Medycyna Wet. 2011, 67 (6) 390
Artyku³ przegl¹dowy Review
Peptydy odgrywaj¹ kluczow¹ rolê w wielu proce-sach fizjologicznych jako: cytokiny, neuroprzekaniki, neuromodulatory i hormony. Liczne badania wykaza³y ich znaczenie w biologii komórki, neurologii, immu-nologii oraz farmakologii. Rozwój badañ nad pepty-dem apelin¹ (APLN) i jej receptorem (APJ) w prze-ci¹gu ostatnich lat dostarcza ci¹gle nowych informacji na temat ich struktury chemicznej, wystêpowania oraz pe³nionych funkcji. Form¹ wyjciow¹ dla apeliny jest preproapelina sk³adaj¹ca siê z 77 aminokwasów u cz³o-wieka, szczura, myszy i krowy. Ze wzglêdu na ich ró¿-ny charakter aminokwasowy wyró¿niono kilka izoform apeliny, a ich prekursorem jest apelina-36, której ³añ-cuch peptydowy zawiera 36 aminokwasów (6, 9, 10). Ta forma APLN wykazuje nisk¹ aktywnoæ biologicz-n¹. W wyniku proteolizy apeliny-36 powstaj¹ krótsze jej izoformy: apelina-13, apelina-16, apelina-17, ape-lina-19, o wiêkszej aktywnoci biologicznej (7, 8, 22). Apelina, podobnie jak hormony czy neuropeptydy, wy-kazuje biologiczn¹ aktywnoæ, ³¹cz¹c siê ze swoistym receptorem transb³onowym protein-coupled receptor zwi¹zanym z bia³kiem G (GPCR). Apelina-13 i apeli-na-17 zawieraj¹ C-koniec peptydu, który aktywnie
wi¹¿e siê ze swoistym transb³onowym receptorem ape-liny (APJ) przez jego 7-czêciowy fragment transb³o-nowy. Najwiêksze powinowactwo do receptora APJ, a tym samym najwiêksz¹ aktywnoæ biologiczn¹, wy-kazuje apelina-13 (15, 16, 22). Po³¹czenie APLN z APJ jest odwracalne, nasycone i specyficzne oraz zale¿ne od czasu trwania internalizacji receptora APJ. Pod wzglêdem struktury i miejsca wystêpowania w orga-nizmie APLN jest podobna do angiotensynogenu, a receptor APJ wykazuje podobieñstwo w ok. 30-40% sekwencji aminokwasów do receptora angiotensyny AT1 (15). Komórki wyra¿aj¹ce ekspresjê receptora APJ, maj¹ce zdolnoæ wi¹zania endogennego ligandu APLN wykryto w jajniku chomika chiñskiego. Apeli-na i jej receptor wykazuj¹ w zApeli-nacznym stopniu miê-dzygatunkow¹ konserwatywnoæ, tzn. sekwencja ami-nokwasów jest podobna u wielu gatunków ssaków (22). Apelinê uznano za now¹ cytokinê i zlokalizowa-no w wiêkszoci tkanek oraz narz¹dów ssaków (21). W ostatnich latach wzrasta zainteresowanie APLN i APJ w orodkowym uk³adzie nerwowym (OUN), a ich interakcje i pe³nione funkcje s¹ s³abo poznane oraz w dalszym ci¹gu badane.
Apelina i jej receptor
w strukturach orodkowego uk³adu nerwowego
AGATA WAWRZYNIAK-GACEKZak³ad Histologii i Embriologii Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UP, ul. Akademicka 12, 20-033 Lublin
Wawrzyniak-Gacek A.
