21
Vol. 13/Nr 3-4(49-50)/2019: 21-23
Farmakologia w praktyce kardiologicznej
21Pracę otrzymano: 2.12.2019 Zaakceptowano do druku: 9.12.2019 “Copyright by Medical Education”
Wstęp
Podwyższenie cholesterolu, zwłaszcza cholesterolu LDL, w surowicy wiąże się ze zwiększonym ryzykiem cho-rób sercowo-naczyniowych. Korzyści z intensywnego obniżania stężenia cholesterolu zarówno w prewencji pierwotnej, jak i wtórnej zostały jednoznacznie wyka-zane w wielu badaniach klinicznych. Niestety, w Polsce skuteczność w osiąganiu celów terapeutycznych w dys-lipidemii jest nadal niska, co według ekspertów wynika z wyboru statyn o słabym profilu hipolipemizującym, ze stosowania zbyt niskich dawek tych leków, z dyskonty-nuacji leczenia przez pacjentów w obawie przed działa-niami niepożądanymi, a także ze zbyt rzadkiego sięgania po terapię skojarzoną. Na podstawie ostatnich badań klinicznych można stwierdzić, że dołączenie ezetymibu do statyny skutkuje nie tylko większą redukcją stężenia cholesterolu, ale i częstszym osiąganiem wartości doce-lowych lipidów w porównaniu z monoterapią statyną. Niniejszy artykuł przedstawia podstawowe fakty i mity związane ze stosowaniem ezetymibu, ze szczególnym uwzględnieniem jego skuteczności i bezpieczeństwa.
FAKt
Łączne stosowanie ezetymibu i statyn jest skuteczną formą leczenia schorzeń układu sercowo-naczyniowego
Ze względu na uzupełniające się mechanizmy działa-nia statyn (hamowanie enzymu odpowiedzialnego za
wytwarzanie cholesterolu) i ezetymibu (hamowanie wchłaniania cholesterolu z przewodu pokarmowego, zwiększanie wychwytu endogennego cholesterolu zwią-zanego z cząsteczkami LDL) ich łączne stosowanie jest skuteczną formą leczenia hipercholesterolemii, najczęst-szego czynnika ryzyka sercowo-naczyniowego w Polsce. Dołączenie ezetymibu do standardowej terapii statyną powoduje dalsze obniżenie stężenia LDL o 14–25%, tri-glicerydów o 7,5–14% oraz podwyższenie HDL o 2–3%. Warto podkreślić, że podwojenie dawki statyny prowa-dzi jedynie do 6–7-procentowego obniżenia stężenia LDL [1]. Wyniki ostatnich badań klinicznych dostar-czyły dowodów nie tylko skuteczności hipolipemizu-jącej i bezpieczeństwa terapii ezetymibem, ale również wpływu tego leczenia na ograniczenie częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniu Study of Heart and
Renal Protection (SHARP), przeprowadzonym wśród
9438 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, wykazano, że u chorych z grupy przyjmującej statynę w połączeniu z ezetymibem odnotowano o 17% mniej incydentów naczyniowych (m.in. zgonów z przyczyn wieńcowych, zawałów serca, udarów mózgu) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo [2]. W badaniu IMProved
Reduc-tion of Outcome: Vytorin Efficacy InternaReduc-tional Trial
(IMPROVE-IT), którym objęto 18 144 pacjentów ho-spitalizowanych z powodu ostrego zespołu wieńcowego, dowiedziono, że terapia statyną z ezetymibem pozwala na osiągnięcie niższych wartości LDL oraz istotnie więk-szej redukcji incydentów naczyniowych w porównaniu
ezetymib – fakty i mity
Ezetimibe – facts and myths
dr hab. n. med. Paweł Balsam, lek. Monika Gawałko
I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski
22
Vol. 13/Nr 3-4(49-50)/2019: 21-23
P. Balsam, M. Gawałko Ezetymib – fakty i mity
z monoterapią statyną [3]. Wśród pacjentów z łagod-ną/umiarkowaną stenozą aortalną objętych badaniem
Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS)
do-łączenie ezetymibu do statyny spowodowało obniżenie ryzyka zdarzeń niedokrwiennych o 22% względem sto-sowania placebo [4].
