dowiod³a, ¿e antagonici re-ceptorów NMDA dzia³aj¹ analgetycznie oraz hamuj¹ roz-wój tolerancji na przeciwbólowe dzia³ania morfiny. Nie-którzy z nowych antagonistów receptora NMDA zapo-biegaj¹ rozwojowi zawa³u mózgu (dzia³anie cytoprotek-cyjne) (31), jednak¿e zbyt intensywne dzia³ania niepo¿¹-dane, w tym psychozomometyczne przy zastosowaniu koniecznych dawek, zmniejszy³y zainteresowanie tym kierunkiem badañ, a zwróci³y ca³¹ uwagê na ich poten-cjalne dzia³ania antynocyceptywne przez ewentualn¹ sty-mulacjê orodkowego, nieopioidowego uk³adu przeciw-bólowego, byæ mo¿e w oko³owodoci¹gowej substancji szarej, okolicy j¹dra wielkiego szwu i rdzenia krêgowe-go, gdy¿ tam stwierdzono du¿e zgêszczenie tych recepto-rów (27).
Pikanterii odmiennoci receptorów NMDA dodaje fakt, ¿e Johnson i Ascher (14) stwierdzili in vitro, ¿e nie da siê pobudziæ receptora NMDA w neuronach mózgu nawet wówczas, gdy kwas glutaminowy podawano w nadmia-rze. Okaza³o siê, ¿e glicyna, zmieniaj¹c konformacjê prze-strzenn¹ (efekt allosteryczny), warunkuje aktywacjê re-ceptora po zwi¹zaniu siê z nim wybiórczego neuroprzeka-nika (20). Tak wiêc receptor NMDA stanowi uneuroprzeka-nikalny dotychczas typ receptora, dla którego aktywacji koniecz-nym jest wysycenie dwóch miejsc wi¹zania agonistów.
Udowodniono, ¿e zarówno analgetyczne, jak te¿ zno-sz¹ce hiperalgezjê dzia³ania agonistów grupy I i II gluta-minianergicznych receptorów metabotropowych (GluRI oraz GluRII), pe³ni¹ rolê poredników w ró¿nych przy-padkach ostrej nocycepcji w rdzeniu krêgowym (8).
Budowa molekularna receptora jonoforowego NMDA
Kana³y receptorów NMDA s¹ przepuszczalne dla jo-nów Ca2+, st¹d ich otwarcie po depolaryzacji aktywu-je we wnêtrzu komórek wiele enzymów
wapniowo-za-le¿nych (kinazy, kalmodulina, kalpaina, fosfolipazy itp.). W efekcie koñcowym dochodzi do rozpoczêcia zjawisk biochemicznych prowadz¹cych do mniej lub bardziej trwa³ych zmian czynnociowych w synapsie. W korze mózgowej receptory NMDA uczestnicz¹ w pewnym stop-niu w pobudzaj¹cym potencjale postsynaptycznym (EPSP) (7).
Receptory NMDA pe³ni¹ kluczow¹ rolê w indukcji pro-cesu ekscytoksycznoci. Uszkodzenie pojawia siê w re-gionie CA1 hipokampa (warstwie o najwiêkszej gêstoci receptorów NMDA), gdy prowokuje siê ogólne niedo-krwienie mózgu. Blokowanie tych receptorów uwa¿a siê za potencjalne postêpowanie neuroprotekcyjne w lecze-niu ostrych i przewlek³ych chorób degenarcyjnych (27).
