Kryptokowe zapalenie opon mózgowych i mózgu u pacjentów zakażonych HIV

(1)

PRACA POGLĄDOWA

FORUM ZAKAŻEŃ 2016;7(5):365–368

JOANNA KOZŁOWSKA

KRYPTOKOKOWE ZAPALENIE OPON MÓZGOWYCH I MÓZGU

U PACJENTÓW ZAKAŻONYCH HIV

CRYPTOCOCCAL MENINGOENCEPHALITIS IN HIV-INFECTED PATIENTS

STRESZCZENIE: Zapalenie opon mózgowych i mózgu w przebiegu kryptokokozy jest choro-bą ciężką, o wysokiej śmiertelności, zagrażającą szczególnie pacjentom z upośledzeniem od-porności komórkowej w przebiegu zakażenia HIV. Leczenie tej jednostki chorobowej jest trud-ne, długotrwałe i nie zawsze skuteczne. W pracy omówiono obraz kliniczny, diagnostykę oraz metody leczenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych i mózgu.

SŁOWA KLUCZOWE: HIV, kryptokokoza, zapalenie opon mózgowych

ABSTRACT: Cryptococcal meningoencephalitis is a severe disease, with high mortality, parti-cularly threatening to patients with impaired cellular immunity in the course of HIV infection. Treatment of the disease is difficult, lengthy and not always successful. The paper discusses the clinical presentation, diagnosis and treatment of this disease.

KEY WORDS: cryptococcosis, HIV, meningoencephalitis

Klinika Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Hepatologii,

Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Wolska 37, 01-201 Warszawa, Tel.: (22) 335 52 22, Fax: (22) 631 05 35, e-mail: askak1@o2.pl Wpłynęło: 19.10.2016 Zaakceptowano: 02.11.2016 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016069

WSTĘP

Cryptococcus, drożdżopodobny grzyb zaliczany według najnowszej klasyfikacji do rodziny trzęsakowatych (Tremel-laceae), powszechnie występuje w środowisku. Jego obec-ność stwierdzono w kurzu, glebie, ptasich odchodach, gni-jącej roślinności. Do zakażenia dochodzi prawdopodobnie drogą inhalacji.

Po raz pierwszy patogen ten został wyizolowany u czło-wieka w 1894 roku przez niemieckich lekarzy Busse i Busch-ke, z kości piszczelowej 31-letniej pacjentki z rozsianą po-stacią choroby, nazwanej wówczas Saccharomycosis homi-nis (z powodu podobieństwa patogenu do komórek droż-dży) [1]. Pierwszy przypadek zapalenia mózgu o tej etio-logii został opisany w 1905 roku przez von Hansemanna, który u chorego z neuroinfekcją zidentyfikował „małe ga-laretowate torbiele zawierające drożdżopodobne komór-ki” obecne w oponach mózgowych; patogen ten przez pe-wien czas określany był jako Torula histolytica [2]. Przed erą AIDS (ang. acquired immune deficiency syndrome) zaka-żenie Cryptococcus rzadko było przyczyną ciężkich chorób

u człowieka; opisywane było głównie u pacjentów z niedo-borami odporności (z chorobami nowotworowymi, cukrzy-cą, leczonych glikokortykoidami, z niewydolnością nerek lub wątroby), a wraz z postępem transplantologii – u cho-rych po przeszczepach narządowych. Dopiero rozpowszech-nienie zakażenia HIV (ang. human immunodeficiency vi-rus) i związane z tym upośledzenie odporności komórko-wej doprowadziło do częstszej manifestacji uogólnionych ciężkich infekcji kryptokokowych z predylekcją do zaję-cia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), z charaktery-stycznym obrazem klinicznym zapalenia opon mózgowych i mózgu (ang. cryptococcal meningoencephalitis – CM). Schorzenie to przy braku leczenia cechuje szczególnie wyso-ki odsetek śmiertelności. Najwięcej przypadków CM obser-wuje się w krajach rozwijających się, z ograniczonym dostę-pem do leczenia zakażenia HIV – w Afryce Subsaharyjskiej i Azji Południowo-Wschodniej, gdzie szacunkowa zacho-rowalność sięga łącznie prawie jednego miliona przypad-ków rocznie, z odsetkiem umieralności powyżej 50% [3]. Wraz ze wzrostem dostępności leczenia antyretrowiruso-wego (ang. antiretroviral therapy – ART) można zauważyć