MIt
Ezetymib zmniejsza stężenie LDL tylko przy jednoczesnym stosowaniu statyn
Metaanaliza osmiu randomizowanych, podwójnie za-ślepionych badań kontrolowanych placebo wykazała, że monoterapia ezetymibem powoduje statystycznie istotne średnie zmniejszenie LDL-C o 18,58% w porów-naniu z placebo. Znaczące statystycznie zmiany w pro-filu lipidowym stwierdzono również w stężeniu cho-lesterolu całkowitego (spadek o 13,46%), chocho-lesterolu HDL (wzrost o 3,00%) i stężenia triglicerydów (spadek o 8,06% względem placebo). Monoterapia ezetymibem wydawała się dobrze tolerowana, a profil bezpieczeń-stwa był zbliżony do placebo [5]. Stąd stosowanie eze-tymibu w jednej, skojarzonej ze statyną tabletce nie jest konieczne do uzyskania zamierzonych hipolipemizują-cych efektów. Obydwa leki można stosować oddzielnie, jednakże ostateczna decyzja co do wdrożenia politerapii należy do lekarza.
MIt
skojarzone stosowanie ezetymibu zwiększa natężenie działań niepożądanych statyn
Badanie IMPROVE-IT wykazało brak różnic w odsetku pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane w postaci miopatii, rabdomiolizy, zwiększenia aktyw-ności enzymów wątrobowych, kinazy kreatynowej mię-dzy pacjentami leczonymi statyną a leczonymi statyną w połączeniu z ezetymibem [3]. Ponadto w metaanali-zie przeprowadzonej przez Wu i wsp. stwierdzono, że ezetymib nie powoduje charakterystycznego dla statyn podwyższenia stężenia hemoglobiny glikowanej i glu-kozy we krwi. W porównaniu z terapią wysokimi daw-kami statyn ezetymib podawany przez 3 miesiące z ich małymi dawkami korzystnie wpływał na kontrolę glike-mii [6]. Niemniej jednak podczas stosowania ezetymibu w ostatnich latach zarejestrowano rzadkie przypadki po-ważnego uszkodzenia wątroby (poważne cholestatyczne zapalenie wątroby i ostre immunologiczne zapalenie
wą-troby) [7], dlatego lek ten jest przeciwwskazany u osób z umiarkowaną/ciężką niewydolnością wątroby.
FAKt
Ezetymib wykazuje odmienne od statyn efekty plejotropowe redukujące blaszkę miażdżycową
W badaniu Plaque REgression with Cholesterol
ab-sorption Inhibitor or Synthesis inhibitor Evaluated by In-traVascular UltraSound (PRECISE-IVUS),
przeprowa-dzonym wśród pacjentów z chorobą wieńcową, wykaza-no istotną różnicę w stężeniu LDL po 9–12 miesiącach leczenia skojarzonego ezetymibem i statyną w porówna-niu ze stosowaniem monoterapii statyną (63,2 mg/dl vs 73,3 mg/dl; p < 0,001). Wykazano również znamiennie większą redukcję objętości blaszki miażdżycowej oraz zmniejszenie blaszek miażdżycowych u większej liczby pacjentów (78% vs 58%; p = 0,004) po zastosowaniu te-rapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią statyną, przy podobnym profilu wystąpienia działań niepożąda-nych leków w obu grupach. W badaniu dowiedziono, że stosunek steroli do cholesterolu zmniejszył się podczas terapii skojarzonej, natomiast zwiększył podczas mo-noterapii statyną. Co ciekawe, zmniejszenie stosunku kampesterolu do cholesterolu było związane ze zmniej-szeniem objętości blaszki miażdżycowej. Nie wykazano jednak związku między osiągniętymi poziomami LDL a zmianami objętości blaszki miażdżycowej, a także róż-nic w stężeniu markerów zapalnych (białko C-reaktyw-ne), które były podobne w obydwu grupach [8]. Zatem oprócz wspólnych dla statyn i ezetymibu mechanizmów redukujących blaszkę miażdżycową (obniżenie stężenia cholesterolu LDL, działanie przeciwzapalne), ezetymib odznacza się innymi, opisywanymi wcześniej właści-wościami plejotropowymi, takimi jak: redukcja steroli innych niż cholesterol, modulowanie genów związanych z zapaleniem i/lub ze stresem oksydacyjnym, hamowa-nie różnicowania monocytów i/lub makrofagów, hamo-wanie proliferacji komórek mięśni gładkich oraz agrega-cji i aktywaagrega-cji płytek krwi [9].
pODsUMOWANIE
Skuteczna terapia zaburzeń lipidowych to wciąż jedno z głównych wyzwań dla kardiologii. Monoterapia staty-ną często okazuje się niewystarczająca, zwłaszcza w obli-czu wyników badań, które wskazują na konieczność
sto-23
Vol. 13/Nr 3-4(49-50)/2019: 21-23
P. Balsam, M. Gawałko Ezetymib – fakty i mity
piśmiennictwo
1. Barylski M.: W parze skuteczniej i bezpieczniej, czyli kiedy ezetimib staje się nieocenionym partnerem w terapii dyslipidemii. Choroby Serca i Naczyń 2018; 15(1): 1-9.
