Henryka Mięgoć | Marta Piekarska | Alicja D. Wandałowicz
Zastosowanie rifaksyminy w zapobieganiu
i leczeniu encefalopatii wątrobowej
Rifaximin in prevention and treatment of hepatic encephalopathy
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego w Białymstoku} Henryka Mięgoć, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytecki Szpital Kliniczny w Białymstoku, ul. Żurawia 14, 15-540 Białystok, Tel./Fax: (85) 741 69 21, e-mail: miegoc@poczta.onet.pl
Wpłynęło: 01.06.2013 Zaakceptowano: 24.06.2013
Streszczenie: Encefalopatia wątrobowa (EW) jest jednym z
naj-częstszych powikłań ostrych i przewlekłych chorób wątroby. EW w istotny sposób wpływa na jakość życia chorego. Profilaktyka i leczenie encefalopatii opierają się na unikaniu czynników wy-wołujących, oddziaływaniu na florę jelitową oraz obniżaniu stęże-nia amostęże-niaku we krwi. Podstawę terapii stanowią niewchłastęże-nialne disacharydy. Antybiotyki, takie jak neomycyna i paromomycyna, są skuteczne w terapii ostrych epizodów EW, jednak ich stosowanie w zapobieganiu nawrotom jest obciążone poważnymi działaniami niepożądanymi. Bezpieczeństwo rifaksyminy w długotrwałym sto-sowaniu czyni ją przydatną w terapii i prewencji encefalopatii wą-trobowej. Badania wykazały porównywalne efekty terapeutyczne rifaksyminy z niewchłanialnymi disacharydami. Jej użycie wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Rifaksy-mina jest alternatywą w terapii EW u chorych źle tolerujących inne metody leczenia, np. disacharydy lub neomycynę.
Słowa kluczowe: amoniak | encefalopatia wątrobowa | rifaksymina Abstract: Hepatic encephalopathy (HE) is one of the most
com-mon complications of acute and chronic liver diseases. HE affects significantly patient’s quality of life. HE prevention and treatment are based on avoidance of risk factors, manipulating the intestinal milieu and reducing the serum level of ammonia. Non-absorbable disaccharides account for basic therapy. Oral antibiotics such as neomycin and paromomycin are effective in therapy of HE acute episodes. However, using these antibiotics in prevention of recur-rence of HE acute episodes is associated with severe side effects. Rifaximin is safe in long-term therapy what makes it useful in tre-atment and prevention of HE. A research has shown analogous therapeutic effect in use rifaximin and non-absorbable disacchari-des. Use of rifaximin has been connected with fewer cases of side effects. Rifaximin is alternative treatment option in patients with poor tolerance to other treatment such as non-absorbable disac-charides and neomycin.
Key words: ammonia | hepatic encephalopathy | rifaximin
Wstęp
Encefalopatia wątrobowa jest potencjalnie odwracalnym metabolicznym zaburzeniem ośrodkowego układu nerwo-wego (OUN) w przebiegu ostrych i przewlekłych chorób wątroby. Obejmuje szerokie spektrum objawów neuro-logicznych: od zmian zachowania, nastroju, osobowości i ubytków intelektualnych, po zaburzenia świadomości oraz aktywności nerwowo-mięśniowej, mogących w konsekwen-cji doprowadzić do śpiączki i śmierci.
Encefalopatię wątrobową ze względu na występujące ob-jawy można podzielić na: minimalną, epizodyczną i utrwa-loną. Postaci kliniczne encefalopatii wątrobowej zostały przedstawione w Tabeli 1 [1, 2].
Obecnie brak jest jednolitych kryteriów rozpoznawania encefalopatii wątrobowej. U chorych z marskością wątroby rozpoznanie ustala się po wykluczeniu innych przyczyn za-burzeń neurologicznych na podstawie: charakterystycznych objawów neuropsychicznych, zmian w elektroencefalografii (EEG) – zwolnienia średniej częstości cykli – oraz zwiększo-nego stężenia amoniaku we krwi.
Rozpoznanie minimalnej encefalopatii wątrobowej (MEW, ang. minimal hepatic encephalopathy – MHE) jest możliwe tylko na podstawie badań psychometrycznych.