Dotychczas sklonowano dwie g³ówne rodziny podjed-nostek receptora NMDA, tj. NR1 oraz NR2. Podjednost-kê NR1 reprezentuje jeden, a podjednostPodjednost-kê NR2 4 geny NR2A, B, C oraz D. W ontogenezie podjednostka NR2B wykazuje podobn¹ ekspresjê przez ca³y czas rozwoju, a ekspresja NR2A i NR1 zwiêksza siê stopniowo, co wy-nika z nasilenia plastycznoci synaptycznej. Podjednost-ki NR2C tylko w krytycznych momentach ontogenezy ule-gaj¹ ekspresji w niektórych regionach OUN. We wczes-nym okresie postnatalwczes-nym pojawia siê ostatnio odkryta podjednostka NR3A (Chi-1 lub NMDAR-L), która ma 27% homologii do pozosta³ych podjednostek receptora NMDA (maksymalna ekspresja w 7.-14. dniu ¿ycia szczu-ra). Znajduje siê g³ównie w rdzeniu przed³u¿onym, pniu mózgu, podwzgórzu, wzgórzu, rejonie CA1 hipokampa oraz w ciele migda³owatym (5).
£añcuchy bia³kowe podjednostki NR1 oraz NR2 sk³a-daj¹ siê z 4 domen M1-M4 (membrane inserted frag-ments) stanowi¹ oko³o 20-aminokwasowy odcinek, ale M2 tworzy w b³onie jedynie pêtlê (o kszta³cie spinki do w³osów) i jest cian¹ kana³u jonotropowego. Pe³ni ona kluczow¹ rolê dla przepuszczalnoci kana³u dla jonów Ca2+ oraz blokady przez jony Mg2+ i inne substancje. Ko-niec aminowy 20-aminokwasowego ³añcucha bia³kowe-go ka¿dej podjednostki znajduje siê na zewn¹trz, a kar-boksylowy we wnêtrzu komórki. Miejsce wi¹zania ago-nisty z podjednostk¹ NR2 i koagoago-nisty (glicyna) z pod-jednostk¹ NR1 tworz¹ fragmenty ³añcucha ulokowane pomiêdzy zakoñczeniem aminowym (NH2) a odcinkami M1 (region S1) oraz M3 i M4 (region S2). Ostatecznie okaza³o siê, ¿e receptory NMDA s¹ tetramerami (a nie pentamerami, jak s¹dzono wczeniej) i stanowi¹ kombi-nacjê 2 podjednostek NR1 i 2 podjednostek NR2, co stwa-rza mo¿liwoæ istnienia du¿ej liczby podtypów receptora NMDA (8 × 8 × 4 × 4 = 1024) (4, 5).
W jednym kompleksie receptora NMDA mo¿e docho-dziæ do kombinacji ró¿nych typów podjednostek NR1 (splice variants). W podjednostkach NR2 przewa¿nie wbudowane s¹ te same podtypy receptora. Cechy czyn-nociowe receptorów NMDA s¹ istotnie determinowane przez potranskrypcyjn¹ modyfikacjê mRNA zwan¹ reda-gowaniem, czyli zmianami wprowadzanymi w sekwencji kodonów mRNA przepisanego genu. Dla funkcjonowa-nia receptorów NMDA znaczenie kluczowe maj¹ podsta-wienia w rejonie M2. Rejon ten, mieszcz¹cy siê w ca-³oci w b³onie komórkowej tworzy cianê kana³u jono-tropowego (jak ju¿ wczeniej zaznaczono). Zarówno pod-jednostki receptora NR1, jak i RN2 pomimo ró¿nic
Medycyna Wet. 2007, 63 (8) 898
w strukturze pierwszorzêdowej we fragmencie M2 maj¹ wbudowany ten sam aminokwas, determinuj¹cy w³aci-woci funkcjonalne kana³u receptora. Tym aminokwasem jest asparagina (N). Modyfikacja genetyczna zastêpuj¹ca asparaginê glutamin¹ w podjednostce NR1 zmniejsza przepuszczalnoæ kana³u receptora dla jonów Ca2+ nie zmieniaj¹c przepuszczalnoci dla jonów Mg2+. Takie samo podstawienie w podjednostce NR2 nasila przepuszczal-noæ dla jonów Mg2+, a nie zmienia przepuszczalnoci dla jonów Ca2+. Dowodzi to, ¿e miejsce N w podjednost-ce NR1 oraz NR2 wp³ywa odmiennie na podjednost-cechy funkcjo-nalne kana³ów heteromerycznych (32).
