Artyku³ przegl¹dowy Review
Jednym z aspektów oddzia³ywania rodowiska na procesy rozrodcze jest wykszta³cenie u niektórych gatunków ssaków sezonowej aktywnoci p³ciowej, której celem jest zmaksymalizowanie sukcesu repro-dukcyjnego pomimo wyzwañ, jakie stawia natura. Na podstawie zmieniaj¹cej siê d³ugoci dnia (fotoperio-du) wiele gatunków zwierz¹t zamieszkuj¹cych strefê umiarkowan¹ potrafi przewidzieæ sezonowe zmiany w obfitoci pokarmu, temperatury i przygotowaæ siê do nich z wyprzedzeniem. Gospodarka energetyczna organizmu zale¿y nie tylko od jego stanu fizjologicz-nego, ale równie¿ od dostêpnoci pokarmu. Kiedy iloæ energii dostarczanej z po¿ywieniem jest nie wystar-czaj¹ca, aby pokryæ wydatki wynikaj¹ce z podstawo-wej przemiany materii, organizm znajduje siê w sta-nie ujemnej równowagi energetycznej. Destabilizuje to przebieg wszystkich procesów fizjologicznych, w tym rozrodczych, które s¹ najbardziej wra¿liwe na deficyty energii. Powstaje zatem pytanie, jakie czyn-niki stanowi¹ ogniwo ³¹cz¹ce status ¿ywieniowy z pro-cesami reprodukcyjnymi oraz w którym miejscu
do-chodzi do integracji niesionych przez te czynniki in-formacji?
GnIH i kisspeptyny regulacja pracy osi podwzgórzeprzysadkagonady (HPG)
i homeostazy energetycznej ustroju
Przez wiele lat s¹dzono, ¿e GnRH jest jedynym neu-rohormonem podwzgórza, który kontroluje syntezê i wydzielanie gonadotropin. Odkrycie gonadostatyny (GnIH gonadotropin inhibitory hormon) w 2000 r. zmieni³o ten pogl¹d (23). Przy pomocy metody chro-matografii HPLC i testu ELISA po raz pierwszy zi-dentyfikowano GnIH w mózgu przepiórki japoñskiej, a nastêpnie w mózgowiu myszy, szczura, chomika, owcy, ma³py i cz³owieka. Jednoczenie przyjêto now¹ nomenklaturê dla gonadostatyny ssaków: RFRP-3 (RF amide related peptide-3), ze wzglêdu na przy-nale¿noæ tego neurohormonu do rodziny analogów FMRF-amidu, których cech¹ charakterystyczn¹ jest wystêpowanie przy C-terminalnym koñcu konserwa-tywnej sekwencji aminokwasowej R-F-NH2 (14). Ko-lejne badania przy wykorzystaniu technik immuno-histochemicznych oraz hybrydyzacji in situ wskaza³y
Wybrane czynniki podwzgórzowe integruj¹ce rozród
i kontrolê bilansu energetycznego u zwierz¹t*
)
KATARZYNA KIRSZ, DOROTA A. ZIÊBA
Katedra Hodowli Trzody Chlewnej i Ma³ych Prze¿uwaczy Wydzia³u Hodowli i Biologii Zwierz¹t UR, Al. Mickiewicza 24/28, 30-069 Kraków
Kirsz K., Ziêba D. A.
Selected hypothalamic factors integrating reproduction and energy balance control in animals
Summary
Mammalian reproduction is the most energy-consuming biological process. However, chronic dietary energy deficits, as well as energy surpluses can impair reproductive capacity, including the ability to produce viable gametes, and interrupt pregnancy or lactation. Thus, there is no doubt that the mechanisms controlling energy balance are integrated with those that control reproduction. There is functional evidence for a crucial connection between those mechanisms in the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) cells of the hypo-thalamus, which are part of the hypothalamo-pituitary-gonadal (HPG) axis. Recent research has shown that the multiple hypothalamic peptidergic systems responsible for the homeostatic control of energy balance are involved in signaling to GnRH neurons. This group includes neuropeptyd Y (NPY), melanin-concentrating hormone (MCH), proopiomelanocortin (POMC), as well as periphery factors, such as leptin, ghrelin and insulin. However, the discovery of kisspeptin and gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH) sheds a new light on mechanisms by which reproductive activity is regulated, also in the context of diurnal and annual photoperiod-driven cycles of mammals energy requirements. Thus, it seems clear that those two peptides are very important in linking the processes of energy balance maintenance and reproduction.