2. Sharp Collaborative Group; Study of Heart and Renal Protection (SHARP): randomized trial to assess the effects of lowering low-density lipoprotein cholesterol among 9,438 patients with chronic kidney disease. Am. Heart J. 2010; 160(5): 785-794.e10.
3. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P. et al.; IMPROVE-IT Investigators: Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2015; 372(25): 2387-2397.
4. Rossebø A.B., Pedersen T.R., Allen C. et al.: Design and baseline characteristics of the simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) study. Am. J. Cardiol. 2007; 99(7): 970-973.
5. Pandor A., Ara R.M., Tumur I. et al.: Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2,722 people: systematic review and meta-analysis of rando-mized controlled trials. J. Intern. Med. 2009; 265(5): 568-580.
6. Wu H., Shang H., Wu J.: Effect of ezetimibe on glycemic control: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrine 2018; 60(2): 229-239.
7. Stolk M.F., Becx M.C., Kuypers K.C., Seldenrijk C.A.: Severe hepatic side effects of ezetimibe. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4: 908-911.
8. Tsujita K., Sugiyama S., Sumida H. et al.: Plaque REgression with Cholesterol absorption Inhibitor or Synthesis inhibitor Evaluated by IntraVascular UltraSound (PRECISE-IVUS Trial): Study protocol for a randomized controlled trial. J. Cardiol. 2015; 66(4): 353-358.
9. Crea F., Niccoli G.: Ezetimibe and Plaque Regression. Cholesterol Lowering or Pleiotropic Effects? J. Am. Coll. Cardiol. 2015; 66(5): 508-510. strEszczENIE
Ezetymib jest wybiórczym inhibitorem wchłaniania cholesterolu z przewodu pokarmowego, który działa w rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego odpowiadającego za śródkomórkowy transport cholesterolu na białko Nieman-n-Picka C1-Like 1 (NPC1L1). Poza wpływem na egzogenną podaż cholesterolu ezetymib prowadzi do zwiększenia gęstości receptorów LDL na powierzchni hepatocytów, a tym samym do zwiększonego wychwytu endogennego cholesterolu związanego z cząsteczkami LDL. Ezetymib, powodując znamienne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz triglicerydów, a także zwiększenie stężenia cholesterolu HDL, jest zalecany w mo-noterapii, jak również w terapii skojarzonej ze statynami w leczeniu hipercholesterolemii.
słowa kluczowe: ezetymib, hipercholesterolemia, działania niepożądane
AbstrAct
Ezetimibe is selective inhibitor of intestinal cholesterol absorption by interacting with the transporter Niemann-Pick C1-like 1 protein (NPC1L1) responsible for intracellular cholesterol transport. In addition to its effect on exogenous cholesterol, ezetimibe increases the density of LDL receptors on the surface of hepatocytes, and thereby increases the uptake of endogenous cholesterol associated with LDL molecules. Ezetimibe significantly reduces total cholesterol, LDL cholesterol and triglycerides, as well as increase HDL cholesterol, therefore it is recommended as monotherapy as well as in combination therapy with statins for the treatment of hypercholesterolemia.
Key words: ezetimibe, hypercholesterolaemia, side effects
ADrEs DO KOrEspONDENcjI
dr hab. n. med. paweł balsam I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a Konflikt interesów/Conflict of interests: Brak. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. sowania terapii skojarzonej w celu uzyskania złożonych
celów terapeutycznych. Wyniki dotychczasowych badań dostarczają dowodów nie tylko na skuteczność i bezpie-czeństwo terapii ezetymibem, ale także na wpływ tego leczenia na redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponadto coraz nowsze badania sugerują, że ezetymib, poza efektem hipolipemizującym, ma wiele właściwości plejotropowych w terapii zaburzeń lipidowych.