G³ównym agonist¹ specyficznym pochodzenia endo-gennego dla receptorów NMDA jest kwas glutaminowy, w mniejszym stopniu kwas asparaginowy, chinolinowy czy l-homocysteinowy. Agonist¹ najczêciej stosowanym, egzogennym jest NMDA. Miejsce wi¹zania agonisty two-rzy czêæ aminowa ³añcucha NR2 (aminokwasy oko³o 380-460, S1) oraz pêtli pomiêdzy M3 i M4 (aminokwasy oko³o 660-740, S2). Miejsca wi¹zania agonisty i antago-nisty nie s¹ identyczne, lecz na siebie zachodz¹, gdy¿ mutacje wp³ywaj¹ wy³¹cznie na powinowactwo agonisty bez wp³ywu na miejsce antagonisty i vice versa.
Kluczowe znaczenie dla blokowania kana³u jonotro-powego przez jony Mg2+ ma miejsce N (asparagina) frag-mentu M2. Zast¹pienie jej w podjednotkach NR1 i NR2 przez glutaminê powoduje zmniejszenie hamowania (blo-ku) magnezowego (4).
Mechanizmy molekularne roli receptorów NMDA
w nocycepcji
McRoberts i wsp. (28) wykazali, ¿e reakcja na ból wywo³ana czynnikami szkodliwymi by³a hamowana przez do¿ylne iniekcje niespecyficznych antagonistów recep-torów glutaminianergicznych NMDA. Stosowanie tych antagonistów zmniejsza wra¿liwoæ wstêpuj¹cych w³ó-kien nerwowych w trakcie rozszerzania okrê¿nicy. Autor ten wykaza³ ekspresjê receptorów NMDA na zakoñcze-niach w³ókien aferentnych komórek nerwowych znajdu-j¹cych siê w okrê¿nicy szczurów. Badania te mog¹ mieæ niew¹tpliwie ogromne znaczenie w regulacji bólu trzew-nego. Obserwacje te sugeruj¹ nowe mo¿liwoci obwodo-wej sensytyzacji i trzewnej hiperalgezji. Stosowanie an-tagonistów receptorów NMDA mo¿e byæ prze³omowym odkryciem w leczeniu bólu trzewnego towarzysz¹cego chorobom przewodu pokarmowego.
Inni autorzy (7, 9, 30) twierdz¹, ¿e receptory NMDA pe³ni¹ zasadnicz¹ rolê w modulacji przeczulicy bólowej, natomiast nie uczestnicz¹ w regulacji szlaku przewodze-nia bólu. To wiadczy o tym, ¿e s¹ one szczególnie wa¿ne w regulacji bólu bêd¹cego wynikiem hiperalgezji b¹d stanów zapalnych jelita. Laird i wsp. (19) wykazali, ¿e receptory NMDA porednicz¹ w zjawisku pamiêci bólo-wej (wind-up), która jest czêci¹ przeczulicy bólobólo-wej (hi-peralgezji) bardzo s³abo wyra¿onej w drogach prze-wodzenia bólu wisceralnego. Z drugiej strony, iniekcja dordzeniowa agonistów receptorów NMDA wzmacnia re-akcjê na ból (16, 17). Natomiast wstrzykniêcie dordze-niowe antagonistów tych¿e receptorów hamuje nocycep-cjê w stanach zapalnych narz¹dów trzewnych (2). Wy-niki te sugeruj¹ wiêc istotn¹ rolê receptorów NMDA w trzewnej przeczulicy bólowej. W wyniku
przed³u¿o-nej, powtarzaj¹cej siê impulsacji nastêpuje depolaryza-cja wiêkszej ni¿ w warunkach fizjologicznych liczby neu-ronów w rogach tylnych rdzenia krêgowego, prowadz¹c do poszerzenia tzw. pól odbiorczych, co klinicznie mani-festuje siê jako allodynia (ból wywo³any przez bodziec, który zazwyczaj nie wywo³uje reakcji bólowej) lub hi-peralgezja (nieproporcjonalnie silna reakcja na bodziec bólowy). Pobudzenie zlokalizowanych postsynaptycznie w komórkach rogów tylnych rdzenia krêgowego recepto-rów NMDA (przez glutaminian) oraz