Medycyna Wet. 2010, 66 (5) 307
Artyku³ przegl¹dowy Review
Bisfosfoniany s¹ syntetycznymi analogami wystêpu-j¹cych w przyrodzie pirofosforanów, posiadaj¹cymi uk³ad wi¹zañ P-C-P (fosfor-wêgiel-fosfor) zamiast P-O-P (fosfor-tlen-fosfor). Pirofosforany obecne w p³y-nach ustrojowych uczestnicz¹ w regulacji wapnienia i resorpcji tkanek szkieletowych (zmineralizowanych), jak te¿ przeciwdzia³aj¹ wapnieniu tkanek pozaszkiele-towych (miêkkich, niezmineralizowanych). Podobieñ-stwo strukturalne bisfosfonianów do pirofosforanów sprawia, ¿e maj¹ one podobny wp³yw na metabolizm
wapnia w organizmie, jednak efekt ich dzia³ania jest znacznie silniejszy, gdy¿ w przeciwieñstwie do pirofos-foranów nie ulegaj¹ one enzymatycznej hydrolizie (11). W miarê postêpów badañ nad dzia³aniem bisfosfonia-nów w uk³adach in vitro i in vivo, znalaz³y one zastoso-wanie kliniczne zarówno w terapii chorób przebiegaj¹-cych z zaburzeniem metabolizmu wapnia oraz w diag-nostyce chorób koci i tkanek pozaszkieletowych (2), jak i w badaniach teoretycznych nad mechanizmami re-gulacyjnymi gospodarki wapniowej (3, 4) (ryc. 1).
Molekularny mechanizm dzia³ania bisfosfonianów
i ich zastosowanie w praktyce klinicznej
EWA MYTNIK, JAN KURYSZKO, EWA CHMIELEWSKA*, PAWE£ KAFARSKI* Zak³ad Histologii i Embriologii Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UP, ul. Ko¿uchowska 5, 51-631 Wroc³aw
*Zak³ad Chemii Bioorganicznej Wydzia³u Chemicznego Politechniki Wroc³awskiej, Wybrze¿e Wyspiañskiego 27, 50-370 Wroc³aw
Mytnik E., Kuryszko J., Chmielewska E., Kafarski P.
Molecular mechanism of the action of bisphosphonates and its role in clinical practice Summary
Bisphosphonates are a unique class of drugs. As a family they are characterized pharmacologically by their ability to inhibit bone resorption, whereas, pharmacokinetically, they are classified by their similarity in absorption, distribution and elimination. Bisphosphonates have become the most important class of antiresorptive drugs, not only for the treatment of Pagets disease, but also for other diseases that involve excessive osteoclast-mediated bone resorption, such as tumor-induced osteolysis and hypercalcemia as well as osteoporosis.
Although all bisphosphonates have similar psychochemical properties, their antiresorbing activities differ substantially. The structure of the R2 side chain is the major determinant of antiresorptive potency, both phosphonate groups are also required for the drugs to be active. Activity is dramatically increased when the amino group is contained in the aliphatic carbon chain. They act by inhibiting the enzyme farnesyl diphosphate synthase. Despite this, the molecular mode of their action is still not clear. There is substantial evidence that BPs can have a direct effect on osteoclasts by mechanisms that may lead to osteoclast cell death by apoptosis. BPs can also inhibit proliferation and cause cell death in macrophages in vitro. It has been shown that the toxic effect of BPs on macrophages is also due to the induction of apoptotic, rather than necrotic, cell death. Bisphosphonates may inhibit osteoclast-mediated bone resorption by several routes, although a direct effect on mature osteoclasts is the most likely. Bisphosphonates perturb cellular metabolism and induce osteoclast apoptosis. The molecular mechanisms by which these effects are brought about are only now becoming clear. The simple bisphosphonates that closely resemble pyrophosphonates (such as clodronate, etidronate and tiludronate) can be metabolically incorporated into non-hydrolysable analogues of ATP that accumulate intracellularly in osteoclasts, resulting in the induction of osteoclast apoptosis. The more potent, nitrogen-containing bisphosphonates (such as pamidronate, alendronate, risedronate, ibandronate and zoledronate) appear to act as analogues of isoprenoid diphosphate lipids, thereby inhibiting FPP synthase, an enzyme in the mevalonate pathway. Inhibition of this enzyme in osteoclasts prevents the biosynthesis of isoprenoid lipids (FPP and GGPP) that are essential for the post-translational farnesylation and geranylgeranylation of small GTPase signaling proteins. Loss of bone-resorptive activity and osteoclast apoptosis is primarily due to the loss of geranylgeranylated small GTPases.