Apelin, and its receptor within the central nervous system
Summary
Apelin (APLN) is a new peptide which was initially gained from extracts of the bovine stomach mucous membrane. It has a few isoforms differing in length of polypeptide chain and biological activity. Apelin exerts a biological effect using a specific apelin receptor (APJ). At present, there is an increase of interest in this peptide and its receptor because they are specifically localized in the central nervous system (OUN). By means of immunohistochemical techniques it has been demonstrated that the majority of neurons contain APLN and some neurons along with oligodendrocytes and astrocytes accompanying them reveal a clear localization of the APJ receptor both in the white and grey matter of the spinal cord and brain. APLN can participate in the OUNs development. It performs a function of neurotransmitter and neuromodulator as well as a regulator of synaptic conductivity. This peptide controls neuroendocrine mechanisms in the hypothalamus-pituitary axis. APLN regulates circadian rhythms as well as drinking and eating mechanisms in the pineal gland. In astrocytes APLN can exert neuroprotective activity and regulate astrocyte-neuron interactions. APLNs influence on the functioning of glia and neurons through the APJ receptor has not been fully explained. Further examination can provide information about APLNs role and its APJ receptor in normal and patho-logically changed OUN.
Medycyna Wet. 2011, 67 (6) 391
Charakterystyka APLN w strukturach OUN Przeprowadzono liczne badania dotycz¹ce obecno-ci apeliny w strukturach OUN cz³owieka i ró¿nych gatunków zwierz¹t. Gen koduj¹cy endogenn¹ apelinê (APLN) pierwotnie wyizolowano z ekstraktów b³ony luzowej ¿o³¹dka wo³u oraz wykryto na chromosomie 10 u szczura (6, 9, 22). W 2000 r. za pomoc¹ analizy Northern blot wykazano obecnoæ preproapeliny mRNA w ekstraktach wielu obszarów mózgowia u cz³owie-ka: w j¹drze ogoniastym (nucleus caudatus), we wzgó-rzu (thalamus), w podwzgówzgó-rzu (hypothalamus), w hi-pokampie (hippocampus), w przegrodzie (septum), w guzku wêchowym (tuberculum olfactorium), w ród-mózgowiu (mesencephalon), w kresoród-mózgowiu (tel-encephalon), w mocie (pons), w mó¿d¿ku (cerebel-lum), w p³acie czo³owym kory mózgowej (lobus fron-talis cortex cerebri) oraz w przysadce mózgowej (hy-pophysis). Wysoki jego poziom odnotowano tak¿e w kilku obszarach mózgowia u szczura w okolicach ogonowych pr¹¿kowia (caudal striatum regions), w ob-szarach somatosensorycznych (somatosensory areas) oraz w korze mózgowej (cerebral cortex) (9, 10).
Przy u¿yciu poliklonalnego przeciwcia³a w 2001 r. wykazano lokalizacjê apeliny-13 i apeliny-17 w cia³ach komórkowych neuronów i wypustkach nerwowych w dwóch j¹drach podwzgórza (nuclei hypothalami), tj. w j¹drze nadwzrokowym (nucleus supraopticus) i w j¹drze przykomorowym (nucleus paraventricularis) oraz we wzgórzu (thalamus). Neurony te nazwano ape-linergicznymi (17). Nastêpnie ustalono rozmieszcze-nie neuronów apelinergicznych zawieraj¹cych apeli-nê-13, apelinê-17 i apelinê-12 prawie we wszystkich obszarach mózgowia doros³ych szczurów. Wykazano zró¿nicowan¹ intensywnoæ immunoreaktywnoci APLN (APLN-IR) miêdzy obszarami, jak równie¿ miêdzy neuronami nawet w tym samym obszarze OUN (18). Neurony ró¿ni³y siê tak¿e wewn¹trzkomórkow¹ lokalizacj¹ APLN. Pewne neurony zawiera³y j¹ w pe-rikarionach i we w³óknach nerwowych, inne jedynie we w³óknach nerwowych i zakoñczeniach nerwowych. Intensywn¹ immunoreaktywnoci¹ APLN w cia³ach neuronów cechowa³y siê m.in.: j¹dro przedwzrokowe przyrodkowe (nucleus praeoptic medialis), pole przedwzrokowe boczne (area praeoptica lateralis), j¹dro oko³okomorowe (nucleus periventricularis), j¹dro nadwzrokowe (nucleus supraopticus), j¹dro ³u-kowate (nucleus arcuatus), nakrywka (tegmentum), j¹dra mostu (nuclei pontis), j¹dro siatkowate boczne (nucleus reticularis lateralis), pasmo rdzeniowe ner-wu trójdzielnego (nucleus spinalis nervi trigemini). Obszarami, w których zaobserwowano du¿¹ liczbê w³ókien immunopozytywnych dla APLN by³y: j¹dro przykomorowe wzgórza (nucleus paraventricularis thalami), j¹dro nadskrzy¿owaniowe (nucleus supra-chiasmaticus), pole zaskrzy¿owaniowe (area retro-chiasmatica), wynios³oæ porodkowa (eminentia me-dialis), j¹dro przykomorowe podwzgórza (nucleus paraventricularis hypothalami) i pole najdalsze (area
postrema). Jedynie w j¹drach przykomorowych pod-wzgórza (nuclei paraventricularis hypothalami) wyka-zano APLN zarówno w perikarionie, jak i we w³óknach nerwowych. W niektórych neuronach, a w szczegól-noci w j¹drze nadwzrokowym podwzgórza (nucleus supraopticus hypothalami) prepropapeliny mRNA lo-kalizowa³ siê biegunowo w ciele komórek nerwowych (18). W analizach ilociowych wskazano na pewne ró¿nice miêdzygatunkowe. U cz³owieka najwy¿szy poziom preproapeliny mRNA wykryto w neuronach obszarów: cia³a modzelowatego (corpus callosum), rdzenia krêgowego (medulla spinalis), cia³a migda-³owatego (corpus amygdaloideum), istoty czarnej (substantia nigra) i przysadki mózgowej (hypophysis). U szczura w przysadce mózgowej (hypophysis) wy-kazano ni¿szy poziom preproapeliny w porównaniu z cz³owiekiem i mysz¹ (12). Dotychczasowe wyniki badañ wskazuj¹ na specyficzn¹, komórkow¹ ekspre-sjê APLN w strukturach OUN, a poznanie dystrybucji receptorów APJ pozwoli na okrelenie jej funkcji.
Charakterystyka receptora APJ w strukturach OUN Strukturê chemiczn¹ i lokalizacjê genu koduj¹cego receptor APJ zidentyfikowano na chromosomach 11 i 12 u cz³owieka. Wykazuje on podobieñstwo do genu dla receptora angiotensyny 1 (AT1) oraz genu dla re-ceptora dopaminy (D2), co opisano w guzku wêcho-wym (tuberculum olfactorium) oraz w j¹drze ogonia-stym (nucleus caudatus) i skorupie (nucleus putamen) u cz³owieka. Wy¿szy poziom APJ mRNA odnotowa-no w ¿yciu p³odowym ni¿ u doros³ych osobników (11, 15, 16). Stosuj¹c techniki hybrydyzacji in situ i Nor-thern blot przeanalizowano ekspresjê APJ mRNA w mózgowiu cz³owieka i wini (11). Szczególnie wy-soki poziom APJ mRNA wystêpowa³ w ciele modze-lowatym (corpus callosum) u cz³owieka i w rdzeniu krêgowym (medulla spinalis) u wini. U myszy nato-miast wystêpowa³ niski poziom receptora APJ w ca-³ym mózgowiu (12). Zaobserwowano tak¿e wy¿szy poziom APJ mRNA w istocie bia³ej (substantia alba), w której lokalizuj¹ siê wypustki neuronów i komórki glejowe, ani¿eli w istocie szarej (substantia grisea), gdzie cia³a neuronów i dojrza³e aksony nie wykazuj¹ ekspresji APJ mRNA. Dotychczasowe wyniki badañ przemawiaj¹ za dystrybucj¹ receptora APJ nie tylko w neuronach, ale