Najpopularniejszą metodą oceny nasilenia EW jest kla-syfikacja West-Haven, stworzona przez Harolda Conna i wsp. (Tabela 2) [1].
Patogeneza encefalopatii wątrobowej nie jest do końca znana. Do EW dochodzi w wyniku dysfunkcji hepatocy-tów, prowadzącej do zaburzenia detoksykacji krwi prze-pływającej przez wrotno-systemowe krążenie oboczne. Panuje pogląd, że encefalopatia wynika raczej z zaburzeń czynności mózgu, niż z jego uszkodzenia. Jedna z hipotez zakłada, że w efekcie utraty funkcji odtruwającej organi-zmu dochodzi do kumulacji we krwi endogennych neuro-toksyn, powstających w jelitach oraz pochodzących z prze-mian metabolicznych zachodzących w całym organizmie.
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
Zgromadzone endotoksyny, takie jak: amoniak (główny czynnik), merkaptany, krótko- i średniołańcuchowe kwasy tłuszczowe oraz fenole gromadzą się w OUN, powodując objawy neurotoksyczności. Inna z teorii mówi o powstawa-niu fałszywych neuroprzekaźników (tj. β-fenyloetanolaminy oraz oktopaminy, które hamują syntezę dopaminy i no-radrenaliny) lub też zwiększeniu gęstości receptorów dla kwasu γ-aminomasłowego (GABA) i aktywacji układu GABA-ergicznego [3].
U zdrowych osób istnieje symbioza pomiędzy gospoda-rzem a mikroorganizmami występującymi w przewodzie pokarmowym. Chorzy z niewydolnością wątroby mają zabu-rzoną nie tylko równowagę pomiędzy prawidłową a patogen-ną florą jelitową, lecz także obserwuje się u nich wzrost ilości bytujących tam bakterii. Wydłużony pasaż jelitowy i tenden-cja do zaparć sprzyjają zaleganiu resztek pokarmowych w je-litach, co prowadzi do nadmiernego rozrostu bakterii, a także nasilenia procesów fermentacji. Konsekwencją jest powsta-wanie dużych ilości amoniaku. Produkowane przez bakterie endotoksyny (liposacharydy (LPS), peptydoglikany i różnego rodzaju lipoproteiny) zwiększają przepuszczalność ściany je-lit, przez co przyczyniają się do translokacji bakterii, co może doprowadzić do zapalenia otrzewnej [4].
Hiperamonemia odgrywa jedną z głównych ról w patoge-nezie EW, a na jej powstawanie wpływa wiele czynników. Przy-czyny hiperamonemii zostały przedstawione w Tabeli 3 [2].
Wynikające z niewydolności wątroby zahamowanie cy-klu mocznikowego, warunkującego eliminację amonia-ku, jest równoważone przez mięśnie szkieletowe i nerki. Zwiększona aktywność syntetazy glutaminy w mięśniach szkieletowych i nerkach przejmuje funkcję metabolizmu amoniaku w wątrobie. Uszkodzenie bariery krew-mózg i związany z tym wzrost stężenia amoniaku w OUN prowa-dzą do obrzęku komórek nerwowych i astrocytów oraz po-średnio do zwiększenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego [3].
Rifaksymina a inne chemioterapeutyki
przeciwbakteryjne i niewchłanialne
disacharydy
W leczeniu EW stosowane są leki, których wspólną cechą jest eliminacja wytwarzanych w jelitach substancji, działają-cych toksycznie na OUN (np. amoniak).