Medycyna Wet. 2010, 66 (5) 308
Zale¿noæ pomiêdzy struktur¹ a aktywnoci¹ bisfosfonianów
Aktywnoæ biologiczna bisfosfonianów mo¿e byæ modyfikowana przez zmiany struktury podstawników (R1, R2) przy metylenowym atomie wêgla. Za wi¹zanie siê do minera³u koci odpowiedzialny jest fragment P-C-P, a wi¹zanie ulega wzmocnieniu przez wprowa-dzenie grupy hydroksylowej (-OH) w miejsce podstaw-nika R1. Struktura przestrzenna ³añcucha bocznego R2 wyznacza komórkowy wp³yw bisfosfonianów i ich wzglêdn¹ skutecznoæ jako inhibitorów resorpcji koci. Ka¿dy bisfosfonian posiada swój w³asny profil aktyw-noci, zdeterminowany przez indywidualne w³aciwo-ci ³añcucha bocznego (13, 19).
Ze wzglêdu na omówione wczeniej szerokie spek-trum aktywnoci biologicznej bisfosfonianów, jak rów-nie¿ zró¿nicowane mechanizmy dzia³ania tych zwi¹z-ków, nie znaleziono dot¹d jasnej zale¿noci pomiêdzy struktur¹ i aktywnoci¹ bisfosfonianów (14). Nie mo¿-na wiêc precyzyjnie wyjaniæ, dlaczego np. antyresorp-cyjne dzia³anie zoledronianu jest ok. 10 000 razy sil-niejsze in vivo i in vitro ni¿ etidronianu, za aledronia-nu 1000 razy, pamidroniaaledronia-nu 100 razy, a klodroniaaledronia-nu tylko 10 razy.
W strukturze bisfosfonianów mo¿na natomiast wy-ró¿niæ pewne charakterystyczne elementy odpowiedzial-ne za swoist¹ aktywnoæ biologiczn¹.
Fragmenty oksoanionowe s¹ oczywicie odpowie-dzialne za silne wi¹zania bisfosfonianów z kationami metali, g³ównie wapnia i magnezu, co powoduje, ¿e bis-fosfoniany lokuj¹ siê selektywnie w tkance kostnej. Grupa hydroksylowa w pozycji C1 bisfosfonianu wzmacnia jego wi¹zanie z jonami wapnia hydroksyapa-tytu koci. Uwa¿a siê, ¿e du¿y, sumaryczny ³adunek ujemny bisfosfonianów jest odpowiedzialny za ich nis-k¹ jelitow¹ wch³anialnoæ. Drugi z podstawników R2 w pozycji C1 bisfosfonianów decyduje o mocy zwi¹z-ku, a ³añcuch boczny z atomem azotu determinuje swo-ist¹ aktywnoæ biologiczn¹. Wi¹zanie P-C-P warunkuje odpornoæ na chemiczn¹ i enzymatyczn¹ hydrolizê oraz jest niezbêdne do wi¹zania siê z hydroksyapatytem. Warunkuje ono tak¿e aktywnoæ biologiczn¹ zwi¹zku.
Molekularny mechanizm dzia³ania bisfosfonianów
Molekularny mechanizm dzia³ania bisfosfonianów jest warunkowany struktur¹ chemiczn¹ zwi¹zku.
Spro-wadza siê on do indukowania apoptozy osteoklastów, a ró¿nice polegaj¹ na drodze do tego procesu (20).