tak¿e w komórkach glejowych, ta-kich jak oligodendrocyty i astrocyty (11). Badania im-munohistochemiczne in vitro przy u¿yciu poliklonal-nego przeciwcia³a przeciwko receptorowi APJ wyka-za³y ekspresjê tego receptora w 95% neuronów i oli-godendrocytów, a tylko w 5% astrocytów. Inny typ komórek glejowych OUN mikroglej nie zawiera³ eks-presji receptora APJ (1). W oligodendrocytach recep-tor APJ wystêpowa³ wspólnie z galaktosylceramidem (23). Stosuj¹c hybrydyzacjê in situ opisano wysok¹ zawartoæ APJ mRNA w dwóch j¹drach podwzgórza (nuclei hypothalami): w j¹drze nadwzrokowym leus supraopticus) i w j¹drze przykomorowym
(nuc-Medycyna Wet. 2011, 67 (6) 392
leus paraventricularis), w j¹drach wêchowych (nuclei oflactorii) oraz w szyszynce (corpus pineale) u szczu-ra. Ponadto wykazano znacz¹c¹ ekspresjê APJ mRNA w komórkach czêci przedniej (pars anterior) i czêci poredniej przysadki mózgowej (pars intermedia hy-pophysis), za w p³acie tylnym przysadki mózgowej (neurohypophysis) przedstawiono jego znikom¹ zawar-toæ (3, 19). Przy pomocy podobnych metod badaw-czych stwierdzono na powierzchni miêdzymózgowia (diencephalon) cz³owieka i szczura obecnoæ APJ mRNA i zasugerowano, ¿e mo¿e on lokalizowaæ siê w wypustkach astrocytów tworz¹cych powierzchnio-w¹ graniczn¹ b³onê glejopowierzchnio-w¹ (13). Stosuj¹c podwójne immunoznakowanie dla markera astrocytarnego gle-jowego w³ókienkowego kwanego bia³ka (glial fibril-lary acidic protein GFAP) oraz receptora APJ wyka-zano ich wewn¹trzkomórkow¹ kolokalizacjê (23). Znaczn¹ ekspresjê receptora APJ zaobserwowano w astrocytach, szczególnie w obszarach bogatych we w³ókna nerwowe, np. w ciele modzelowatym (corpus callosum) oraz w istocie bia³ej rdzenia krêgowego (sub-stantia alba medulla spinalis) (12). Obecnoæ APJ mRNA wykazano w astrocytach pochodz¹cych z ho-dowli pierwotnych mózgowi embrionów ludzkich i doros³ych ma³p (2).
Funkcje APLN i jej receptora
Apelina oddzia³ywuj¹c przez specyficzny receptor transb³onowy APJ wp³ywa na prawid³owe funkcjono-wanie wielu obszarów OUN u ssaków. Powoduje
wzrost wewn¹trzkomórkowego stê¿enia jonów Ca+2,
co wykazano w badaniach in vitro. Dodanie APLN
i jonów Ca+2 do neuronalnej hodowli prowadzi do
wzrostu stê¿enia Ca+2 w komórkach. Na tej podstawie
uwa¿a siê, ¿e APLN odgrywa rolê w sygnalizacji pod-czas rozwoju OUN (1, 19). S¹dzi siê, ¿e APLN mo¿e byæ uwalniana z zakoñczeñ nerwowych wp³ywaj¹c na prawid³owe przewodnictwo synaptyczne (17). Ponad-to apelina wykazuje dzia³anie neuroprotekcyjne, za-bezpieczaj¹c neurony przed nadmiernym wnikaniem jonów wapnia w celu ochrony tych komórek. Apeli-na-13 zabezpiecza mitochondria, zmniejszaj¹c ich po-tencja³ b³onowy, a zarazem uwalnianie cytochromu C i redukcjê reactive oxygen species (ROS) oraz kaspaz. W ten sposób APLN przez swój receptor APJ wp³ywa zabezpieczaj¹co na neurony, zmniejszaj¹c proces apop-tozy (24). Ekspresja receptora APJ w astrocytach mo¿e wp³ywaæ na zabezpieczenia neuronów, poniewa¿ glej ten, wychwytuj¹c nadmiar jonów Ca+2 z przestrzeni
miêdzykomórkowej, stwarza odpowiednie mikroro-dowisko dla komórek nerwowych. W oligodendrocy-tach APLN przez swój receptor mo¿e byæ w³¹czona w proces mielinizacji w³ókien nerwowych (13). Dal-sze badania pozwol¹ ustaliæ znaczenie tych bia³ek w funkcjonowaniu komórek glejowych.
