Hipogonadyzm w zespole metabolicznym
oraz cukrzycy typu 2
Hypogonadism in metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus
lek. Anna Skowrońska
1, dr n. med. Krzysztof Dęmbe
2,
prof. dr hab. n. med. Leszek Czupryniak
21 Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Endokrynologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 2 Klinika Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny
WproWadzenie
Cukrzyca jest powszechną chorobą metaboliczną zwią-zaną z przewlekle utrzymującym się stanem podwyż-szonego stężenia glukozy we krwi, będącym skutkiem defektu wydzielania i/lub obniżonej wrażliwości na dzia-łanie insuliny. Jak wynika z danych Narodowego Fundu-szu Zdrowia z 2012 r., odsetek osób w Polsce, u których stwierdzono cukrzycę, wynosi 5,78% [1]. Zachorowal-ność na cukrzycę i jej chorobowość wzrastają systema-tycznie na całym świecie.
Zależność między niskim stężeniem testosteronu a otyło-ścią, cukrzycą typu 2 i zespołem metabolicznym, którego składowymi są: otyłość, zaburzenia lipidowe, nadciśnie-nie tętnicze, cukrzyca, ma obustronny charakter. Zarów-no u kobiet, jak i u mężczyzn z cukrzycą typu 2, otyłością oraz zespołem insulinooporności hipogonadyzm pre-dysponuje do hiperglikemii, a oba te czynniki dodatko-wo wpływają negatywnie na uwalnianie śródbłonkowego NO, co przyczynia się do rozwoju miażdżycy i istotnie zwiększa częstość incydentów sercowo-naczynio-wych [2]. Z drugiej strony swoistym problemem klinicz-nym obserwowaklinicz-nym w cukrzycy oraz zespole insulino-oporności jest współwystępowanie niskich stężeń testo-steronu i objawów klinicznych hipogonadyzmu. Częstość
hipogonadyzmu w tej populacji chorych szacowana jest na 20–64%, przy czym różnice wynikają z metod ozna-czania różnych frakcji testosteronu w poszczególnych obserwacjach (całkowity testosteron – TT, total
rone; wolny testosteron – FT, free testosterone;
testoste-ron biodostępny – BT, bioavailable testostetestoste-rone) [3, 4]. Obserwujemy mechanizm błędnego koła – niedobór testosteronu zwiększa ryzyko zaburzeń metabolicznych, zaburzenia te pogłębiają zaś hipogonadyzm.
W niniejszym artykule przedstawiono występowanie hi-pogonadyzmu w cukrzycy typu 2 oraz w zespole insuli-nooporności, a także zaprezentowano zalecenia dotyczą-ce diagnostyki oraz leczenia.
rola testosteronu
Testosteron, steroidowy hormon anaboliczny, w 95% syntetyzowany jest w komórkach Leydiga jąder oraz w korze nadnerczy, w ilości ok. 6–7 mg na dobę, z naj-wyższym poziomem wydzielania w godzinach po-rannych i najniższym w godzinach popołudniowych. Wydzielanie podlega regulacji na zasadzie sprzężenia zwrotnego przez podwzgórze za pośrednictwem go-nadoliberyny (GnRH) [5]. Aktywną formę
testostero-nu stanowi niewielka pula w postaci wolnej (FT) – ok. 2%. Pozostała część związana jest z białkami osocza: transkortyną (CBG, corticosteroid-binding globulin) – ok. 2%, z albuminami osocza (40%) oraz globuliną wią-żącą hormony płciowe (SHBG, sex hormone binding
globulin, ok. 58%). Testosteron wolny i luźno związany
z albuminami nazywany jest bioaktywnym, wykazuje on aktywność metaboliczną poprzez wpływ na tkanki do-celowe za pośrednictwem wewnątrzkomórkowego re-ceptora androgenowego (AR, androgen receptor), który znajduje się w cytoplazmie i błonie jądrowej komórek docelowych, i aktywację specyficznych genów [5, 6]. Hipogonadyzm definiowany jest jako zespół objawów klinicznych i biochemicznych związanych z obniżonym wydzielaniem lub działaniem androgenów. Przyczyną mogą być zaburzenia czynności podwzgórza, przysadki, jąder lub tkanek docelowych dla androgenów. Klasyczny podział opiera się na poziomie zaburzeń obserwowa-nych w organizmie. Wyróżniamy hipogonadyzm pier-wotny (hipergonadotropowy, wynik zaburzeń czynności jąder) i wtórny (hipogonadotropowy, związany z upośle-dzoną czynnością jednego lub kilku poziomów osi pod-wzgórze–przysadka–gonady). Częstość występowania objawowego hipogonadyzmu wśród mężczyzn, według różnych autorów, oceniana jest na ok. 2–6% [3], przy czym znamiennie wzrasta do ok. 50% w grupie otyłych pacjentów z cukrzycą typu 2 [9].