Artykuá jest dostĊpny na zasadzie dozwolonego uĪytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi powaĪne naruszenie przepisów prawa autorskiego

(2)

366 © Evereth Publishing, 2016 FORUM ZAKAŻEŃ 2016;7(5)

w ostatnich latach spadek zachorowalności na CM w nie-których krajach afrykańskich [4].

Kryptokokoza prawie zawsze jest wywoływana przez gatunek Cryptococcus neoformans [5]. Wyróżnia się także znacznie rzadsze gatunki: Cryptococcus gattii, Cryptococcus laurentii, Cryptococcus albidus, Cryptococcus luteolus. Ko-mórka grzyba otoczona jest dużą polisacharydową otocz-ką, która ma znaczenie w mechanizmie oporności patogenu na fagocytozę. Obecność tej otoczki jest także istotna w dia-gnostyce zakażenia, gdyż rozpoznanie choroby opiera się głównie na wykrywaniu antygenu otoczkowego.

Do zakażenia pierwotnego Cryptococcus dochodzić może już w dzieciństwie; jest to infekcja płucna, często bezobja-wowa. Uważa się, że u pacjenta z niedoborem odporności rozsiana choroba kryptokokowa jest częściej efektem re-aktywacji zakażenia latentnego niż infekcji pierwotnej [6]. Prawidłowa odporność komórkowa z fenotypem cytokin Th1 (z produkcją interferonu gamma (IFN-γ), czynnika martwicy guzów (TNF-α), interleukin IL-12 i IL-18) zapo-biega rozsianej postaci choroby [7, 8]. Odpowiedź cytoki-nowa typu Th2 jest związana z rozsiewem choroby. W prze-biegu AIDS obserwuje się zmianę fenotypu cytokinowego odpowiedzi komórkowej Th1 na Th2 [9]. Do rozwoju CM w przebiegu zakażenia HIV dochodzi zwykle w zaawanso-wanym etapie choroby, gdy liczba limfocytów CD4 spada poniżej 100 komórek/μl.

OBJAWY KLINICZNE

Manifestacja kliniczna kryptokokozy może być bar-dzo zróżnicowana: od infekcji bezobjawowej, poprzez zlo-kalizowaną chorobę płuc, aż po chorobę wielonarządową. Ze względu na szczególne powinowactwo do ośrodkowe-go układu nerwoweośrodkowe-go, najczęstszą postacią schorzenia jest (ang.) meningoencephalitis. Typową dolegliwością u pa-cjentów z CM są silne bóle głowy, wynikające ze wzmożo-nego ciśnienia śródczaszkowego. Początek choroby często bywa podostry. Bólom głowy towarzyszą: zaburzenia stanu psychicznego, gorączka, spowolnienie, śpiączka. Do innych powikłań należą: wodogłowie, obrzęk tarczy nerwu wzroko-wego (mogący powodować zaburzenia widzenia, aż do śle-poty), nagła głuchota odbiorcza, porażenia nerwów czasz-kowych, zaburzenia czuciowe i ruchowe, objawy móżdżko-we oraz drgawki.

ROZPOZNANIE CM

Diagnostyka zakażenia kryptokokowego opiera się na: badaniu bezpośrednim, histopatologicznym, hodowli pato-genu lub wykryciu antypato-genu kryptokokowego we krwi, pły-nie mózgowo-rdzeniowym (PMR), moczu lub tkankach.