Rifaksymina jest półsyntetyczną pochodną rifamycyny o działaniu bakteriobójczym, obejmującym swoim spek-trum jelitowe bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, tle-nowe i beztletle-nowe (w tym wytwarzające amoniak). Antybio-tyk hamuje namnażanie bakterii powodujących deaminację mocznika, ograniczając tym samym produkcję amoniaku i innych substancji, uważanych za istotne w patogenezie en-cefalopatii wątrobowej. Rifaksymina po podaniu doustnym Encefalopatia wątrobowa Minimalna (subkliniczna, utajona) Epizodyczna (ostra) Utrwalona (przewlekła)
Bez ewidentnych objawów neurologicznych (za-burzeń percepcji wzrokowo-przestrzennej, uwagi, koncentracji, zdolności konstrukcyjnych) Deficyty poznawcze wykrywane w testach neu-ropsychometrycznych (neuropsychologicznych, psychometrycznych)
Związana z czynnikiem wyzwalającym jako efekt gwałtownej dekompensacji funkcji wątroby (np. krwawienie z przewodu pokarmowego, przedaw-kowanie leków moczopędnych, zakażenia) Odwracalna
Powtarzające się dyskretne epizody dysfunkcji OUN
Trwałe objawy: korowe, pozapiramidowe, móżdż-kowe zaburzenia świadomości, zachowania, orientacji
Stopień Świadomość Intelekt Zachowanie Zaburzenia neurologiczne
0 Bez zmian Prawidłowy Prawidłowe Nie występują 1 Zaburzenia rytmu snu i czuwania Zaburzenia koncentracji
Trudności w wykonywaniu działań arytmetycznych Zapominanie Euforia Słowotok Drażliwość Ataksja Zaburzenia pisma 2 Dezorientacja Przymglenie Letarg Zaburzenia pamięci Niezorientowanie co do czasu Zaburzenia osobowości Nieadekwatne zachowania Asterixis Dyzartria
Odruchy ścięgniste osłabione 3 Senność
Splątanie Półstupor
Otępienie Lęk Urojenia
Odruchy ścięgniste wygórowane Odruchy patologiczne Oczopląs
Objawy pozapiramidowe 4 Śpiączka Nie do oceny Nie do oceny Sztywność odmóżdżeniowa
Arefleksja źrenic
wchłania się z przewodu pokarmowego w minimalnym stopniu (<1%); jej zażywanie niesie małe ryzyko wywołania lekooporności bakterii, przez co nadaje się do długotrwa-łego stosowania. Dodatkowo wykazuje minimalne objawy niepożądane, które w większości przypadków nie wymagają przerwania leczenia lub zmiany dawkowania [5, 6].
Niewchłanialne disacharydy (laktuloza oraz laktikol) są używane od wielu lat w terapii encefalopatii wątrobowej jako leki pierwszego rzutu [7]. Bakterie jelitowe zamieniają te dwucukry do kwasu mlekowego, który przyspiesza reak-cję przekształcania amoniaku do jonów amoniowych oraz zmniejsza jego wchłanianie do krwi. Kwaśna treść jelitowa hamuje rozwój bakterii patogennych, a tym samym
stymu-luje wzrost flory fizjologicznej, m.in. Lactobacillus.
Działa-nie laktulozy rozpoczyna się 24–48 godzin po podaniu do-ustnym. Laktuloza jest bezpieczna w użyciu, może jednak powodować objawy uboczne, takie jak: biegunka, nudno-ści, wymioty i wzdęcia brzucha. Wymaga indywidualne-go dostosowania dawki, tak aby uzyskać 2–3 wypróżnień na dobę [8]. Nie dowiedziono większej skuteczności dwu-cukrów w leczeniu oraz zmniejszeniu śmiertelności chorych z EW w porównaniu z placebo [9].
W terapii encefalopatii wątrobowej stosuje się również antybiotykoterapię, która – poprzez oddziaływanie na florę jelitową – zmniejsza produkcję i przyswajanie neurotoksyn oraz ogranicza zakażenia, które są częstym czynnikiem ini-cjującym rozwinięcie się choroby [10]. Większość opraco-wań na temat antybiotyków dotyczy leczenia ostrej EW oraz zapobiegania jej nawrotom. Antybiotykami stosowanymi dotychczas w terapii ostrej i przewlekłej encefalopatii są: neomycyna, wankomycyna, paromomycyna, metronidazol oraz ostatnio – rifaksymina [10].