W aspekcie klinicznym objawy zależą od okresu życia, w którym pojawił się niedobór adrogenów, czasu jego trwania i nasilenia. Głównymi objawami
hipogonady-zmu w okresie popokwitaniowym są m.in.: zaburzenia popędu, erekcji oraz spermatogenezy, zanik drugo- i trzeciorzędowych cech płciowych, ginekomastia, zmia-ny w składzie ciała, tj. zmniejszenie masy oraz siły mię-śniowej, obniżenie gęstości mineralnej kości, lub objawy niespecyficzne, takie jak: zaburzenia funkcji poznaw-czych, zaburzenia snu, przewlekłe zmęczenie, spadek energii, obniżony nastrój, rozdrażnienie, pogorszenie pamięci.
Diagnoza hipogonadyzmu opiera się na dokładnym wy-wiadzie oraz identyfikacji objawów klinicznych mogą-cych sugerować niedobór testosteronu (tab. 1).
postępoWanie diagnostyczno- -terapeutyczne
Zalecanym przesiewowym badaniem laboratoryjnym w przypadku podejrzenia niedoboru testosteronu, we-dług konsensusu Europejskiego Towarzystwa Urologicz-nego (EAU, European Association of Urology) oraz Mię-dzynarodowego Towarzystwa Badań nad Starzeniem się Mężczyzn (ISSAM, International Society for the Study of
Aging Male), jest badanie testosteronu całkowitego we
krwi w godzinach 8.00–12.00 [6]. W godzinach popołu-dniowych stężenie testosteronu spada o ok. 20%. Nie ma powszechnie akceptowanej dolnej normy stężenia testo-steronu [6]. Badanie należy oznaczać u pacjentów z grup ryzyka otyłości, zespołu metabolicznego oraz cukrzycy typu 2 [8].
Krok 1. Ocena stężenia całkowitego testosteronu (TT)
w surowicy krwi żylnej w godzinach 8.00–12.00 [8]: tabela 1. Najczęstsze objawy niedoboru testosteronu w okresie popokwitaniowym [8].
objawy
Objawy ogólne zmniejszenie masy mięśniowej osłabienie siły mięśniowej zaburzenia równowagi zmęczenie
Funkcje poznawcze zaburzenia koncentracji pogorszenie pamięci
Sen zaburzenia snu
bezsenność
Nastrój brak energii, motywacji, pewności siebie, niepokój, rozdrażnienie, depresja Zaburzenia seksualne zmniejszenie aktywności seksualnej i pożądania, zaburzenia erekcji
zmniejszenie częstości porannych i nocnych wzwodów ginekomastia
zmniejszenie owłosienia ciała zmniejszenie objętości jąder
• TT ≥ 12 nmol/l (346 ng/dl) – hipogonadyzm mało
prawdopodobny
• TT ≤ 12 nmol/l (346 ng/dl) – wskazane wykonanie
dodatkowych oznaczeń laboratoryjnych.