Molekularny mechanizm dzia³ania bisfosfonianów nie zawieraj¹cych azotu. Zdolnoæ prostych bisfosfo-nianów do indukcji apoptozy zosta³a dobrze opisana. Z powodu zbli¿onej struktury do pirofosforanów (Ppi) zwi¹zki te zostaj¹ w³¹czone w cz¹steczki nowo formo-wanego ATP przez II klasy aminotransferazê RNA. Wewn¹trzkomórkowe nagromadzenie siê tych ulegaj¹-cych rozpadowi analogów ATP jest cytotoksyczne dla osteoklastów, poniewa¿ hamuje wiele procesów komór-kowych zale¿nych od ATP, prowadz¹c do ich apoptozy (11). Obserwuje siê typowe dla tego procesu zmiany, jak: zmniejszenie objêtoci komórki, fragmentacjê DNA, a tak¿e utratê potencja³u b³onowego mitochondriów oraz aktywacjê kaspazy-3. Powsta³y analog ATP jest bardzo stabilny, nie podlega hydrolizie, a gromadz¹c siê w cy-tozolu osteoklastów, hamuje dzia³anie wa¿nych enzy-mów warunkuj¹cych funkcjonowanie i prze¿ycie komór-ki (19). Inhibicja translokazy nukleotydów adeninowych poci¹ga za sob¹ reakcjê ³añcuchow¹ skutkuj¹c¹ zabu-rzeniem potencja³u b³onowego mitochondriów, uwol-nieniem cytochromu C, aktywacj¹ kaspazy-3, a w kon-sekwencji apoptoz¹ komórki (28).
Molekularny mechanizm dzia³ania bisfosfonianów zawieraj¹cych azot. W odró¿nieniu od poprzednich zwi¹zków bisfosfoniany drugiej i trzeciej generacji wi¹-¿¹ i hamuj¹ aktywnoæ syntazy difosforanu farnezylu (FPP) kluczowego enzymu szlaku mewalonowego, maj¹cego znaczenie w produkcji cholesterolu i innych steroli, a tak¿e lipidów izoprenoidowych, takich jak di-fosforan farnezylu (FPP) oraz didi-fosforan geranylgera-nylu (GGPP) (18, 19). Hamowanie tego enzymu odby-wa siê nawet przy bardzo ma³ym stê¿eniu (26). Meta-bolity te stanowi¹ podstawê syntezy wa¿nych zwi¹zków, na przyk³ad dolicholu czy ubichinonu (12) oraz s¹ nie-zbêdne w prenylacji bia³ek, w³¹czaj¹c w to ma³e GTPazy (20). Prenylacja polega na przeniesieniu grupy izopre-nowej z FPP lub GGPP na obecn¹ w modyfikowanym bia³ku resztê cysteinow¹ w specyficznym rozpoznawal-nym motywie na C-koñcu danego bia³ka. Modyfikacja ta jest niezbêdna ze wzglêdu na prawid³owe funkcjono-wanie wa¿nych dla transdukcji sygna³ów na terenie ko-mórki GTPaz. W skutek zahamowania dzia³ania synta-zy FPP prenylacji nie ulegaj¹ takie GTPasynta-zy, jak: Ras, Rho, Rac, Cdc42 oraz Rab. Wynikiem tego jest zabu-rzenie organizacji cytoszkieletu osteoklastów, formowa-nia piercieformowa-nia aktynowego, fa³dowaformowa-nia b³ony oraz ru-chu pêcherzyków ró¿nego rodzaju na terenie komórki (19). W konsekwencji prowadzi to do utraty w³asnoci resorpcyjnych osteoblastów, a ostatecznie do apoptozy komórki (28).