Przeprowadzone randomizowane badania stosowania neomycyny nie wykazały znaczących różnic w leczeniu EW w porównaniu z terapią laktulozą lub placebo. Długotrwa-łe stosowanie neomycyny nie jest jednak zalecane z uwagi na możliwość wystąpienia skutków ubocznych. Najczęściej są to zaburzenia wchłaniania oraz nefro- i ototoksyczność. W związku z występowaniem działań niepożądanych oraz niewielkich korzyści w leczeniu encefalopatii wątrobowej, neomycyna straciła na wartości [10–12].
Ze względu na neurotoksyczność, metronidazol nie jest zalecany w długotrwałej terapii. W swoich badaniach Mor-gan i wsp. wykazali porównywalną skuteczność metronida-zolu i neomycyny [13].
Wankomycyna podawana w formie doustnej jest bez-pieczniejsza od metronidazolu w leczeniu ostrej EW, ale z powodu obserwowanej narastającej oporności enteroko-ków oraz wysokich kosztów terapii nie jest rutynowo sto-sowana [2]. Badania przeprowadzone w grupie chorych, u których stwierdzono oporność na laktulozę, potwierdziły bezpieczeństwo stosowania wankomycyny [14].
Porównywano również skuteczność paromomycyny i ri-faksyminy w leczeniu ostrej EW. Tylko jedno badanie wyka-zało korzyści wynikające ze stosowania paromomycyny (po-prawa funkcji poznawczych), pozostałe natomiast wykazały taką samą skuteczność obydwu antybiotyków [10, 15, 16].
Słabo wchłanialne antybiotyki doustne (neomycyna, wankomycyna lub paromomycyna) wydają się być bardziej skuteczne w leczeniu encefalopatii wątrobowej niż disacha-rydy [9]. Jednak ze względu na ich oto-, nefro- i neurotok-syczność oraz wytwarzanie oporności bakteryjnej nie są po-wszechnie stosowane.
Przeprowadzona metaanaliza randomizowanych badań kontrolnych z ostatnich 20 lat, oceniająca skuteczność dzia-łania rifaksyminy w porównaniu z niewchdzia-łanialnymi w prze-wodzie pokarmowym disacharydami (laktuloza i laktikol) oraz antybiotykami (neomycyna, wankomycyna, paromomy-cyna, metronidazol), wykazała porównywalną skuteczność rifaksyminy i pozostałych terapii. Podkreślenia wymaga fakt, iż rifaksymina wykazywała mniej skutków ubocznych [17].
Rifaksymina w zapobieganiu encefalopatii
wątrobowej
Terapie stosowane w przypadku EW skupiają się głównie na leczeniu ostrego epizodu choroby, a nie – na profilakty-ce [18, 19]. Wyodrębniono wiele czynników inicjujących wystąpienie encefalopatii wątrobowej: krwawienie z prze-wodu pokarmowego, nadmierna podaż białka, mocznica, zaparcia, hipokaliemia, zasadowica, hipoksja, hiponatremia,
Zaburzenia trawienia: t HBTUSPQBUJB t FOUFSPQBUJB
Wydłużenie pasażu jelitowego sprzyja zaleganiu resztek pokarmowych w jelitach, prowadząc do nasilenia procesów gnilnych (fermentacji) w świe-tle jelita
Zmiana fizjologicznej flory jelitowej Uszkodzenie wątroby (spadek ilości prawidłowo
funkcjonujących hepatocytów)
Zaburzenie przemiany amoniaku do mocznika
Przecieki wrotno-systemowe Amoniak wchłonięty z przewodu pokarmowego omija wątrobę, przechodząc bezpośrednio do układu krążenia
nadmierne zażywanie leków uspokajających lub moczopęd-nych oraz przebyte zakażenia i zabiegi chirurgiczne [20]. Czynniki ryzyka wystąpienia encefalopatii wątrobowej zo-stały przedstawione w Tabeli 4 [4, 20].