Krok 2. Gdy TT ≤ 12 nmol/l, trzeba wykonać powtórny
pomiar TT w godzinach 8.00–12.00 w odstępie min. 1 ty-godnia oraz dodatkowo oznaczenie:
• stężenia hormonu luteinizującego (LH, luteinising
hormone) – pozwala zróżnicować hipogonadyzm
pierwotny i wtórny
• stężenia prolaktyny (PRL) – przy podejrzeniu hipogo-nadyzmu wtórnego
• stężenia SHBG – szczególnie u otyłych oraz starszych mężczyzn.
Postępowanie [8]:
• TT ≥ 12 nmol/l (346 ng/dl) – zastępcza terapia te-stosteronem (TRT, testosterone replacement therapy) niezalecana
• TT ≤ 8 nmol/l (231 ng/dl) – zalecana TRT
• TT 8–12 nmol/l (2,5–3,5 ng/ml) – wskazane powtó-rzenie oznaczenia; w przypadku porównywalnego wyniku decyzja o leczeniu androgenami w oparciu o indywidualną ocenę nasilenia objawów klinicz-nych.
W sytuacji występowania objawów hipogonadyzmu oraz prawidłowych stężeń testosteronu całkowitego należy pamiętać m.in. o istotnym wpływie stężenia SHBG na stężenie testosteronu. W związku z powyższym należy wykluczyć nadczynność tarczycy (hormony tarczycy stymulują produkcję SHBG w wątrobie, powodując ob-niżenie stężenia FT) oraz choroby wątroby. Oznaczanie stężenia hormonów: estradiolu, siarczanu dehydroepian-drosteronu (DHEAS, dehydroepiandrosterone sulfate), hormonu wzrostu czy insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1, insulin-like growth factor 1),
uzasad-rycina 1. Uproszczony schemat diagnostyki niedoboru testosteronu.
TT – total testosterone, TD – testosterone deficiency, LH – lutei-nising hormone, PRL – prolactin, SHBG – sex hormone-binding globulin, TRT – testosterone replacement therapy [9].
objawy sugerujące td, np. zaburzenia erekcji, funkcji seksualnych pacjenci z grupy ryzyka: otyłość, cukrzyca typu 2, zespół metaboliczny
TT – 8–12 nmol/l (231–346 ng/dl), ± ↑ SHBG Niedobór testosteronu, gdy TT < 8 nmol/l (231 ng/dl) TT > 12 nmol/l (> 346 ng/dl)
Rozważyć TRT
Wysokie LH Niskie/prawidłowe stężenie LH
Wykluczenie błędu laboratoryjnego Ocena funkcji przysadki
Próba leczenia TRT, modyfikacja stylu życia
Wywiad, badanie przedmiotowe, ocena stężenia całkowitego testosteronu (TT)
TT – obniżone/graniczne stężenie < 12 nmol/l (346 ng/dl) TT – prawidłowe > 12 nmol/l (346 ng/dl)
nione jest tylko przy podejrzeniu innych zaburzeń en-dokrynologicznych [10].
niedobór testosteronu a cukrzyca typu 2 oraz zespół insulinooporności
Zaburzenia hormonalne obserwowane w cukrzycy oraz zespole insulinooporności mają złożony patomechanizm i odzwierciedlają dwa główne kierunki. Z procesem sta-rzenia związane jest naturalne zmniejszenie czynności narządów wydzielania wewnętrznego, w tym produkcji androgenów u mężczyzn, co niesie za sobą wiele nieko-rzystnych następstw, również dla metabolizmu. Niedo-bór testosteronu obserwowany jest u mężczyzn zwykle po 40. r.ż., z wyraźną tendencją do nasilania się tego wiska wraz z wiekiem. Przyczyną obserwowanych zja-wisk są m.in. zmiany wsteczne zachodzące w jądrach, w wyniku czego zmniejsza się liczba komórek Leydiga oraz pogarsza ich czynność. Wraz z wiekiem obserwo-wana jest również dysregulacja na poziomie podwzgó-rza związana z zaburzeniami w synchronizacji, pulsa-cji oraz ilości wielu hormonów, w tym GnRH i LH [8]. Obok upośledzonej produkcji testosteronu obserwuje się zwiększoną aktywność tkankowej aromatazy w lipocy-tach obwodowej tkanki tłuszczowej, która nasila konwer-sję obwodową testosteronu do estradiolu [11].