receptorecepto-rów neuro-kininowych NK1 (przez substancjê P SP) powoduje zwiêkszony nap³yw jonów Ca2+ do wnêtrza komórek ner-wowych. Konsekwencj¹ tego jest wyzwolenie szeregu procesów jeszcze nie wszystkich dok³adnie poznanych ale miêdzy innymi syntezy tlenku azotu (NO) i ekspre-sji protoonkogenów (c-fos, c-jun), które powodujê d³u-gotrwa³¹ zmianê czynnoci neuronów. Receptory NMDA uczestnicz¹ w mechanizmach powstawania zjawiska wind-up, polegaj¹cego na wyst¹pieniu przed³u¿onej re-akcji na powtarzaj¹cy siê niewielki bodziec dra¿ni¹cy. Agonici receptorów glutaminianergicznych maj¹ swój udzia³ w tzw. stanie orodkowej sensytyzacji, czyli mog¹ ograniczaæ hamuj¹cy wp³yw opioidów na nocycepcjê. Tak wiêc stosowanie antagonistów ww. receptorów mo¿e zapo-biegaæ tolerancji na dzia³anie analgetyczne opioidów (18).
Jak dot¹d kwesti¹ sporn¹ jest poznanie mechanizmów oraz okrelenie dok³adnego udzia³u receptorów glutami-nianergicznych w procesach przewodzenia oraz ograni-czania bólu. Prace badawcze prowadzone obecnie na wiecie dowodz¹ jak zaznaczono wczeniej znacz¹-cego udzia³u tych receptorów w regulacji nocycepcji.
Antagonici receptorów NMDA
Jest wiele danych dowodz¹cych przeciwbólowego dzia-³ania antagonistów receptorów glutaminianergicznych. Stosowane s¹ zwi¹zki z ró¿nych grup chemicznych, któ-re ograniczaj¹ lub poktó-rednicz¹ w ograniczaniu nocycep-cji. Jednak wyniki uzyskane dotychczas nie s¹ jednoznacz-ne. Jest szereg opracowañ neguj¹cych i równie tyle po-twierdzaj¹cych przeciwbólowe dzia³anie zwi¹zków z ba-danej grupy. Te tak odmienne obserwacje mog¹ wynikaæ z u¿ywania w poszczególnych eksperymentach ró¿nych antagonistów receptorów NMDA (11). Niezbêdne s¹ wiêc dalsze badania, które pozwol¹ na ca³kowite poznanie funk-cji receptorów glutaminianergicznych. Antagonizuj¹c przekanictwo przez aminokwasy pobudzaj¹ce mo¿liwe jest skuteczne t³umienie napadów drgawkowych (32).
Najmniej zaawansowane s¹ badania nad terapeutycz-nym zastosowaniem modulatorów glutaminianergicznych receptorów metabotropowych (mGluR). Najnowsze do-niesienia ju¿ czêciowo potwierdzaj¹ ich niezmiernie wa¿ny udzia³ w procesach przewodzenia i modulacji bólu (25). Receptory te zlokalizowane s¹ w obwodowym oraz w orodkowym uk³adzie nerwowym, co daje mo¿liwoci wykorzystania ich w ograniczaniu nocycepcji na wszyst-kich poziomach przewodzenia bólu (10, 15). Pobudzenie receptorów mGlu mo¿e modulowaæ transmisjê synaptycz-n¹ zwi¹zasynaptycz-n¹ z kana³ami jonowymi (wapniowymi i pota-sowymi). Dotyczy to przede wszystkim kana³ów wapnio-wych typu N, L, P/Q. Sk³adniki ka¿dej z podgrup mGluR mog¹ hamowaæ pr¹d Ca2+ typu N, L, P/Q, a mGluR grupy pierwszej mog¹ równie¿ wzmacniaæ pr¹d Ca2+ kana³ów
Medycyna Wet. 2007, 63 (8) 899 typu N i L. Najczêciej obserwuje siê szybkie i
odwracal-ne hamowanie kana³ów wapniowych typu N, które jest zale¿ne od napiêcia hamowanie jest zale¿ne od napiêcia czy kana³ wapniowe s¹ napiêciowo-zale¿ne i obejmuje bezporednie oddzia³ywanie aktywowanego bia³ka G z kana³em (24).