Badania in vitro przy u¿yciu pierwotnych hodowli neuronów NT2N hipokampa (hippocampus) ludzkie-go i szczurzeludzkie-go wykaza³y, ¿e APLN przy uszkodzeniu
receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) ludz-kim wirusem niedoboru odpornoci (human immuno-deficiency virus HIV-1) pobudza aktywnoæ i prze-¿ywalnoæ neuronów. Dzia³anie ligandu przez swoisty receptor mo¿e aktywowaæ kinazy bia³kowe B, a tym samym endogenne szlaki, umo¿liwiaj¹c ochronê neu-ronów przy uszkodzeniu receptora NMDA. Na tej pod-stawie zasugerowano, ¿e APLN jest potencjalnym au-tokrynowym neuroprotektorem (14). Jednak¿e niektó-rzy autoniektó-rzy wskazuj¹ na mo¿liw¹ rolê receptora APJ jako koreceptora dla wirusa HIV-1, co przemawia za w³¹czeniem receptora w patogenezê zespo³u nabyte-go braku odpornoci (5). Odmienne wyniki uzyskali inni badacze (1). Ponadto receptor APJ mo¿e byæ w³¹-czony rozwój demencji w AIDS (17).
Apelina mo¿e uczestniczyæ w neuroendokrynowych mechanizmach regulacji drogi podwzgórzowo-przy-sadkowej (tractus hypothalamohypophysialis) (18). Kolokalizacja receptora APJ z wazopresyn¹ i oksyto-cyn¹ w neuronach j¹der podwzgórza (nuclei hypotha-lami): w j¹drze nadwzrokowym (nucleus supraopti-cus) i w j¹drze przykomorowym (nucleus paraventri-cularis) wskazuje na w³¹czenie APLN w regulacjê wydzielania obu tych neurohormonów, co zaobserwo-wano u laktuj¹cych szczurów i myszy (3, 9, 13). Wy¿-szy poziom APLN w neuronach powodowa³ spadek wydzielania wazopresyny przez komórki i odwrotnie, wskazuj¹c na sprzê¿enie zwrotne miêdzy tymi substan-cjami, co sugeruje, ¿e APLN jest autoinhibitorem w tych neuronach (17). APLN tym samym reguluje diu-rezê i mo¿e pe³niæ funkcjê w utrzymaniu homeostazy p³ynów ustrojowych (4, 20).