Dotychczasowe badania wykazały, że niedobór testo-steronu jest bardziej nasilony u mężczyzn z zespołem metabolicznym i cukrzycą typu 2 [12]. Wyniki badania
Massachusetts Male Aging Study (MMAS) wskazują,
że średnie stężenie TT obniża się o ok. 0,8–1% rocznie, a uwzględniając wzrost stężenia SHBG – o 2% rocznie; stężenie FT zmniejsza się o 1–2% rocznie, a łączne stę-żenie FT i związanego z albuminami (BT) – o 2% w skali roku. Zmiana stężenia testosteronu dodatnio korelowała z dysfunkcją śródbłonka, rozwojem miażdżycy naczyń wieńcowych oraz ze wzrostem śmiertelności całkowitej i z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wyniki niektórych badań dowodzą również, że ryzyko cukrzycy typu 2 i oty-łości u starszych mężczyzn jest tym większe, im niższe jest stężenie testosteronu w surowicy [8].
Jednocześnie ważnym powikłaniem oraz implikacją kli-niczną niskiego stężenia testosteronu jest niezależna pre-dyspozycja do zaburzeń gospodarki węglowodanowej, w tym zespołu insulinooporności, co w konsekwencji prowadzi do stanu przedcukrzycowego, a nawet do
peł-noobjawowej cukrzycy [13]. W badaniu Dhindsy i wsp. wykazano, że stężenie FT było niższe u chorych na cu-krzycę niż u pacjentów bez cukrzycy. Stężenie to było po-nadto skorelowane ujemnie z wiekiem (p < 0,001), BMI i stężeniem SHBG, ukazując wielopoziomowe działanie testosteronu na metabolizm [14]. W badaniu Rancho
Bernardo Study stwierdzono istotną dodatnią korelację
między niskim stężeniem testosteronu a ryzykiem roz-woju cukrzycy po 7 i 10 latach obserwacji [15]. Wyniki niektórych badań wskazują ponadto, że ryzyko cukrzycy typu 2 i otyłości u starszych mężczyzn jest tym większe, im mniejsze jest stężenie tego hormonu w surowicy [16]. Kapoor i wsp. wykazali dodatnią korelację pomiędzy stężeniem testosteronu a stopniem otyłości [17]. W in-nym badaniu stwierdzono, że niedobór testosteronu był znacznym i niezależnym czynnikiem ryzyka zespo-łu metabolicznego, nawet u szczupłych starszych męż-czyzn [21]. Publikacje oceniające wpływ testosteronu na kontrolę glikemii u mężczyzn z cukrzycą typu 2 są mniej liczne, a ich wyniki niejasne. Badanie mężczyzn z cukrzy-cą typu 2, u których włączono doustną zastępczą terapię testosteronem, wykazało korzystny wpływ tej terapii na metabolizm poprzez poprawę kontroli glikemii (poprawa
wskaźnika hemoglobiny glikowanej – HbA1c) [18].