Keywords: kisspeptin, gonadotropin-inhibitory hormone, gonadotropin-releasing hormone, energy balance
*) Praca finansowana ze rodków projektu badawczego MNiSzW (NN 311
na lokalizacjê komórek GnIH w j¹drze przykomoro-wym (PVN paraventricular nucleus) podwzgórza u przepiórki, szczura, owcy i ma³py; w j¹drze grzbie-towo-przyrodkowym (DMH dorsomedial nucleus) u myszy, chomika, szczura i owcy, a tak¿e w rdzeniu przed³u¿onym, rdzeniu krêgowym i mocie mózgu u myszy; w pr¹¿ku krañcowym, j¹drze ³ukowatym (ARC arcuate nucleus) oraz w okolicy przedwzro-kowej (POA preoptic area) u naczelnych. Zidentyfi-kowano tak¿e projekcje neuronów GnIH do j¹dra mig-da³owatego szczura oraz wynios³oci porodkowej u chomika, owcy i naczelnych. Kolejne badania wyka-za³y, ¿e 40-80% neuronów produkuj¹cych gonadosta-tynê wykazuje bezporedni kontakt z komórkami syn-tetyzuj¹cymi GnRH u szczura, chomika, myszy, owcy i naczelnych. Natomiast d³ugotrwa³e infuzje GnIH do przednio-brzusznej czêci obszaru oko³okomorowego znosi³y aktywnoæ neuronów GnRH, co wskazuje na bezporednie oddzia³ywanie pomiêdzy tymi dwoma neurohormonami (3, 22).
Hamuj¹cy wp³yw GnIH na uwalnianie FSH zaob-serwowano w hodowlach in vitro kurzych przysadek mózgowych. Dawka 107 M GnIH obni¿y³a ekspresjê
podjednostek á i â FSH, natomiast nie odnotowano takiego efektu dla jednostki â hormonu luteinizuj¹-cego (LH). Odmienne od powy¿szych wyników otrzy-mano po dootrzewnowym podaniu GnIH samcom przepiórki. Obni¿enie ekspresji nast¹pi³o tylko dla podjednostek LH-á i -â bez wp³ywu na FSH-â. Obni-¿enie stê¿enia LH w osoczu krwi owariektomizowa-nych (OVX) szczurów i owiec oraz zniesienie stymu-luj¹cego dzia³ania GnRH na uwalnianie LH u szczu-rów nast¹pi³o po obwodowych iniekcjach GnIH. Do-danie gonadostatyny do hodowli eksplantów przysa-dek szczurzych i bydlêcych równie¿ wykaza³o, ¿e hor-mon ten ma dzia³anie hamuj¹ce na uwalnianie LH, pomimo wczeniejszego stymulowania eksplantów GnRH. W badaniach skupiaj¹cych siê nad okreleniem aktywnoci GnIH na obszarze podwzgórza uzyskano niejednoznaczne wyniki. Iniekcje GnIH bezporednio do trzeciej komory mózgu obni¿y³y koncentracjê LH w osoczu krwi u OVX chomików oraz u szczurów z nieusuniêtymi gonadami. Jednak nie stwierdzono takiego efektu ani u owariektomizowanych szczurów, ani u szczurów po owarektomii z podskórnymi im-plantami estradiolu, które utrzymywa³y koncentracjê tego steroidu na sta³ym poziomie. Iniekcje gonadosta-tyny bezporednio do mózgu mia³y równie¿ ujemny wp³yw na behawior seksualny samców szczurów, a podanie GnIH niedojrza³ym p³ciowo ptakom zmie-ni³o profil wydzielania testosteronu, opóniaj¹c tym samym wiek osi¹gniêcia przez nie zdolnoci do roz-rodu (3, 22).