Jedną z metod zapobiegania EW jest eliminacja czyn-ników ryzyka. W trwającym sześć miesięcy randomizowa-nym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównywano grupę chorych leczonych rifaksyminą w dawce 550 mg dwa razy na dobę (n=140) z grupą otrzymującą placebo (n=159). Jednocześnie wszyscy uczestnicy przyjmowali inne leki sto-sowane w terapii przewlekłej choroby wątroby. Do badania zakwalifikowano chorych z marskością wątroby po prze-bytych dwóch lub więcej epizodach jawnej encefalopatii. U osób przyjmujących rifaksyminę (w porównaniu do gru-py placebo) wykazano mniejsze ryzyko wystąpienia EW
o 58% (p<0,0001) i hospitalizacji spowodowanej tym
scho-rzeniem o 50% (p<0,013). Występowanie działań
niepożą-danych było podobne w obydwu grupach [21].
wątrobowa
Minimalna encefalopatia wątrobowa stanowi poważny problem ze względu na trudności diagnostyczne oraz ogra-niczenia w funkcjonowaniu chorych osób w życiu codzien-nym. Występuje u 30–84% pacjentów z marskością wątro-by [22]. Z uwagi na brak ewidentnych objawów klinicznych MEW, na rozpoznanie pozwalają jedynie dodatnie testy psychoneurologiczne (test łączenia cyfr) oraz neurofizjolo-giczne (EEG). Można zastosować również techniki współ-czesnego neuroobrazowania, jak np. funkcjonalny rezo-nans magnetyczny (fMRI), pozwalający ocenić aktywność poszczególnych obszarów mózgu. Rifaksymina jest jednym z kilku antybiotyków stosowanych u chorych z minimalną encefalopatią wątrobową. W randomizowanym badaniu grupa 49 chorych z marskością wątroby otrzymywała rifak-syminę (1200 mg/dobę) przez 8 tygodni. Grupa kontrolna 45 pacjentów przyjmowała placebo. W grupie przyjmują-cej rifaksyminę stwierdzono znaczną odwracalność MEW
(75,5% (37/49) vs. 20% (9/45)) w porównaniu do grupy
otrzymującej placebo (p<0,0001). Zaobserwowano również
poprawę jakości życia chorych leczonych rifaksyminą [23]. W randomizowanym badaniu (placebo, podwójnie śle-pa próba), przeprowadzonym przez Bajaj i wsp., oceniano na symulatorze jazdy wyniki kierowców z marskością wą-troby oraz MHE [24]. Pacjenci przyjmowali rifaksyminę 2×550 mg przez 8 tygodni. W grupie chorych otrzymują-cych rifaksyminę zaobserwowano znaczącą poprawę funkcji poznawczych oraz uzyskiwanie lepszych wyników
na symu-latorze jazdy (redukcja liczby błędów o 43%, p=0,013).
Pa-cjenci ci wykazywali również wzrost stężenia IL-10 w suro-wicy krwi, która – działając przeciwzapalnie – przyczyniała się do ograniczenia procesów zapalnych w jelicie [10, 24].
Podsumowanie
Wady i zalety stosowania rifaksyminy w leczeniu encefa-lopatii wątrobowej przedstawiono w Tabeli 5 [16, 21, 25–28]. Uwzględniając udział bakterii przewodu pokarmowego w patomechanizmie EW, szerokowachlarzowe bakteriobój-cze właściwości rifaksyminy pozwalają zarówno na zapo-bieganie, jak i leczenie encefalopatii [25]. Rifaksymina nie wchłania się z przewodu pokarmowego, przez co nie wyka-zuje działania ogólnoustrojowego. Zmniejsza to ryzyko wy-tworzenia oporności bakterii. Jej długotrwałe stosowanie nie wiąże się z wystąpieniem poważnych działaniań niepożąda-nych, jak w przypadku innych antybiotyków (metronidazolu i neomycyny). Zmniejszona jest także możliwość powstawa-nia i narastapowstawa-nia oporności (co obserwowano w przypadku wankomycyny) [21]. Rifaksymina nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami [26]. Badania
potwier-Czynniki ryzyka Objawy
Zwiększone obciążenie azotem
Krwawienie z przewodu pokarmowego Nadmierna podaż białka
Mocznica Zaparcia Zaburzenia równowagi elektrolitowej i metabo-licznej Hipokaliemia i hiponatremia Zasadowica Hipoksja Leki Narkotyki Leki uspokajające Leki nasenne Inne przyczyny Infekcje
Zabiegi chirurgiczne
Współistniejąca ostra choroba wątroby Postępująca przewlekła choroba wątroby
(opracowano wg [4, 21]).