Tradycyjną i tanią metodą identyfikacji mikroskopowej jest barwienie tuszem. W obrazie widoczne są niezabarwione otoczki grzyba na granatowym tle (tzw. obraz gwiaździstej nocy). Czułość i swoistość tej metody wykazuje dużą zależ-ność od doświadczenia osoby wykonującej badanie. W dia-gnostyce kryptokokozy wiarygodną i szybką metodą iden-tyfikacji jest badanie na obecność polisacharydowego anty-genu otoczkowego. Można je wykonać: metodą aglutynacji lateksowej (LA), testem enzymatycznym (ang. enzyme im-munoassay – EIA) lub najnowszą metodą (ang.) lateral flow assay (LFA), która jest testem immunochromograficznym. Czułość i swoistość testów lateksowych jest różna w zależ-ności od producenta testu, a w szczególw zależ-ności od użycia pro-nazy. W badaniu porównującym cztery komercyjne testy LA oraz test EIA w surowicy z wynikami posiewów, czułość testów aglutynacji lateksowej wynosiła 83–97%, przy czym testy o najniższej czułości nie uwzględniały użycia pronazy. Swoistość tych testów w surowicy wynosiła 93–100%. Czu-łość badania testem LA w PMR była na poziomie 93–100%, a swoistość – 93–98%. Czułość i swoistość testu EIA w PMR wynosiły kolejno: 100% i 98% [10, 11]. Test LFA jest wy-godniejszy w użyciu, gdyż jest możliwy i łatwy do wykona-nia w każdych warunkach, nie wymaga wyszkolonego per-sonelu, a jednocześnie charakteryzuje się wysoką czułością i swoistością – odpowiednio 100% i 99,8% [12].

U większości pacjentów z CM stwierdza się podwyższo-ne ciśnienie otwarcia oraz nieprawidłowe parametry PMR: podwyższoną cytozę, zwykle jednojądrzastą, podwyższone białko, obniżony poziom glukozy.

LECZENIE CM

W przypadku nieleczenia CM przebieg choroby jest śmiertelny. Wczesne rozpoznanie i włączenie właściwej te-rapii jest kluczowe dla poprawy przeżycia. W leczeniu kryp-tokokozy stosuje się leki z grup polienów (preparaty amfote-rycyny B) i azoli (flukonazol, worykonazol) oraz flucytozy-nę. Schemat terapii obejmuje: fazę indukcji trwającą dwa ty-godnie, następnie fazę konsolidacji (8 tygodni) oraz fazę te-rapii podtrzymującej.

Już w latach 90. XX wieku ustalono, że największą sku-tecznością cechuje się zastosowany w fazie indukcyjnej schemat leczenia: amfoterycyna B z flucytozyną. W najnow-szych rekomendacjach światowych, amerykańskich, euro-pejskich i polskich nadal zaleca stosowanie w terapii połą-czenia tych preparatów [13–16].

Ze względu na ograniczoną dostępność i wysoki koszt proponowanego leczenia, przeprowadzono badania ocenia-jące skuteczność alternatywnych schematów terapii kryp-tokokozy u pacjentów z HIV: amfoterycyna w monotera-pii, amfoterycyna z flukonazolem, flucytozyna z flukonazo-lem, monoterapia flukonazolem. Żaden z tych schematów

(3)

367

FORUM ZAKAŻEŃ 2016;7(5)

nie dorównuje skutecznością terapii skojarzonej amfotery-cyną i flucytozyną [17–20]. Najmniej skuteczna jest mono-terapia flukonazolem – stwierdzono o 30% wyższą śmier-telność w 10. tygodniu leczenia w porównaniu z leczeniem opartym na amfoterycynie [21].

Preparaty amfoterycyny B obejmują: dezoksycholan amfoterycyny B (D-AmB), liposomalną amfoterycynę B (L-AmB) oraz kompleks lipidowy amfoterycyny B (ABLC). Ze względu na działania niepożądane (głównie niewydol-ność nerek), D-AmB jest niezalecany. L-AmB oraz ABLC mają korzystniejszy profil bezpieczeństwa i nie mniejszą skuteczność. W leczeniu indukcyjnym stosuje się L-AmB w dawce 3 mg/kg masy ciała/dobę i.v. w połączeniu z flucy-tozyną 4×25 mg/kg masy ciała/dobę p.o. lub D-AmB w daw-ce 0,7 mg/kg masy ciała/dobę i.v. w połączeniu z flucytozyną 4×25 mg/kg masy ciała/dobę p.o. Dawkę flucytozyny należy dostosować do czynności nerek. Po 14 dniach terapii induk-cyjnej zaleca się badanie mikrobiologiczne PMR – jeśli nie wykrywa się w nim obecności kryptokoków, można przejść do terapii konsolidacyjnej.