Innym aspektem oddzia³ywania gonadostatyny na procesy rozrodu jest udzia³ tego neurohormonu w re-gulacji cyklu owulacyjnego. Oko³o 40% neuronów GnIH wykazuje ekspresjê receptora estrogenowego typu á (ERá estrogen receptor á). Mo¿e to
wiad-czyæ, ¿e neurony te bior¹ udzia³ w zwrotnej regulacji wydzielania gonadotropin, w któr¹ zaanga¿owane s¹ steroidy p³ciowe (11). Potwierdzeniem tej tezy s¹ zmia-ny w ekspresji genu GnIH zaobserwowane podczas fazy estralnej cyklu jajnikowego u chomika syryjskie-go. Zanotowano, ¿e ekspresja genu gonadostatyny utrzymywa³a siê na niskim poziomie w okresie pro-estrus, z ca³kowitym zahamowaniem jego aktywnoci bezporednio przed owulacyjnym wyrzutem LH (8). Inne dowiadczenia przeprowadzone na wykastrowa-nych oraz traktowawykastrowa-nych testosteronem samcach cho-mika syryjskiego (16), a tak¿e na owcach, którym po-dano 17â-estradiol, nie wykaza³y jednak zmian w eks-presji genu RFRP (16, 17). Oprócz hamuj¹cej roli GnIH w regulacji pracy osi HPG stwierdzono jego sty-muluj¹cy wp³yw na pobieranie pokarmu u szczu-rów i ptaków (10, 20). W dowiadczeniach przepro-wadzonych na owcach wykryto projekcje neuronów RFRP wysy³ane do komórek produkuj¹cych neuropep-tyd Y (NPY) i proopiomelanokortynê (POMC pro-opiomelanocortin) w ARC, a tak¿e do neuronów syn-tetyzuj¹cych oreksynê i hormon melanocytotropowy (MCH melanin-concentrating hormone) znajduj¹-cych siê w czêci bocznej podwzgórza. Wymienione neuropeptydy nale¿¹ do grupy zwi¹zków o silnych w³aciwociach oreksygennych (NPY, MCH) lub anoreksygennych (POMC), a ich bezporedni kontakt z neuronami RFRP mo¿e wiadczyæ, ¿e gonadosta-tyna jest czynnikiem integruj¹cym rozród i kontrolê bilansu energetycznego (3).
Od czasu, gdy wykazano, ¿e na b³onach neuronów produkuj¹cych GnRH nie zachodzi ekspresja ERá, re-ceptora steroidu kluczowego dla regulacji zwrotnej wydzielania LH (18), rozpoczêto poszukiwania no-wych czynników, które mog³yby poredniczyæ w ko-munikacji miêdzy GnRH a estradiolem. Jednym z ta-kich zwi¹zków, poza opisanym wczeniej GnIH, oka-za³a siê odkryta w 2001 r. kisspeptyna, neurohormon bia³kowy, który podobnie jak gonadostatyna nale¿y do bioanalogów FMRF-amidu (13). Najwiêksz¹ wspó³-lokalizacjê komórek kisspeptynowych z komórkami wykazuj¹cymi ekspresjê: ERá, receptora progestero-nu (PR progesterone receptor) oraz androgenów (AR androgen receptor) siêgaj¹c¹ prawie 70-90%, zloka-lizowano w j¹drze ³ukowatym podwzgórza u myszy, szczura i owcy. Drugim rejonem mózgu, w którym wy-kazano obecnoæ ERá i PR na neuronach produkuj¹-cych kisspeptynê jest okolica przedwzrokowa pod-wzgórza i j¹dro przykomorowe-przednio-brzuszne (APVP nucleus periventricularis anteroventralis) u owiec i gryzoni. Z kolei znacznie mniejsz¹ liczbê wspólnych neuronów dla komórek receptora estroge-nowego typu beta (ERâ estrogen receptor â) i kiss-peptyn, zidentyfikowano w ARC (11-25%) oraz w APVP (21-43%) (12).