Poniewa¿ FPP jest enzymem powszechnie wystêpu-j¹cym w tkankach, bisfosfoniany azotowe maj¹ zdol-noæ oddzia³ywania tak¿e na komórki innego typu. Wykazano ich zdolnoæ hamowania prenylacji Rap 1A w hodowlach wszystkich typów pierwotnych komórek, a tak¿e osteoklastów, osteoblastów, makrofagów, komó-rek epitelialnych oraz komókomó-rek nowotworów piersi, pro-staty i szpiczaka. Makrofagi i osteoklasty wydaj¹ siê Ryc. 1. Wzory strukturalne kwasów: pirofosforowego (a)
i gem-bisfosfonowego (b)
Kwas
pirofosforowy gem-bisfosfonowyKwas
a b
R = H, OH, alkil, aryl R = H, alkil, aryl12
Medycyna Wet. 2010, 66 (5) 309
najbardziej wra¿liwe na niskie stê¿enia bisfosfonianów azotowych in vitro. Wra¿liwoæ ró¿nych komórek na bisfosfoniany azotowe najprawdopodobniej zale¿y w du¿ej mierze od ich zdolnoci przyswajania wystar-czaj¹cej iloci tych zwi¹zków do hamowania syntazy FPP (26). Badania sugeruj¹, ¿e synteza FPP jest g³ów-nym celem farmakologicznego dzia³ania bisfosfonianów azotowych w osteoklastach in vivo (30).
Inne molekularne mechanizmy dzia³ania bisfosfo-nianów. Kolejnym miejscem dzia³ania tych zwi¹zków jest ATP-zale¿na pompa protonowa znajduj¹ca siê w b³o-nie komórkowej r¹bka pofa³dowanego osteoklastów. Jej rol¹ jest zakwaszanie jamy resorpcyjnej niezbêdne do rozk³adu macierzy kostnej. Dodatkowo bisfosfoniany maj¹ zdolnoæ bezporedniej inhibicji kilku enzymów hydrolitycznych bior¹cych udzia³ w resorpcji zale¿nej od osteoklastów. Wp³ywaj¹ tak¿e na aktywnoæ fosfa-taz tyrozynowych odpowiedzialnych za tworzenie i doj-rzewanie osteoklastów (28).
Rola bisfosfonianów w praktyce klinicznej
Bisfosfoniany stanowi¹ wa¿n¹ klasê zwi¹zków che-micznych, które od niedawna znalaz³y zastosowanie w leczeniu chorób zwi¹zanych z upoledzeniem meta-bolizmu wapnia (choroba Pageta, osteoporoza, szpiczak, osteoliza po³¹czona z hiperkalcemi¹ z³oliw¹, przerzu-ty nowotworów do koci, pierwotna nadczynnoæ przy-tarczyc) oraz chorób przebiegaj¹cych z nadmiernym odk³adaniem siê z³ogów fosforanu wapnia (arterioskle-roza, kamienie nerkowe, artretyzm, zwapnienie sztucz-nych zastawek serca, oko³ostawowe i inne heterotopo-we kostnienia) (16).
G³ówne zapotrzebowanie na bisfosfoniany jest zwi¹-zane z leczeniem osteoporozy. Osteoporoza jest to prze-wlek³e, postêpuj¹ce schorzenie, wyró¿niaj¹ce siê nisk¹ mas¹ kostn¹ i degradacj¹ mikroarchitektury tkanki kost-nej. Prowadzi do os³abienia wytrzyma³oci koci i w konsekwencji do wzrostu ryzyka z³amañ. Wyró¿nia siê osteoporozy pierwotne i wtórne. Do osteoporoz pier-wotnych zaliczane s¹ osteoporozy idiopatyczne (w tym m³odzieñcze i doros³e stanowi¹ce 80%) i inwolucyjne (typ I osteoporoza pomenopauzalna i typ II osteopo-roza starcza). Osteopoosteopo-roza pomenopauzalna stanowi 80% osteoporoz inwolucyjnych (23). Do osteoporoz wtórnych zalicza siê osteoporozy towarzysz¹ce lub bê-d¹ce skutkiem innych stanów chorobowych. Nale¿y do nich osteoporoza posteroidowa, w nadczynnoci przy-tarczyc, spowodowana zespo³em z³ego wch³aniania, niedoborem witamin C i D, unieruchomieniem, prze-wlek³ym leczeniem heparyn¹ oraz nadu¿ywaniem alko-holu i nikotyny. Podstawowym celem leczenia osteopo-rozy jest zapobieganie z³amaniom. Dotychczas skutecz-noæ terapii oceniano na podstawie oszacowania czyn-nika ryzyka z³amañ, wzrostu gêstoci mineralnej koci oraz tempa przebudowy koci. Dzia³ania w ostatnich latach uzupe³nione zosta³y badaniami klinicznymi. Wy-kaza³y one wp³yw bisfosfonianów (alendronianu) na zmniejszenie czêstoci z³amañ krêgos³upa, szyjki koci udowej i nadgarstka. Udokumentowano, ¿e bisfosfonia-ny powoduj¹ przyrosty masy kostnej w ca³ym koæcu,
a szczególnie w krêgos³upie i szyjce koci udowej oraz niweluj¹ straty (14).