Kana³y wapniowe napiêciowo-zale¿ne typu N mog¹ pe³niæ szczególnie wa¿n¹ rolê w bólu pochodzenia zapal-nego i neuropatyczzapal-nego (25). Istotne jest równie¿ uczest-nictwo receptorów mGlu w regulacji uwalniania neuro-przeka¿nikow, takich jak SP, która uwalnia siê, miêdzy innymi, na zakoñczeniach synaptycznych w orodkach bólowych rdzenia krêgowego. SP jest g³ównym transmi-terem pobudzaj¹cym w pierwszej synapsie rdzeniowej drogi czucia bólu. Moduluje aktywnoæ szeregu neuro-nów w orodkowym uk³adzie nerwowym, inaktywuj¹c niezale¿ne od potencja³u elektrycznego kana³y potasowe, przez co powoduje depolaryzacjê i zwiêksza pobudliwoæ neuronów. Jednym z czynników ograniczaj¹cych przep³yw impulsów nocyceptywnych jest zmniejszenie uwalniania SP. W kontroli przep³ywu impulsów bólowych uczestni-czy tzw. uk³ad bramkuj¹cy w istocie galaretowatej (II i III warstwa Rexeda) rdzenia krêgowego. Znajduj¹ siê w nich hamuj¹ce neurony wstawkowe, którymi s¹ w wiêk-szoci neurony enkefalinergiczne. Wypustki osiowe tych neuronów tworz¹ synapsy akso-aksonalne z pierwotnymi SP-ergicznymi w³óknami czucia bólu. Uwolniona enke-falina pobudza receptory opiodowe na w³óknach SP-er-gicznych, hamuj¹c uwalnianie przez nie SP (30).
Na poziomie OUN wystêpuje szlak serotoninergiczny, jako hamuj¹cy uk³ad zstêpuj¹cy, daj¹cy projekcjê do ro-gów tylnych rdzenia krêgowego. Wydzielana na zakoñ-czeniach tych w³ókien serotonina (5-HT) hamuje uwal-nianie SP z zakoñczeñ pierwotnych w³ókien wstêpuj¹-cych, blokuj¹c tym samym przekanictwo na pierwszej synapsie. Zaobserwowano, ¿e antagonici grupy I i III re-ceptorów mGluR mog¹ hamowaæ uwalnianie SP, podczas gdy ka¿da grupa receptorów mGlu (I, II, III) mo¿e zwiêk-szaæ uwalnianie 5-HT, czyli porednio uczestniczyæ w ograniczaniu wydzielania SP na poziomie rdzenia krê-gowego (1). To mo¿e sugerowaæ równie¿ znacz¹c¹ rolê receptorów mGluR w ich wzajemnym oddzia³ywaniu z uk³adem opioidowym. Zastosowanie odpowiednich an-tagonistów receptorów glutaminianergicznych mo¿e wiêc byæ pomocne w ograniczeniu tolerancji i uzale¿nienia opioidowego (10).