G³ównymi obszarami wystêpowania neuronów kiss-peptynowych w mózgu jest j¹dro ³ukowate i obszar przedwzrokowy, aczkolwiek obserwuje siê du¿e
ró¿-nice gatunkowe dotycz¹ce liczby neuronów produku-j¹cych kisppeptynê w tych w³anie rejonach. U my-szy, szczura i chomika komórki syntetyzuj¹ce kisspep-tynê s¹ rozproszone przede wszystkim w APVP i przy-legaj¹ do j¹dra przykomorowego obszaru przedwzro-kowego. Natomiast u owcy, ma³py i cz³owieka neu-rony te s¹ równomiernie roz³o¿one w czêci rostralnej i ogonowej obszaru przedwzrokowego. U wszystkich zbadanych do tej pory ssaków stwierdzono przewa¿a-j¹c¹ liczbê komórek kisspeptynowych w j¹drze ³uko-watym w porównaniu do obszaru przedwzrokowego i j¹dra przykomorowo-przednio-brzusznego. Ma to zwi¹zek miêdzy innymi z aktywnoci¹ estradiolu, który hamuje ekspresjê mRNA genu Kiss1 w obszarze przed-wzrokowym, a stymuluje w ARC. Obecnoæ kisspep-tyn w DMH i j¹drze brzuszno-przyrodkowym pod-wzgórza (VMH ventromedial nucleus) stwierdzono dotychczas tylko u owcy i klaczy. Metod¹ hybrydyza-cji in situ zlokalizowano kisspeptyny tak¿e poza pod-wzgórzem: w j¹drze migda³owatym przyrodkowym oraz w j¹drze ³o¿yskowym pr¹¿ka krañcowego, a tak-¿e w zewnêtrznym obszarze wynios³oci porodkowej. Z kolei u szczura zidentyfikowano projekcje neuro-nów kisspeptynowych w j¹drze migda³owatym przy-rodkowym, nadskrzy¿owaniowym (SCN supra-chiasmatic nucleus) oraz przykomorowym (12).
Z przeprowadzonych badañ wynika, ¿e oko³o 41--55% neuronów GnRH w POA i a¿ 95% neuronów GnRH w czêci brzuszno-przyrodkowej podwzgórza ma bliski kontakt z komórkami kisspeptynowmi u my-szy i owcy (5, 6). Kolejne analizy wskaza³y na bliski zwi¹zek tych dwóch populacji komórek tak¿e w ze-wnêtrznej czêci wynios³oci porodkowej u ma³py i klaczy (7, 15), przy czym neurony kisspeptynowe w wynios³oci porodkowej stanowi³y projekcje z j¹d-ra ³ukowatego, najwa¿niejszego ród³a kisspeptyn w podwzgórzu. W j¹drze ³ukowatym zaobserwowano ekspresjê jeszcze dwóch innych wa¿nych regulatorów wydzielania GnRH: neurokininy B (NKB neuroki-nin B) oraz dynorfiny (DYN). Ze wzglêdu na wspóln¹ lokalizacjê tych trzech populacji komórek stworzono dla nich jedn¹ nazwê komórki KNDy (kisspeptin, neurokinin B, dynorphin). Ich g³ówna rola polega na przekazywaniu informacji do neuronów GnRH w ARC, np. sygna³u ujemnego sprzê¿enia zwrotnego reguluj¹-cego wydzielanie progesteronu i estradiolu oraz do-datniego sprzê¿enia zwrotnego z estradiolem, stymu-luj¹cym przedowulacyjny wyrzut GnRH. Dane te da³y podstawê do wysuniêcia hipotezy, ¿e komórki KNDy stanowi¹ wewnêtrzny oscylator generatora pulsów GnRH, jednak potwierdzenie tej hipotezy wymaga jeszcze wielu badañ (12).
Oprócz wymienionej wspó³lokalizacji komórek KNDy w ARC zachodzi tak¿e wspólna lokalizacja kisspeptyny z komórkami produkuj¹cymi galaninê (neuropeptyd zaanga¿owany w regulacjê ¿eñskich funkcji rozrodczych) i hydroksylazê tyrozynow¹ (mar-ker neuronów dopaminergicznych) w APVP (12).