Do bogatego spektrum dzia³ania bisfosfonianów star-szej generacji (klodronian, etidronian) w leczeniu za-burzeñ metabolizmu kostnego i chorób koci nale¿y jesz-cze dodaæ dzia³anie przeciwzapalne w artretyzmie, ma-nifestuj¹ce siê zmniejszeniem poziomu prozapalnych cytokinin (14). Do dnia dzisiejszego opracowano ponad 10 ró¿nych preparatów. Obecnie bisfosfoniany stosowa-ne s¹ w diagnostyce medyczstosowa-nej (scyntygrafia kostna).
Wiele z chorób nowotworowych ma charakter osteo-porotyczny lub daje przerzuty do koci, w³¹czaj¹c w to nowotwór piersi, prostaty, p³uc lub nerek. S¹ te¿ takie, jak szpiczak mnogi, które rosn¹ g³ównie w obszarze szpiku kostnego. Ich wzrost czêsto powoduje hiperkal-cemiê, dotkliwy ból koci, zniszczenie ich struktury, doprowadzaj¹c w rezultacie do patologicznych z³amañ. Badania wykazuj¹, ¿e najbardziej powszechnym miej-scem chorób przerzutowych jest szkielet, a u co naj-mniej 90% pacjentów z zaawansowanym stanem cho-roby nowotworowej rozwijaj¹ siê w zmiany patologiczne koci (7).
Stosowanie terapii bisfosfonianami podawanymi do-ustnie i do¿ylnie w przypadku nowotworu piersi skut-kowa³o znacznym umierzeniem bólu koci oraz zmniej-szeniem powik³añ ze strony szkieletu (8, 10, 29).
W przypadku leczenia szpiczaka mnogiego bisfosfo-niany stanowi¹ terapiê uzupe³niaj¹c¹, która skierowana jest g³ównie przeciw dodatkowym przypad³ociom, jak hiperkalcemia czy powik³ania ze strony uk³adu kostne-go (5, 6, 8, 10, 28, 29).
Bisfosfoniany stosuje siê tak¿e u dzieci w leczeniu ciê¿kich postaci osteoporozy wieku rozwojowego oraz wrodzonej ³amliwoci koci (17, 32). Podejmowane s¹ tak¿e próby zastosowania tych zwi¹zków u dzieci z osteoporoz¹ wtórn¹, spowodowan¹ d³ugotrwa³ym unieruchomieniem lub przewlek³¹ steroidoterapi¹ oraz nadmiernym uwapnieniem tkanek miêkkich (8). W przy-padku wrodzonej ³amliwoci koci leczenie jest szcze-gólnie trudne. Genetyczny defekt w syntezie kolagenu skutkuje du¿¹ podatnoci¹ na z³amania. Zastosowanie niektórych bisfosfonianów zmniejsza ból oraz skutkuje zwiêkszeniem zdolnoci ruchowych chorych. U leczo-nych dzieci zauwa¿ono tak¿e zdecydowane zmniejsze-nie czêstoci z³amañ (1). Obserwuje siê rówzmniejsze-nie¿ wzrost gêstoci koci oraz zahamowanie resorpcji koci.