Za Przeciw
Skuteczność zarówno w profi-laktyce, jak i w leczeniu ostrych epizodów
Wzrost stężenia potasu i sodu we krwi w trakcie stosowania rifaksy-miny
Minimalne wchłanianie z przewodu pokarmowego <1%
Enteropatia w marskości wątroby może zwiększać wchłanianie rifak-syminy
Brak działania ogólnoustrojowego Rifaksymina redukuje populację
Escherichia coli w jelitach, co może
zmniejszać wytwarzanie witaminy K i wpływać na układ krzepnięcia Małe ryzyko wytworzenia i
narasta-nia oporności bakterii
Koszt terapii
Bezpieczne długotrwałe stosowanie Brak poważnych działań niepo-żądanych przy długotrwałym stosowaniu
Brak interakcji z większością leków Szerokie spektrum przeciwbakteryjne
(w ostrych epizodach EW), jak i w długotrwałej (trwającej do 6 miesięcy) profilaktyce encefalopatii wątrobowej [21].
Długotrwałe stosowanie rifaksyminy jest obarczone małym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, cho-ciaż marskość wątroby może w znaczący sposób wpływać na jej farmakokinetykę, powodując zwiększone wchłanianie w porównaniu do grupy kontrolnej [28]. Może to stanowić problem u pacjentów, u których planuje się długotrwałą te-rapię w celu zapobiegania incydentów EW. W trakcie terapii rifaksyminą zaobserwowano wzrost stężenia potasu i sodu we krwi, co u chorych z marskością wątroby może wiązać się z wystąpieniem encefalopatii [26]. Stosowanie rifaksyminy w dawce 800 mg przez 5 dni w znacznym stopniu redukuje
populację E. coli w jelitach, która wpływa na produkcję
wi-taminy K, przez co długotrwała terapia u pacjentów z mar-skością wątroby może oddziaływać na zmienione wskaźniki krzepnięcia [16, 28].
Rifaksymina jest w równym stopniu skuteczna jak inne nisko wchłanialne antybiotyki, a jej stosowanie jest obar-czone mniejszym ryzykiem wystąpienia działań niepożą-danych. Krótkotrwałe leczenie rifaksyminą ostrej EW jest korzystniejsze w porównaniu z terapią innymi lekami. Jed-nak wiąże się ze znacznie większymi kosztami niż w przy-padku niewchłanialnych disacharydów. Rifaksymina stano-wi również alternatywną terapię encefalopatii wątrobowej u pacjentów, którzy stosowali disacharydy lub metronidazol w celach profilaktycznych i terapeutycznych ostrej EW.
Konflikt interesów: HM prowadziła wykłady sponsorowane dla firmy Alfa
Was-sermann.
Piśmiennictwo
1. Szczeklik A (ed.). Choroby Wewnętrzne – stan wiedzy na rok 2011. Medy-cyna Praktyczna, Kraków, 2011, pp. 1040–1041.
2. Fernández J, Acevedo J, Castro M et al. Prevalence and risk factors of infec-tions by multiresistant bacteria in cirrhosis: a prospective study. Hepato-logy 2012;55(5):1551–1561.
3. Miese F, Kircheis G, Wittsack HJ et al. 1H-MR spectroscopy, magnetization transfer, and diffusion-weighted imaging in alcoholic and nonalcoholic patients with cirrhosis with hepatic encephalopathy. AJNR Am J Neurora-diol 2006;27(5):1019–1026.
4. Garcovich M, Zocco MA, Roccarina D, Ponziani FR, Gasbarrini A. Prevention and treatment of hepatic encephalopathy: focusing on gut microbiota. World J Gastroenterol 2012;18(46):6693–6700.
5. Gerard L, Garey KW, DuPont HL. Rifaximin: a nonabsorbable rifamycin an-tibiotic for use in nonsystemic gastrointestinal infections. Expert Rev Anti Infect Ther 2005;3(2):201–211.
virulence mechanisms at supra- and sub-inhibitory concentrations. J Che-mother 2008;20(2):186–194.