leczenie
Terapia zastępcza dostępna jest pod postacią iniekcji domięśniowych, tabletek, tabletek dopoliczkowych, pla-strów, implantów podskórnych, a nawet roztworu apliko-wanego na okolicę pachy. Leczenie oraz wybór preparatu powinny być indywidualne, oparte na wspólnej decyzji lekarza i pacjenta, z uwzględnieniem preferencji chore-go oraz kosztów. Przed rozpoczęciem terapii u każdechore-go pacjenta należy oznaczyć stężenie TT, LH, przeprowa-dzić badanie urologiczne (per rectum), w zależności od wskazań wykonać ultrasonografię transrektalną (TRUS), oznaczyć stężenie antygenu specyficznego dla prostaty (PSA, prostate specific antygen) u wszystkich mężczyzn powyżej 45. r.ż., a także zbadać morfologię krwi, stężenie lipidów, glikemię, stężenie HbA1c, ocenić funkcję wątroby i w razie konieczności wykonać badanie densytometrycz-ne kości. Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do lecze-nia preparatami testosteronu są: rak gruczołu krokowe-go i rak sutka, policytemia oraz zaawansowane objawy z dolnych dróg moczowych. Podczas stosowania substy-tucji pierwsze efekty wyrównywania niedoboru testoste-ronu w zakresie jakości życia pojawiają się po 2–4
tygo-dniach leczenia, funkcje seksualne ulegają zwykle istotnej poprawie dopiero po 3–6 miesiącach terapii, a nawet po 12 miesiącach [18–20]. Obserwowana czasami niesku-teczność inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji może wynikać z niedoboru testosteronu i w takim przypadku suplementacja testo-steronem może wpłynąć na poprawę wyników terapii.
podsumoWanie
Chronicznie utrzymujące się stany hiperglikemiczne pro-wadzą do szeregu zaburzeń w produkcji i działaniu hor-monów, w tym w osi przysadkowo-gonadalnej. Niedobór testosteronu w każdym wieku jest niezależnym predyk-torem zaburzeń metabolicznych, jednocześnie ogólno-ustrojowe choroby, takie jak cukrzyca typu 2 czy zespół metaboliczny, pogłębiają często współistniejący hipogo-nadyzm. Aktualne wytyczne zalecają poszerzenie dia-gnostyki w kierunku niedoboru testosteronu u pacjen-tów z otyłością, zespołem metabolicznym oraz
cukrzy-cą typu 2. Włączenie suplementacji testosteronem w tej grupie chorych może przynieść korzyści w zakresie po-prawy metabolizmu oraz zmniejszenia ryzyka sercowo- -naczyniowego.
streszczenie
Niedobór testosteronu jest częstym zaburzeniem hormonalnym obserwowanym w cukrzycy typu 2, zespole meta-bolicznym oraz otyłości trzewnej. Niskie stężenie testosteronu jest niezależnym czynnikiem rozwoju zaburzeń me-tabolicznych, jednocześnie niedobór testosteronu negatywnie wpływa na wcześniej występujące zaburzenia go-spodarki węglowodanowej, zwiększając ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego i przedwczesnych zgonów. Hipogonadyzm definiowany jest jako zespół objawów klinicznych i biochemicznych związanych z obniżonym wy-dzielaniem lub działaniem androgenów. Diagnoza opiera się na dokładnym wywiadzie oraz identyfikacji objawów klinicznych. Terapia zastępcza testosteronem może wpłynąć na poprawę parametrów metabolizmu oraz czynników sercowo-naczyniowych.
słowa kluczowe: cukrzyca typu 2, zespół metaboliczny, testosteron
abstract
Low levels of testosterone are highly prevalent among patients with type 2 diabetes, metabolic syndrome and visceral adiposity. Clinical indications suggest an association between testosterone levels and metabolic disorders. In patients with type 2 diabetes and metabolic syndrome low testosterone is associated with a high prevalence of symptomatic hypogonadism, on the other hand testosterone deficiency may have a negative effect on metabolism, development of insulin resistance. Hypogonadism is defined as a complex of signs and symptoms due to testosterone deficiency or inappropriate productions. Diagnosis is based on clinical symptoms and signs and laboratory measurements. Testos-terone replacement therapy is acceptably safe, provided established guidelines adhered to, reduces insulin resistance and improves various metabolic and anthropometric parameters.
key words: diabetes mellitus type 2, metabolic syndrome, testosterone
adres do korespondencJi
lek. anna skowrońska Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Endokrynologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a tel.: (22) 599-29-75 Wkład autorów/Authors’ contributions: Wszyscy autorzy w równym stopniu przyczynili się do powstania artykułu. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje.
Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
piśmiennictwo:
1. Czeleko T., Śliwczyński A., Dziemidok P., Karnafel W.: Cukrzyca znana w 2012 roku – ocena chorobowości na podstawie bazy danych NFZ w Polsce – w środowisku miejskim oraz wiejskim. Medycyna Metaboliczna 2017; 21(1-2): 16-23.
2. Morales A., Schulman C.C., Tostain J. et al.: Testosterone deficiency syndrome (TDS) needs to be named appropriately – the importance of accurate terminology. Eur. Urol. 2006; 50: 407-409.
3. Jones T.H., Arver S., Behre H.M.: Testosterone Replacement In Hypogonadal MenWith Type 2 Diabetes and/or Metabolic Syndrome (the TIMES2 Study). Diabetes Care 2011; 34: 828-834.
4. Pitteloud N., Mootha V.K., Dwyer A.A. et al.: Relationship between testosterone levels, insulin sensitivity, and mitochondrial function in men. Diabetes Care 2005; 28: 1636-1642.
5. Trzeciak W.H.: Synteza, transport i mechanizm działania androgenów. W: Semczuk M., Kurpisz M. (red.): Andrologia. PZWL, Warszawa 2007: 68-88. 6. Randall V.A.: The role of testosterone in spermatogenesis. W: Nieschlag E., Behre H.M. (red.): Testosterone – action, deficiency, substitution. Springer-
-Verlag, Berlin 1998: 143-169.
7. Snyder P.: Effects of age on testicular tunction and consequences of testosterone treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 2369-2372.
8. Dean J.D., McMahon C.G., Guay A.T. et al.: The International Society for Sexual Medicine’s Process of Care for the Assessment and Management of Te-stosterone Deficiency in Adult Men. J. Sex. Med. 2015; 12(8): 1660-1686.
9. Selvin E., Feinleb M., Zhang L. et al.: Androgens and diabetes in men: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Diabetes Care 2007; 30: 234-238.
10. Feldman H.A., Longcope C., Derby C. et al.: Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from Massachusetts Male Aging Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 589-598.
11. Cohen P.G.: The hypogonadal-obesity cycle: Role of aromatase in modulating the testosterone-estradiol shunt – a major factor in the genesis of mor-bid obesity. Med. Hypotheses 1999; 52: 49-51.
12. Traish A.M., Saad F., Guay A.: The Dark Side of Testosterone Deficiency: II. Type 2 diabetes and insulin resistance. J. Androl. 2009; 30: 32-32.
13. Basaria S., Muller D.C., Carducci M.A. et al.: Hyperglycemia and insulin resistance in men with prostate carcinoma who receive androgen-deprivation therapy. Cancer 2006; 106: 581-588.
14. Dhindsa S., Miller M.G., McWhirter C.L. et al.: Testosterone concentrations in diabetic and nondiabetic obese men. Diabetes Care 2010; 33: 1186-1192. 15. Oh J.Y., Barrett-Connor E., Wedick N.M. et al.: Endogenous sex hormones and the development of type 2 diabetes in older men and women: the Rancho
Bernardo study. Diabetes Care 2002; 25: 55-60.
16. Ding E.L., Song Y., Malik V.S. et al.: Sex differences of endogenous hormones and risk of type 2 diabetes: a systemic review and meta-analysis. JAMA 2006; 295: 1288-1299.
17. Kapoor D., Malkin C.J., Channer K.S. et al.: Androgens, insulin resistance and vascular disease in men. Clin. Endocrinol. 2005; 63: 239-250.
18. Basu R., Dalla Man C., Campioni M. et al.: Effect of 2 years of testosterone replacement on insulin secretion, insulin action, glucose effectiveness, hepatic insulin clearance, and postprandial glucose turnover in elderly men. Diabetes Care 2007; 30: 1972-1978.
19. Bhasin S., Cunningham G.R., Hayes F.J. et al.: Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: An Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95: 2536-2559.
20. Rhoden E.L., Morgentaler A.: Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 482-492. 21. Spark R.F.: Testosterone, diabetes mellitus, and the metabolic syndrome. Curr. Urol. Rep. 2007; 8(6): 467-471.