APLN kolokalizuje siê tak¿e z hormonem adreno-kortykotropowym (ACTH) w komórkach kortykotro-powych oraz w nielicznych komórkach somatotro-powych czêci przedniej przysadki mózgowej (pars anterior hypophysis). Wszystkie neuroanatomiczne i biologiczne dane pozwalaj¹ sugerowaæ, ¿e APLN moduluje wydzielanie ACTH, zale¿ne od uwalniania hormonów kortykotropowych. Ponadto dzia³a autokry-nowo lub parakryautokry-nowo, jako potencjalny modulator wydzielania ACTH. Nie stwierdzono immunoreaktyw-noci APLN w komórkach produkuj¹cych: lutropinê (LH), prolaktynê (PRL), folitropinê (FSH) oraz tyre-otropinê (TSH). Badania Reuxa i wsp. dostarczaj¹ do-wodów istnienia systemu apelinergicznego w przysad-ce mózgowej (hypophysis) doros³ego szczura. Taka lokalizacja zgodna jest z wysok¹ ekspresj¹ preproape-liny mRNA w przysadce mózgowej (hypophysis) u tego gatunku zwierz¹t (19, 23). Obecnoæ APJ mRNA w szyszynce (corpus pineale) pozwala przy-puszczaæ, ¿e APLN uczestniczy w regulacji rytmów oko³odobowych i mechanizmie pobierania wody i je-dzenia (4).
Lokalizacja APLN i jej receptora w OUN sugeruje neuroendokrynowe, neurotransmiterowe i neuromodu-latorowe funkcje tego peptydu w zale¿noci od miej-sca wystêpowania (18).
Medycyna Wet. 2011, 67 (6) 393
Pimiennictwo
1.Choe W., Albright A., Sulcove J., Jaffer S., Hesselgesser J., Lavi E.: Functio-nal expression of the seven-transmembrane HIV-1 co-receptor APJ in neural cells. J. Neurovirol. 2000, 6, 61-69.
2.Croitoru-Lamoury J., Guillemin G. J., Boussin F. D., Mognetti B., Gigout L. I., Chéret A.: Expression of chemokines and their receptors in human and simian astrocytes: Evidence for a central role of TNFá and IFNã in CXCR4 and CCR5 modulation. Glia 2003, 41, 354-370.
3.De Mota N., Lenkei Z., Llorens-Cortès C.: Cloning, pharmacological cha-racterization and brain distribution of the rat apelin receptor. Neuroendocri-nol. 2000, 72, 400-407.
4.De Mota N., Reaux-Le Goazigo A., El Messari S., Chartrel N., Roesch D., Dujardin C.: Apelin, a potent diuretic neuropeptide counteracting vasopres-sin actions through inhibition of vasopresvasopres-sin neuron activity and vasopresvasopres-sin release. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2004, 101, 10464-10469.
5.Edinger A. L., Hoffman T. L., Sharron M., Lee B., Yi Y., Choe W.: An orphan coreceptor for human immunodeficiency virus type 1 and simian immuno-deficiency virus. J. Virol. 1998, 72, 7934-7940.
6.Habata Y., Fujii R., Hosoya M., Fukusumi S., Kawamata Y., Hinuma S.: Apelin, the natural ligand of the orphan receptor APJ, is abundantly secreted in the colostrum. Biochim. Biophys. Acta 1999, 1452, 25-35.
7.Hosoya M., Kawamata Y., Fukusumi S., Fujii R., Habata Y., Hinuma S.: Molecular and functional characteristics of APJ. Tissue distribution of mRNA and interaction with the endogenous ligand apelin. J. Biol. Chem. 2000, 275, 21061-21067.
8.Kawamata Y., Habata Y., Fukusumi S., Hosoya M., Fujii R., Hinuma S.: Molecular properties of apelin: tissue distribution and receptor binding. Bio-chim. Biophys. Acta 2001, 1538, 162-171.
9.Lee D. K., Cheng R., Nguyen T., Fan T., Kariyawasam A. P., Liu Y.: Charac-terization of apelin, the ligand for the APJ receptor. J. Neurochem. 2000, 74, 34-41.
10.Lee H. J., Tomioka M., Takaki Y., Masumoto H., Saido T. C.: Molecular clo-ning and expression of aminopeptidase A isoforms from rat hippocampus. Biochim. Biophys. Acta 2000, 1493, 273-278.