U pacjentów z podwyższonym ciśnieniem śródczaszko-wym (>25 cm H₂O) zaleca się wykonywanie punkcji lędź-wiowych i upuszczanie PMR tak, aby uzyskać obniżenie ci-śnienia o połowę lub poniżej 20 cm H₂O. Nakłucia lędźwio-we należy powtarzać nalędźwio-wet codziennie, aż do uzyskania pra-widłowych wartości ciśnienia otwarcia. Nie zaleca się stoso-wania glikokortykoidów.

W fazie konsolidacyjnej stosuje się flukonazol 400 mg/ dobę przez 8 tygodni, a w fazie terapii podtrzymującej – flu-konazol 200 mg/dobę przez co najmniej 12 miesięcy; moż-na rozważyć zakończenie terapii jedynie w przypadku utrzy-mującego się przez co najmniej 3 miesiące wzrostu liczby limfocytów CD4 powyżej 100 komórek/μl, przy niewykry-walnej wiremii HIV.

Terapia potwierdzonych zakażeń C. neoformans według wytycznych IDSA (ang. Infectious Diseases Society of Ame-rica) uwzględnia podział CM u pacjentów z HIV, po prze-szczepach narządowych, jak również u innych pacjen-tów [14]. U osób po przeszczepach nie zaleca się stosowa-nia D-AmB, lecz tylko L-AmB lub ABLC w fazie indukcyj-nej, w skojarzeniu z flucytozyną.

W terapii pacjentów z HIV istotne jest, aby odroczyć włączenie leczenia antyretrowirusowego co najmniej o 4 ty-godnie od chwili wdrożenia leczenia przeciwgrzybiczego – stwierdzono niższą śmiertelność u pacjentów z HIV i CM, u których ART włączono z opóźnieniem, w porównaniu z tymi, u których ART zastosowano jednocześnie lub wkrót-ce po włączeniu terapii przeciw kryptokokom [22].

U wszystkich nieleczonych pacjentów z wirusem HIV, u których stwierdza się niską liczbę limfocytów CD4 <100 komórek/μl, zaleca się badanie antygenu kryptoko-kowego w surowicy i badanie PMR u tych, u których ob-serwuje się dodatni wynik testu, w celu wykluczenia CM.

Po wykluczeniu kryptokokozy u pacjentów z dodatnim an-tygenem kryptokokowym w surowicy konieczne jest lecze-nie wyprzedzające flukonazolem 800 mg/dobę przez dwa ty-godnie, przed włączeniem leczenia ART, aby uniknąć roz-woju CM u tych osób w przebiegu zespołu rekonstrukcji im-munologicznej.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Knoke M, Schwesinger G. One hundred years ago: the history of crypto-coccosis in Greifswald. Medical mycology in nineteenth century. Mycoses 1994;37(7– 8):229– 233.

2. Von Hansemann D. Ueber eine bisher nicht Beobachtele Gehirnerkrankung durch Hefen. Verhandl ddeutsch path Gesellsch 1905;9:21.

3. Park BJ, Wannemuehler KA, Marston BJ, Govender N, Pappas PG, Chiller TM. Estimation of the current global burden of cryptococcal meningitis among persons living with HIV/AIDS. AIDS 2009;23(4):525– 530.

4. Bamba S, Lortholary O, Sawadogo A, Millogo A, Guiguemdé RT, Bretagne S. Decreasing incidence of cryptococcal meningitis in West Africa in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2012;26(8):1039– 1041.

5. Bennett JE, Kwon-Chung KJ, Howard DH. Epidemiologic differences among serotypes of Cryptococcus neoformans. Am J Epidemiol 1977;105(6):582– 586. 6. Garcia-Hermoso D, Janbon G, Dromer F. Epidemiological evidence for dormant

Cryptococcus neoformans infection. J Clin Microbiol 1999;37(10):3204– 3209.