W przypadku osteoporozy m³odzieñczej obserwowa-no zmniejszenie siê liczby z³amañ, wzrost gêstoci mi-neralnej koci oraz zahamowanie procesów kociogu-bienia (9, 21).
Bisfosfoniany, które s¹ obecnie stosowane w lecze-niu chorób koci, wykazuj¹ aktywnoæ jako potencjalne czynniki zwalczania pierwotniaków chorobotwórczych (24). Pierwotniaki chorobotwórcze s¹ przyczyn¹ wielu ciê¿kich chorób, które dotykaj¹ oko³o 3 miliardy ludzi na wiecie i odpowiadaj¹ za 500 000 zgonów rocznie (3). Wród chorób bêd¹cych skutkiem zaka¿enia pier-wotniakami, czêsto opornych na stosowane dotychczas leki, wymieniæ mo¿na malariê i pi¹czkê afrykañsk¹, leiszmaniozê, chorobê Chagasa, a tak¿e
oportunistycz-Medycyna Wet. 2010, 66 (5) 310
ne zaka¿enia u chorych na AIDS, powoduj¹ce biegunki czy toksoplazmozê. W dowiadczeniach laboratoryjnych stwierdzono, ¿e bisfosfoniany zatrzymuj¹ rozwój i roz-mna¿anie siê tych paso¿ytów (22, 25, 27, 31). Prawdo-podobnie leki te interferuj¹ z enzymami uczestnicz¹cy-mi w kluczowym dla ¿ycia pierwotniaków procesie metabolicznym. W komórce pierwotniaka musz¹ zatem istnieæ organelle, do których wnikaj¹ bisfosfoniany i po-woduj¹ zmiany w ich dzia³aniu. Odkrycie wymaga dal-szych badañ na zwierzêtach i badañ klinicznych na ludziach. Daje ono nadziejê na znalezienie skutecznej metody walki z szeroko rozpowszechnionymi i grony-mi chorobagrony-mi.
Perspektywy
W Polsce rocznie oko³o 15 000 chorych z osteoporo-z¹ doznaje z³amania bli¿szej nasady koci udowej, oko-³o 20% z nich umiera w ci¹gu pó³ roku od z³amania, pozostali w wiêkszoci zostaj¹ inwalidami. Ogranicze-nie ryzyka z³amañ jest wiêc podstawowym celem le-czenia osteoporozy. Bisfosfoniany hamuj¹ce resorp-cjê koci i zwiêkszaj¹ce jej masê, staj¹ siê obecnie jedn¹ z najwa¿niejszych grup terapeutycznych w zapo-bieganiu i leczeniu tej choroby.
Nowe generacje skutecznych bisfosfonianów i postêp w dziedzinie odkrywania mechanizmów ich dzia³ania na poziomie komórkowym i molekularnym ci¹gle roz-szerzaj¹ spektrum biologicznego dzia³ania farmakolo-gicznie aktywnych bisfosfonianów, w³¹czaj¹c w to np. ich aktywnoæ przeciwnowotworow¹, przeciwzapaln¹ czy obni¿aj¹c¹ poziom cholesterolu dziêki blokowaniu enzymów szlaku mewalonowego. Jednoczenie przy rozszerzonym spektrum dzia³ania nie wykazuj¹ niepo-¿¹danych efektów ubocznych, takich jak: teratogennoæ, mitogennoæ i kancerogennoæ (15). Nie opisano rów-nie¿ interakcji z innymi lekami.
Mo¿liwe, ¿e w przysz³oci zostan¹ wynalezione i zsyntezowane bisfosfoniany, które bêd¹ charakteryzo-wa³y siê du¿¹ ró¿nic¹ pomiêdzy aktywnoci¹ hamowa-nia resorpcji koci a ich mineralizacj¹, z równoczesnym brakiem wzrostu toksycznoci, wzrostem przyswajalno-ci, nie powoduj¹ce problemów gastrycznych. Bisfos-foniany mog¹ równie¿ w przysz³oci zostaæ zastosowa-ne jako noniki leków dzia³aj¹cych na kociec.