11.Matsumoto M., Hidaka K., Akiho H., Tada S., Okada M., Yamaguchi T.: Low stringency hybridization study of the dopamine D4 receptor revealed D4-like mRNA distribution of the orphan seventransmembrane receptor, APJ, in human brain. Neurosci. Lett. 1996, 219, 119-122.
12.Medhurst A. D., Jennings C. A., Robbins M. J., Davis R. P., Ellis C., Winborn K. Y.: Pharmacological and immunohistochemical characterization of the APJ receptor and its endogenous ligand apelin. J. Neurochem. 2003, 84, 1162-1172.
13.OCarroll A. M., Selby T. L., Palkovits M., Lolait S. J.: Distribution of mRNA encoding B78/apj, the rat homologue of the human APJ receptor, and its endogenous ligand apelin in brain and peripheral tissue. Biochim. Biophys. Acta 2000, 1492, 72-80.
14.ODonnell L. A., Agrawal A., Sabnekar P., Dichter M. A., Lynch D. R., Kolson D. L.: Apelin, an endogenous neuronal peptide, protects hippocam-pal neurons against excitotoxic injury. J. Neurochem. 2007, 102, 1905-1917. 15.ODowd B. F., Heiber M., Chan A., Heng H. H., Tsui L. C., Kennedy J. L.: A human gene that shows identity with the gene encoding the angiotensin receptor is located on chromosome 11. Gene 1993, 136, 355-360. 16.ODowd B. F., Nguyen T., Lynch K. R., Kolakowski L. F. Jr., Thompson M.,
Cheng R.: A novel gene codes for a putative G protein-coupled receptor with an abundant expression in brain. FEBS Lett. 1996, 394, 325-329. 17.Reaux A., De Mota N., Skultetyova I., Lenkei Z., El Messari S., Gallatz K.:
Physiological role of a novel neuropeptide, apelin, and its receptor in the rat brain. J. Neurochem. 2001, 77, 1085-1096.
18.Reaux A., Gallatz K., Palkovits M., Llorens-Cortes C.: Distribution of apelin-synthesizing neurons in the adult rat brain. Neuroscience 2002, 113, 653-662.
19.Reaux-Le Goazigo A., Alvear-Perez R., Zizzari P., Epelbaum J., Bluet-Pajot M. T., Llorens-Cortes C.: Cellular localization of apelin and its receptor in the anterior pituitary: evidence for a direct stimulatory action of apelin on ACTH release. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007, 292, E7-15. 20.Reaux-Le Goazigo A., Morinville A., Burlet A., Llorens-Cortes C., Beaudet A.:
Dehydration-induced cross-regulation of apelin and vasopressin immuno-reactivity levels in magnocellular hypothalamic neurons. Endocrinology 2004, 145, 4392-4400.
21.Stra¿yñska A., Bryl W., Hoffmann K., Pupek-Musialik D.: Apelina w pato-genezie chorób sercowo-naczyniowych aktualny stan wiedzy. Arteria Hyertension 2009, 13, 417-421.
22.Tatemoto K., Hosoya M., Habata Y., Fujii R., Kakegawa T., Zou M. X.: Iso-lation and characterization of a novel endogenous peptide ligand for the human APJ receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998, 251, 471-476. 23.Tobin V. A., Bull P. M., Arunachalam S., OCarroll A., Ueta Y., Ludwig M.: The effects of apelin on the electrical activity of hypothalamic magnocellular vasopressin and oxytocin neurons and somato/dendritic peptide release. Endo-crinology 2008, 149, 6136-6145.
24.Zeng X. J., Yu S. P., Zhang L., Wei L.: Neuroprotective effect of the endo-genous neural peptide apelin in cultured mouse cortical neurons. Exp. Cell Res. 2010, 316, 1773-1783.
Adres autora: dr Agata Wawrzyniak-Gacek, ul. Akademicka 12, 20-033 Lublin; e-mail: agata.wawrzyniak@up.lublin.pl