7. Phongsamran PV, Kim JW, Cupo Abbott J, Rosenblatt A. Pharmacotherapy for hepatic encephalopathy. Drugs 2010;70(9):1131–1148.
8. de Melo RT, Charneski L, Hilas O. Rifaximin for the treatment of hepatic encephalopathy. Am J Health Syst Pharm 2008;65(9):818–822.
9. Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Non-absorbable disaccharides for he-patic encephalopathy: systematic review of randomised trials. BMJ 2004;328(7447):1046.
10. Patidar KR, Bajaj JS. Antibiotics for the treatment of hepatic encephalopa-thy. Metab Brain Dis 2013;28(2):307–312.
11. Orlandi F, Freddara U, Candelaresi MT et al. Comparison between neomy-cin and lactulose in 173 patients with hepatic encephalopathy: a rando-mized clinical study. Dig Dis Sci 1981;26(6):498–506.
12. Strauss E, Tramote R, Silva EP et al. Double-blind randomized clinical trial comparing neomycin and placebo in the treatment of exogenous hepatic encephalopathy. Hepatogastroenterology 1992;39(6):542–545. 13. Loft S, Sonne J, Døssing M, Andreasen PB. Metronidazole
pharmacoki-netics in patients with hepatic encephalopathy. Scand J Gastroenterol 1987;22(1):117–123.
14. Tarao K, Ikeda T, Hayashi K et al. Successful use of vancomycin hydrochlori-de in the treatment of lactulose resistant chronic hepatic encephalopathy. Gut 1990;31(6):702–706.
15. Marco F, Amato PS, D’Arienzo A. Rifaximin in collateral treatment of portal-systemic encephalopathy: a preliminary report. Curr Ther Res 1984;36:668–674.
16. Testa R, Eftimiadi C, Sukkar GS et al. A non-absorbable rifamycin for treat-ment of hepatic encephalopathy. Drugs Exp Clin Res 1985;11(6):387–392. 17. Eltawil KM, Laryea M, Peltekian K, Molinari M. Rifaximin vs. conventional oral therapy for hepatic encephalopathy: a meta-analysis. World J Gastro-enterol 2012;18(8):767–777.
18. Munoz SJ. Hepatic encephalopathy. Med Clin North Am 2008;92(4):795– 812. 19. Wright G, Jalan R. Management of hepatic encephalopathy in patients
with cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007;21(1):95–110. 20. Dutkiewicz E, Knaś M, Borzym-Kluczyk M, Zwierz K. Klinika i
lecze-nie encefalopatii wątrobowej. Medical Science Review – Heaptologia 2007;7:47– 50.
21. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A et al. Rifaximin treatment in hepatic ence-phalopathy. N Engl J Med 2010;362(12):1071–1081.
22. Dhiman RK, Chawla YK. Minimal hepatic encephalopathy. Indian J Gastro-enterol 2009;28(1):5–16.
23. Sidhu SS, Goyal O, Mishra BP, Sood A, Chhina RS, Soni RK. Rifaximin im-proves psychometric performance and health-related quality of life in patients with minimal hepatic encephalopathy (the RIME Trial). Am J Ga-stroenterol 2011;106(2):307–316.
24. Bajaj JS, Heuman DM, Wade JB et al. Rifaximin improves driving simulator performance in a randomized trial of patients with minimal hepatic ence-phalopathy. Gastroenterology 2011;140(2):478–487.
25. Gupta A, Dhiman RK, Kumari S et al. Role of small intestinal bacterial over-growth and delayed gastrointestinal transit time in cirrhotic patients with minimal hepatic encephalopathy. J Hepatol 2010;53(5):849–855. 26. Scarpignato C, Pelosini I. Experimental and clinical pharmacology of
ri-faximin, a gastrointestinal selective antibiotic. Digestion 2006;73(Suppl. 1):S13–S27.
27. Bajaj JS, Riggio O. Drug therapy: rifaximin. Hepatology 2010;52(4):1484– 1488. 28. Meganathan R. Ubiquinone biosynthesis in microorganisms. FEMS