Pimiennictwo
1.Astrom E., Soderhall S.: Beneficial effect of bisphosphonate during five years of treatmen of severe osteogenesis imperfecta. Acta Paediatr. 1998, 87, 64-68. 2.Barnett B. L., Strickland L. C.: Structure of disodium dihydrogen 1-hydroxy-ethylidenediphosphonate tetrahydrate: a bone growth regulator. Acta Cryst. 1979, B35, 1212-1214.
3.Barrett M. P.: The fall and rise of sleeping sickness. Lancet 1999, 353, 1113-1114. 4.Bembi B., Parma A., Bottega M., Ceschel S., Zanatta M., Martini C., Ciana G.: Intravenous pamidronate treatment in osteogenesis imperfecta. J. Pediatr. 1997, 131 (4), 622-625.
5.Berenson J. R., Lichtenstein A., Porter L., Dimopoulos M. A., Bordoni R., George S.: Myeloma Aredia Study Group. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 1996, 334, 488-530.
6.Berenson J. R., Rosen L. S., Howell A., Porter L., Coleman R. E., Marley W., Dreicer R., Kuross S. A., Lipton A., Seaman J. J.: Zoledronic acid reduces skeletal-related events in patients with osteolytic métastases. Cancer 2001, 91, l191-1200.
7.Body J. J.: Treatment and prevention of bone métastases and myeloma in bone disease, [w:] Favus M. J. (wyd.): Primer on the metabolic diseases and
dis-orders of mineral metabolism. Washington, DC, American Society for Bone and Mineral Research 2006, 383-390.
8.Body J. J., Diel I. J., Lichinitser M. R., Kreuser E. D., Dornoff W., Gorbu-nova V. A., Budde M.: Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone métastases. Ann. Oncol. 2003, 14, 1399-1405.
9.Brumsen C., Neveen A., Hamdy T., Papapoulos S. E.: Long-term effects of bisphosphonates on the growing skeleton. Medicine 1997, 76, 266-283. 10.Demons M. J., Dranitsaris G., Ooi W. S. i wsp.: Phase II trial evaluating the
palliative benefit of second-line zoledronic acid in breast cancer patients with either a skeletal-related event or progressive hone métastases despite first-line bisphosphonate therapy. Clin. Oncol. 2006, 24, 4895-4900.
11.Drake M. T., Clarke B. L., Khosla S.: Bisphosphonates: Mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin. Proc. 2008, 83, 1032-1045. 12.Dunford J. E., Thompson K., Coxon F. P., Luckman S. P., Hahn F. M.,
Poulter C. D., Ebetino F. H., Rogers M. J.: Structure-activity relationships for inhibition of farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates. J. Pharmacol Exp. Ther. 2001, 296, 235-242.
13.Ebetino F. H., Dansereau S. M.: Bisphosphonate antiresorptive structure-activity relationships, [w:] Bijvoet O., Fleisch H. A., Canfield R. E., Russell G. (wyd.): Bisphosphonates on Bones. Amsterdam: Elsevier Science B. V., 1995, 139-153. 14.Fleisch H.: Bisphosphonates in Bone Disease. The Parthenon Publ. Group, New
York 1997.
15.Fleisch H.: Bisphosphonates pharmacology and use in the treatment of tumor--induced hypercalcemic and metastatic bone-disease. Drugs 1991, 42, 919-944. 16.Galus K., Jaworski Z., W³odarski K.: Choroby metaboliczne koci. Med. Tour
Press International, Wyd. Medyczne, Warszawa 1994.
17.Kauffman R. P., Overton T. H., Shiflett M., Jennings J. C.: Osteoporosis in children and adolescent girls: case raport of idiopathic juvenile osteoporosis and review of the literature. Obstet. Ginecol. Surv. 2001, 56, 492-504. 18.Kavanagah K. L., Guo K., Dunford J. E., Wu X., Knapp S., Ebetino F. H.,
Rogers M. J., Russell R. G., Oppermann U.: The molecular mechanism of nitrogen-containing bisphosphonates as antiosteoporosis drugs. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 16, 103, 7829-7334, Epub. 2006.