Kolejnym krokiem w rozpoznawaniu funkcji kisspep-tyny by³o odkrycie jej udzia³u w regulacji homeostazy energetycznej. W dowiadczeniu przeprowadzonym na g³odzonych szczurach wykazano obni¿enie ekspresji mRNA Kiss1 w podwzgórzu, a jednoczenie w wyni-ku centralnych iniekcji kisspeptyny zosta³ przywróco-ny normalprzywróco-ny rytm pulsacyjnego wydzielania GnRH, zaburzony podczas restrykcji ¿ywieniowych. W nastêp-nym dowiadczeniu ci sami autorzy udowodnili, ¿e efekt wywierany przez kisspeptynê na GnRH mo¿e byæ zniesiony po podaniu przeciwcia³ antyleptynowych. Odkrycie to zapocz¹tkowa³o seriê badañ dotycz¹cych interakcji zachodz¹cych pomiêdzy leptyn¹ i kisspep-tyn¹. Jedno z nich przeprowadzono na modelu, jakim by³y myszy ob/ob (transgeniczne myszy pozbawione genu koduj¹cego leptynê). Oty³e gryzonie na skutek niedoboru leptyny charakteryzowa³y siê obni¿onym poziomem ekspresji mRNA Kiss1 w porównaniu do grupy kontrolnej. Iniekcje leptyny czêciowo zredu-kowa³y ten efekt. Dok³adniejsze analizy wykaza³y, ¿e w oko³o 40% neuronów kisspeptynowych w ARC za-chodzi ekspresja d³ugiej formy receptora leptyny, co jest jednym z dowodów na istnienie wspó³zale¿noci pomiêdzy leptyn¹ i kisspeptynami (2).
Wp³yw sezonu rozrodczego na aktywnoæ GnIH i kisspeptyn
Oprócz oko³odobowych zmian aktywnoci neuro-endokrynnej organizmu wystêpuj¹ tak¿e zmiany se-zonowe wyznaczane przez pory roku. U niektórych gatunków zwierz¹t, np. owiec czy chomików, to w³a-nie pora roku okrela termin rozpoczêcia procesów rozrodczych, którym w przypadku owiec jest okres skracaj¹cego siê dnia. U tych prze¿uwaczy rozpozna-no ponadto wystêpowanie zjawiska sezorozpozna-nowej opor-noci na leptynê, hormon, który w okresie wyd³u¿aj¹-cych siê dni traci swoje anorektyczne, hamuj¹ce po-bór pokarmu w³aciwoci. Owce wykazuj¹ wówczas wzmo¿ony apetyt, co skutkuje znacznymi przyrosta-mi masy cia³a. W dowiadczeniu przeprowadzonym na maciorkach rasy soay wykazano tak¿e sezonowe zmiany w syntezie kisspeptyny w j¹drze ³ukowatym podwzgórza. Analizie poddano grupê samic, które utrzymywano w warunkach krótkiego fotoperiodu (8 godzin wiat³a : 16 godzin ciemnoci). Zanotowa-no, ¿e w tym czasie trzykrotnie wzros³a ekspresja mRNA Kiss1 w ARC w porównaniu do grupy kon-trolnej owiec utrzymywanych w warunkach wyd³u¿a-j¹cego siê dnia (24). W celu wyeliminowania wp³ywu steroidowych hormonów p³ciowych na uzyskane wy-niki przeprowadzono nastêpne dowiadczenie, tym razem w okresie ciszy rozrodczej anestrus, na mo-delu OVX maciorkek rasy blackface z wprowadzony-mi podskórnie implantawprowadzony-mi estradiolu. W wyniku tych badañ zaobserwowano spadek liczby immunoreaktyw-nych komórek kisspeptynowych w ARC (17). Nale¿y dodaæ, ¿e zmiany te nie dotyczy³y obszaru przedwzro-kowego. Sk³oni³o to badaczy do przypuszczeñ, ¿e
ist-niej¹ dwie populacje neuronów kisspeptynowych, które pe³ni¹ ró¿ne funkcje w stosunku do GnRH. Jedna z po-pulacji znajduje siê w ARC i poredniczy w ujemnym, a tak¿e dodatnim sprzê¿eniu zwrotnym z estradiolem. Tezê tê poparto obserwacjami, z których wynika³o, i¿ przedowulacyjny wyrzut LH w sezonie rozrodczym owiec jest poprzedzony wzrostem ekspresji mRNA Kiss1 w j¹drze ³ukowatym. Natomiast efekt negatyw-nego sprzê¿enia zwrotnegatyw-nego wywo³any d³ugotrwa³ym podawaniem estradiolu jest powi¹zany