7. Huffnagle GB, Yates JL, Lipscomb MF. Tcell-mediated immunity in the lung: a Cryptococcus neoformans pulmonary infection model using SCID and athy-mic nude athy-mice. Infect Immun 1991;59(4):1423– 1433.

8. Jarvis JN, Casazza JP, Stone HH et al. The phenotype of the

Cryptococ-cus-specific CD4+ memory T-cell response is associated with disease

se-verity and outcome in HIV-associated cryptococcal meningitis. J Infect Dis 2013;207(12):1817– 1828.

9. Lortholary O, Improvisi L, Rayhane N et al. Cytokine profiles of AIDS patients are similar to those of mice with disseminated _{Cryptococcus neoformans} in-fection. Infect Immun 1999;67(12):6314– 6320.

10. Tanner DC, Weinstein MP, Fedorciw B, Joho KL, Thorpe JJ, Reller L. Compari-son of commercial kits for detection of cryptococcal antigen. J Clin Microbiol 1994;32(7):1680– 1684.

11. Gade W, Hinnefeld SW, Babcock LS et al. Comparison of the PREMIER crypto-coccal antigen enzyme immunoassay and the latex agglutination assay for detection of cryptococcal antigens. J Clin Microbiol 1991;29(8):1616– 1619. 12. Binnicker MJ, Jespersen DJ, Bestrom JE, Rollins LO. Comparison of four

as-says for the detection of cryptococcal antigen. Clin Vaccine Immunol 2012;19(12):1988– 1990.

13. World Health Organization. Rapid advice: diagnosis, prevention and mana-gement of cryptococcal disease in HIV-infected adults, adolescents and chil-dren. WHO (online) 2011; http://www.who.int/hiv/pub/cryptococcal_dise-ase2011/en/

14. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious Dise-ases Society of America. Clin Infect Dis 2010;50(3):291– 322.

15. Cryptococcal meningitis. In: European AIDS Clinical Society. Guidelines. Ver-sion 8.1. October 2016. EACS (online) 2016; http://www.eacsociety.org/files/ guidelines_8.1-english.pdf, p. 85.

16. Horban A, Podlasin R, Cholewińska G et al. Zasady opieki nad osobami zaka-żonymi HIV. Zalecenia PTN AIDS. PTN AIDS (online) 2016; http://www.ptna-ids.pl/attachments/article/20/Rekomendacje%20PTN%20AIDS%202015. pdf, pp. 167– 168.

17. Brouwer AE, Rajanuwong A, Chierakul W et al. Combination antifungal the-rapies for HIV-associated cryptococcal meningitis: a randomized trial. Lancet 2004;363(9423):1764– 1767.

18. Pappas PG, Chetchotisakd P, Larsen RA et al. A phase II randomized trial of amphotericin B alone or combined with fluconazole in the treatment of HIV--associated cryptococcal meningitis. Clin Infect Dis 2009;48(12):1775– 1783. 19. Nussbaum JC, Jackson A, Namarika D et al. Combination flucytosine and hi-gh-dose fluconazole compared with fluconazole monotherapy for the treat-ment of cryptococcal meningitis: a randomized trial in Malawi. Clin Infect Dis 2010;50(3):338– 344.

(4)

20. Day JN, Chau TT, Wolbers M et al. Combination antifungal therapy for crypto-coccal meningitis. N Engl J Med 2013;368(14):1291– 1302.

21. Rajasingham R, Rolfes MA, Birkenkamp KE, Meya DB, Boulware DR. Crypto-coccal meningitis treatment strategies in resource-limited settings: a cost-effectiveness analysis. PLoS Med 2012 9(9):e1001316.

22. Makadzange AT, Ndhlovu CE, Takarinda K et al. Early _{versus delayed initiation} of antiretroviral therapy for concurrent HIV infection and cryptococcal me-ningitis in sub-Saharan Africa. Clin Infect Dis 2010;50(11):1532– 1538.