Prace z zastosowaniem antagonistów tych¿e recepto-rów mog¹ prowadziæ do prze³omowych odkryæ nad now¹ grup¹ leków dla wykorzystania ich w zwalczaniu nocy-cepcji. W medycynie ludzkiej, jak i weterynaryjnej po-wszechne jest obcowanie z bólem. Towarzyszy on z mniej-szym b¹d wiêkmniej-szym nasileniem ka¿demu schorzeniu. Ci¹gle ma³o skuteczne b¹d powoduj¹ce zbyt wiele dzia-³añ niepo¿¹danych s¹ leki stosowane w zwalczaniu bólu, zw³aszcza trzewnego lub nowotworowego. Pojawienie siê wiêc nowej mo¿liwoci zwalczania nocycepcji powinno byæ w pe³ni wykorzystane. Ponadto dotychczasowe ba-dania przeprowadzane by³y na zwierzêtach laboratoryj-nych. Modulowanie aktywnoci glutaminianergicznych re-ceptorów metabotropowych (mGlu) mo¿e prowadziæ do znacz¹cych sukcesów w zwalczaniu bólu zarówno na poziomie obwodowym, jak i orodkowym (15, 26).
Pimiennictwo
1.Cartmell J., Schoepp D. D.: Regulation of neurotransmitter release by metabo-tropic glutamate receptors. J. Neurochem. 2000, 75, 889-907.
2.Coutinho S. V., Meller S. T., Gebhart G. F.: Intracolonic zymosan produces vis-ceral hyperalgasia in rat that is mediated by spinal NMDA and non-NMDA recep-tors. Brain Res. 1996, 736, 7-15.
3.Czapiñski P., B³aszczyk B., Czuczwar S. J.: Mechanisms of action of antiepileptic drugs. Curr. Top Med. Chem. 2005, 5, 3-14.
4.Danysz W., Parsons C. G.: Glycine and NMDA receptors physiological signifi-cance and possible therapeutic applications. Pharmacol. Rev. 1998, 50, 597-664. 5.Danysz W., Frankiewicz T., Sopala M.: Receptory glutaminianergiczne, [w] Nowak J. Z., Zawilska J. B. (red.): Receptory i mechanizmy przekazywania sygna³u. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2004, 382-412.
6.Dickenson A. H.: A cure of wind-up: NMDA receptor antagonists as potential analgesics. TIPS 1990, 11, 307-309.
7.Dinglendine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S. F.: The glutamate receptor ion channels. Pharmacol. Rev. 1999, 51, 7-61.
8.Dolan S., Nolan A. M.: Behavioral evidence supporting a differential role for spinal group I and II metabotropic glutamate receptors in inflammatory hyper-algesia in sheep. Neuropharmacol. 2002, 43, 319-326.
9.Dubner R., Ruda M. A.: Activity-dependent plasticity following tissue injury and inflammation. Trends Neurosci. 1992, 15, 96-103.
10. Fundytus M. E., Yashpal K., Chabot J. G., Osborne M. G., Lefebvre C. D., Dray A., Henry J. L., Coderre T. J.: Knockdown of spinal metabotropic glutamate recep-tor 1 (mGluR1) alleviates pain and restores opioid efficacy after nerve injury in rats. Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 354-367.
11. Gaudreau G. A., Plourde V.: Involvement of N-methyl- D- asparate (NMDA) receptors in rat model of visceral hypersensitivity. Behav. Brain Res. 2003, 150, 185-189.
12. Harris E. W.: Subtypes of glutamate receptors: pharmacological classification, [w] Stones T. W. (red.): CNS Neurotransmitters and Neuromodulators: Gluta-mate. CRC Press, Boca Raton FL 1995, 95-125.
13.Holman M., Heinemann S.: Cloned glutamate receptors. Ann. Rev. Neurosci. 1999, 17, 31-108.
14.Johnson J. W., Ascher P.: Glycine potentiates the NMDA response in cultured mouse brain neurons. Nature 1987, 325, 5529-5531.
15.Karim F., Bhave G., Gereau R. W.: Metabotropic glutamate receptors on periphe-ral sensory neuron terminals as targets for the development of novel analgesics. Mol. Psychiatry 2001, 6, 615-617.
16. Kolhekar R., Gebhart G. F.: NMDA and quisqualate modulation of visceral noci-ception in the rat. Brain Res. 1994, 651, 215-226.
17. Kolhekar R., Gebhart G. F.: Modulation of spinal visceral nociceptive transmis-sion by NMDA receptor activation in the rat. J. Neurophysiol. 1996, 75, 2344--2351.