z obni¿eniem siê poziomu ekspresji mRNA Kiss1 w ARC i spadek ten pokrywa siê z okresem bezrujowym u owiec. Dru-ga populacja komórek kisspeptynowych znajduje siê natomiast w obszarze przedwzrokowym. Przypuszcza siê, ¿e neurony te stanowi¹ czêæ systemu poredni-cz¹cego w przekazywaniu projekcji neuronów Kiss1 do neuronów GnRH w ARC. Odk¹d wiadomo, ¿e in-fuzje kisspeptyny do trzeciej komory mózgu stymulu-j¹ owulacjê podczas anestrus u samicy owcy i chomi-ka, kisspeptyna sta³a siê jednym z najwa¿niejszych neurohormonów, które w przysz³oci mog¹ byæ wy-korzystywane do sterowania rozrodem wszystkich se-zonowo rozmna¿aj¹cych siê gatunków ssaków (4, 19). Sezonow¹ aktywnoæ reprodukcyjn¹ wykazuj¹ rów-nie¿ neurony RFRP. Stwierdzono ich wzmo¿on¹ ak-tywnoæ w okresie bezrujowym, a obni¿on¹ podczas sezonu p³ciowego samic. Taka sama zale¿noæ doty-czy liczby komórek RFRP kontaktuj¹cych siê z neu-ronami GnRH, która zmniejsza siê wraz ze zbli¿aj¹-cym siê okresem rui zarówno u ssaków, jak i u pta-ków. Zmiany te pozostaj¹ w zgodzie z hamuj¹cym dzia³aniem gonadostatyny na o HPG. Dotychczas nie uda³o siê zidentyfikowaæ receptorów melatoniny na neuronach gonadostatyny, co mog³oby wiadczyæ o bez-porednim wp³ywie biochemicznego sygna³u zegara biologicznego hormonu szyszynki (melatoniny) a przez to d³ugoci dnia na system neuronów RFRP. Wiadomo jednak, ¿e ponad 60% neuronów wykazuj¹-cych obecnoæ gonadostatyny u chomika syryjskiego ma bezporedni kontakt z nadrzêdnym zegarem bio-logicznym. Ten z kolei wysy³a swoje projekcje do DMH stanowi¹cego wa¿ny obszar podwzgórza w re-gulacji procesów rozrodu i poboru pokarmu, w któr¹ zaanga¿owana jest melatonina (3, 22).
NPY i MCH w podzwgórzu
Podwzgórze stanowi najwa¿niejsz¹ czêæ mózgo-wia, w której integruj¹ siê wszystkie informacje doty-cz¹ce homeostazy energetycznej organizmu. Dzieje siê to za porednictwem skomplikowanej sieci neuroen-dokrynnej i dzia³aj¹cych w jej obrêbie hormonów oraz neuropeptydów, których aktywnoæ uzale¿niona jest od bie¿¹cego statusu metabolicznego organizmu. Przyjmuje siê, ¿e w neuronach GnRH zachodzi eks-presja prawie 50 receptorów dla ró¿nych neurotrans-miterów i neuromodulatorów, nale¿¹cych do 14 rodzin receptorowych (21). Dzia³aj¹ one stymuluj¹co lub
ha-muj¹co na aktywnoæ GnRH w zale¿noci od bie¿¹-cego statusu ¿ywieniowego organizmu. Do grupy wy¿ej wymienionych modulatorów aktywnoci gonadolibe-ryny nale¿¹ neuropeptyd Y i hormon melanocytotro-powy, na których dzia³anie silnie oddzia³uj¹ zwrotnie hormony steroidowe. U zwierz¹t poddanych zabiegowi owarektomii, przy niskiej koncentracji progesteronu i estradiolu w osoczu krwi NPY hamuje pracê gene-ratora pulsów GnRH. Wprowadzenie implantów es-tradiolu u tych samych zwierz¹t zwiêksza aktywnoæ neuronów GnRH pod wp³ywem stymuluj¹cego dzia³a-nia neuropeptydu Y. Oko³o 87% perikarionów GnRH wykazuje cis³e s¹siedztwo z neuronami neuropep-tydu Y. Ich komunikacja zachodzi g³ównie poprzez receptor typu Y5. Natomiast w wynios³oci porod-kowej NPY moduluje pracê GnRH poprzez podtyp receptora Y1. Cech¹ charakterystyczn¹ w³ókien neu-ropeptydu Y jest zachodz¹ca na nich ekspresja recep-torów leptyny Ob-Rb. Jest to dowód na wykorzysty-wanie tych komórek przez leptynê w informowaniu mózgu o zapasach energii zgromadzonej w tkance t³uszczowej (25).