19.Krakiewicz E, Lorenc R. S.: Mechanizmy dzia³ania bisfosfonianów i ich zasto-sowanie kliniczne. Standardy Medyczne 2007, 4, 130-136.
20.Lane K. T., Beese L. S.: Thematic review series: lipid posttranslation modifica-tions. Structural biology of protein farnesyltransferase and geranylgeranyltrans-ferase type I. J. Lipid Res. 2006, 57, 691-699.
21.Loba-Jakubowska E.: Bisfosfoniany nadzieja na skuteczne leczenie osteo-porozy w wieku rozwojowym. Przegl. Pediatr. 2003, 33, 261-264.
22.Montalvetti A., Bailey B. N., Martin M. B., Severin G. W., Oldfield E., Docam-po R.: Bisphosphonates are potent inhibitors of Trypanosoma cruzi farnesyl pyrophosphate synthase. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33930-33937.
23.Marcinowska-Suchowierska E. (red.): Osteoporoza diagnostyka, profilaktyka i leczenie. Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa 1999.
24.Martin M. B., Grimley J. S., Lewis J. C., Heath H. T., Bailey B. N., Kendrick H., Yardley V., Caldera A., Lira R., Urbina J. A., Moreno S. N. J., Docampo R., Croft S. L., Oldfield E.: Bisphosphonates inhibit the growth of Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondii, and Plasmodium falciparum: a potential route to chemotherapy. J. Med. Chem. 2001, 44, 909-916.
25.Martin M. B., Sanders J. M., Kendrick H., de Luca-Fradley K., Lewis J. C., Grimley J. S., van Brussel E. M., Olsen J. R., Meints G. A., Burzyñska A., Kafarski P., Croft S. L., Oldfield E.: Activity of bisphosphonates against Trypa-nosoma brucei rhodesiense. J. Med. Chem. 2002, 45, 2904-2914.
26.Roelofs A. J., Thompson K., Gordon S., Rogers M. J.: Molecular mechanisms of action of bisphosphonates: current status. Clin. Cancer Res. 2006, 20, 6222. 27.Rogers M. J., Xiong X., Ji X., Mönkkönen J., Russel R. G. G., Williamson M. P., Ebetino F. H., Watts D. J.: Inhibition of growth of Dictyostelium discoideum amoebae by bisphosphonate drugs is dependent on cellular uptake. Pharm. Res. 1997, 14, 625-630.
28.Rogers M. J.: New insights into the molecular mechanisms of action of bis-phosphonates. Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 2643-2658.
29.Rosen L. S., Gordon D., Tchekmedyian N. S., Yanagihara R., Hirsh V., Krza-kowski M., Pawlicki M., De Souza P., Zheng M., Urbanowitz G., Reitsma D., Seaman J.: Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized. Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 2004, 100, 2613-2621.
30.Thompson K., Rogers M. J., Coxon F. P., Crockett J. C.: Cytosolic entry of bisphosphonate drugs requires acidification of vesicles after fluid-phase endo-cytosis. Mol. Pharmacol. 2006, 69, 1624-1632.
31.Urbina J. A., Moreno B., Vierkotter S., Oldfield E., Payares G., Sanoja C., Bailey B. N., Yan W., Scot D. A., Moreno S. N., Docampo R.: Trypanosoma cruzi contains major pyrophosphate stores, and its growth in vitro and in vivo is blocked by pyrophosphate analogs. J. Biol. Chem. 1999, 274, 33609-33615. 32.Zacharian M., Bateman J.: Pamidronate treatment of osteogenesis imperfecta
lack of correlation between clinical severity, age of onset of treatment, predicted collagen mutation and treatment response. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2002, 15, 163-174.
Adres autora: prof. dr hab. Jan Kuryszko, ul. Ko¿uchowska 5, 51-631 Wroc³aw; e-mail: j.kuryszko@up.wroc.pl