18.Kotliñska-Lemieszek A., B¹czyk E., £uczak J.: Podstawy patofizjologii i diag-nostyki bólów nowotworowych. Zespo³y bólowe najczêciej wystêpuj¹ce u pa-cjentów w zaawansowanym okresie choroby nowotworowej. Nowa Medycyna 1999, 8, 15-25.
19. Laird J. M. A., Garcia de la Rubia P., Cervero F.: Excitability changes of somatic and viscero- somatic nociceptive reflexes in the decerebrate spinal rabbit: role of NMDA receptors. J. Physiol. 1995, 489, 545-555.
20. Lerma J., Zukin R. S., Bennett M. V.: Glycine decreases desensitization of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors expressed in Xenopus oocytes and is required for NMDA responses. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1990, 87, 2354-2358. 21.Liebeskind J. C., Yirmiya R., Marek P.: Neurochemical laterality of the analgesic
effect of PAG stimulation in the mouse. Proc. Neurosci. Abstr. 1988, 14, 857. 22.Marek P., Mogil J. S., Sternberg W. F., Panocka I., Liebeskind J. S.:
N-methyl-D--aspartic acid (NMDA) receptor antagonist MK-801 blocks non-opioid stress-induced analgesia. II. Comparison across three swim stress paradigms in selecti-vely bred mice. Brain Res. 1992, 578, 197-203.
23.Marek P.: Rola receptora kwasu N-metyl-D-asparaginowego (NMDA) w proce-sach analgetycznych i rozwoju zawa³u mózgu. Praca hab., Wydz. Med. Wet. SGGW, Warszawa 2002, 1-22.
24.Neugebauer V.: Metabotropic glutamate receptors: novel targets for pain relief. Expert Rev. Neurother. 2001, 1, 207-224.
25.Neugebauer V.: Metabotropic glutamate receptors important modulators of nociception and pain behavior. Pain 2002, 98, 1-8.
26.Neugebauer V., Carlton S. M.: Peripheral metabotropic glutamate receptors as drug targets for pain relief. Expert Opin. 2002, 6, 1-13.
27.Ozawa S., Kamiya H., Tsuzuki K.: Glutamate receptors in the mammalian central nervous system and their role in excitotoxicity, oxidative stress and aging. Prog. Neurobiol. 1998, 54, 581-618.
28.McRoberts J. A., Coutinho S. V., Marvizon J. C. G., Grady E. F., Tognetto M., Sengupta J. N., Ennes H. S., Chaban V. S., Creminon C., Lanthorn T., Geppetti P., Bunnett N. W., Mayer E. A.: Role of peripheral N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors in visceral nociception in rats. Gastroenterology 2001, 120, 7, 1737-1748. 29.Rosenmud C., Stern-Bach Y., Stevens C. F.: The tetrameric structure of a
gluta-mate receptor channel. Science 1998, 280, 1547-1548.
30.Urban L., Thompson S. W. N., Dray A.: Modulation of spinal excitability: co-operation between neurokinin and excitatory amino acid neurotransmitters. Trends in Neurosci. 1994, 17, 432-438.
31.Weawer C. E. Jr., Marek P., Park-Chuny M., Tam S. W., Farb D. H.: Neuropro-tective activity of a new class of steroid inhibitors of the N-methyl-D-aspartate receptor. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1997, 94, 10450-10454.
32.Wla P.: Przeciwdrgawkowe dzia³anie ligandów miejsca glicynowego w kompleksie receptora NMDA. Praca hab., Wydz. Med. Wet. AR, Lublin 1999, 1-4. 33.Yakamura T., Shimoji K.: Subunit and site specific pharmacology of the NMDA
receptor channel. Progr. Neurobiol. 1999, 59, 279-298.
Adres autora: prof. dr hab. Bogdan F. Kania, ul. Nowoursynowska 133C, 02-797 Warszawa; e-mail: bogdan_kania@sggw.pl