Hormon melanocytotropowy podobnie jak NPY hamuje wydzielanie LH przy niskim stê¿eniu estra-diolu w osoczu krwi, a stymuluje przy wysokim. W dzia³aniu tym poredniczy receptor MCH typu 1 (MCH-R1 melanin-concentrating hormone receptor 1), którego ekspresja siêga 50-55% w komórkach GnRH. Najwiêcej neuronów produkuj¹cych MCH, kontaktu-j¹cych siê prawie w 90% z neuronami gonadoliberyny zlokalizowano w j¹drze przedwzrokowym bocznym i przednim podwzgórzu.
Podsumowanie
Rozpoznanie sieci neuronalnych integruj¹cych me-tabolizm z rozrodem poci¹ga za sob¹ odkrywanie wci¹¿ nowych czynników, które poredniczyæ mog¹ w przekazywaniu informacji na poszczególnych piêt-rach osi HPG lub dzia³aæ samodzielnie w pobli¿u miej-sca swojej syntezy. Odkrycie gonadostatyny i kisspep-tyny pozwoli³o na nowo spojrzeæ na poszczególne ele-menty z³o¿onego uk³adu reguluj¹cego poda¿ i popyt energii w kontekcie zachowania gatunku, szczegól-nie u zwierz¹t o sezonowej aktywnoci rozrodczej. Opisanie i wykazanie wystêpowania w podwzgórzu dwóch populacji peptydów pobudzaj¹cych i hamu-j¹cych pobieranie pokarmu jest istotne zw³aszcza dla zwierz¹t o sezonowym rozrodzie, poniewa¿ istnienie ich umo¿liwia im przystosowanie siê do ró¿nych wy-magañ energetycznych, które wynikaj¹ ze zmian pór roku, stanu fizjologicznego i dostêpnoci pokarmu. Jednoczenie poznane do tej pory neuropeptydy s¹ tyl-ko niewielk¹ czêci¹ sprawnie funkcjonuj¹cej maszyny, jak¹ jest organizm zwierzêcy, dlatego te¿ najw³aciw-szym postêpowaniem staje siê przeledzenie pe³nych szlaków przekanictwa sygna³u i rozpoznanie ró¿nych czynników dzia³aj¹cych w ich obrêbie.
Pimiennictwo
1.Berthoud H. R.: Multiple neural systems controlling food intake and body weight. Neurosci. Biobehav. Rev. 2002, 393-428.
2.Castellano J. M., Bentsen A. H., Mikkelsen J. D., Tena-Sempere M.: Kiss-peptins: bridging energy homeostasis and reproduction. Brain Res. 2010, 1364, 129-138.
3.Clarke I. J., Qi Y., Sari I. P., Smith J. T.: Evidence that RF-amide related peptides are inhibitors of reproduction in mammals. Front. Neuroendocrinol. 2009a, 30, 371-378.
4.Clarke I. J., Smith J. T., Caraty A., Goodman R. L., Lehman M. N.: Kiss-peptin and seasonality in sheep. Peptides 2009b, 30, 154-163.
5.Clarkson J., dAnglemont de Tassigny X., Moreno A. S., Colledge W. H., Herbison A. E.: Kisspeptin-GPR54 signaling is essential for preovulatory gonadotropin-releasing hormone neuron activation and the luteinizing hor-mone surge. J. Neurosci. 2008, 28, 8691-8697.
6.Clarkson J., Herbison A. E.: Postnatal development of kisspeptin neurons in mouse hypothalamus; sexual dimorphism and projections to gonadotropin--releasing hormone neurons. Endocrinology 2006, 147, 5817-5825. 7.Decourt C., Tillet Y., Caraty A., Franceschini I., Briant C.: Kisspeptin
immunoreactive neurons in the equine hypothalamus: interactions with GnRH neuronal system. J. Chem. Neuroanat. 2008, 36, 131-137.
8.Gibson E. M., Humber S. A., Jain S., Williams W. P. 3rd., Zhao S., Bentley
G. E., Tsutsui K., Kriegsfeld L. J.: Alterations in RFamide-related peptide expression are coordinated with the preovulatory luteinizing hormone surge. Endocrinology 2008, 149, 4958-4969.
9.Hakansson M. L., Brown H., Ghilardi N., Skoda R. C., Meister B.: Leptin receptor immunoreactivity in chemically defined target neurons of the hypo-thalamus. J. Neurosci. 1998, 18, 559-572.
10.Johnson M. A., Tsutsui K., Fraley G. S.: Rat RFamide-related peptide-3 stimulates GH secretion, inhibits LH secretion, and has variable effects on sex behavior in the adult male rat. Horm. Behav. 2007, 51, 171-180. 11.Kriegsfeld L. J., Mei D. F., Bentley G. E., Ubuka T., Mason A. O., Inoue K.,
Ukena K., Tsutsui K., Silver R.: Identification and characterization of a gona-dotropin-inhibitory system in the brains of mammals. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 2410-2415.
12.Lehman M. N., Merkley C. M., Coolen L. M., Goodman R. L.: Anatomy of the kisspeptin neural network in mammals. Brain Res. 2010, 1364, 90-102. 13.Oakley A. E., Clifton D. K., Steiner R. A.: Kisspeptin signaling in the brain.
Endocr. Rev. 2009, 30, 713-743.
14.Price D. A., Greenberg M. J.: Structure of a molluscan cardioexcitatory neuropeptide. Science 1977, 197, 670-671.
15.Ramaswamy S., Guerriero K. A., Gibbs R. B., Plant T. M.: Structural Inter-actions between kisspeptin and GnRH neurons in the mediobasal hypotha-lamus of the male rhesus monkey (Macaca mulatta) as revealed by double immunofluorescence and confocal microscopy. Endocrinology 2008, 149, 4387-4395.
16.Revel F. G., Saboureau M., Pevet P., Simonneaux V., Mikkelsen J. D.: RFamiderelated peptide gene is a melatonin-driven photoperiodic gene. Endocrinology 2008, 149, 902-912.
17.Smith J. T., Clarke I. J.: Seasonal breeding as a neuroendocrine model for puberty in sheep. Mol. Cell Endocrinol. 2010, 324, 102-109.
18.Smith J. T., Coolen L. M., Kriegsfeld L. J., Sari I. P., Jaafarzadehshirazi M. R., Maltby M., Bateman K., Goodman R. L., Tilbrook A. J., Ubuka T., Bentley G. E., Clarke I. J, Lehman M. N.: Variation in kisspeptin and RF-amide-related peptide (RFRP) expression and terminal connections to gonadotropin-releasing hormone in the brain: a novel medium for seasonal breeding in the sheep. Endocrinology 2008, 149, 5770-5782.
19.Tachibana T., Sato M., Takahashi H., Ukena K., Tsutsui K., Furuse M.: Gonadotropin-inhibiting hormone stimulates feeding behavior in chicks. Brain Res. 2005, 1050, 94-100.
20.Todman M. G., Han S. K., Herbison A. E.: Profiling neurotransmitter recep-tor expression in mouse gonadotropin-releasing hormone neurons using green fluorescent protein-promoter transgenics and microarrays. Neurosci. 2005, 132, 703-712.
21.Tsutsui K., Bentley G. E., Bedecarrats G., Osugi T., Ubuka T., Kriegsfeld L. J.: Gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH) and its control of central and peri-pheral reproductive function. Front Neuroendocrinol. 2010, 31, 284-295. 22.Tsutsui K., Saigoh E., Ukena K., Teranishi H., Fujisawa Y., Kikuchi M.,
Ishii S., Sharp P. J.: A novel avian hypothalamic peptide inhibiting gonado-tropin release. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 275, 661-667. 23.Wagner G. C., Johnston J. D., Clarke I. J., Lincoln G. A., Hazlerigg D. G.:
Redefining the limits of day length responsiveness in a seasonal mammal. Endocrinology 2008, 149, 32-39.
24.Ward D. R., Dear F. M., Ward I. A., Anderson S. I., Spergel D. J., Smith P. A., Ebling F. J.: Innervation of gonadotropin-releasing hormone neurons by peptidergic neurons conveying circadian or energy balance information in the mouse. PLoS One 2009, 4, e5322.
Adres autora: mgr in¿. Katarzyna Kirsz, ul. Obona 4/13, 30-011 Kraków; e-mail: k.kirsz@gmail.com
