Praca poglądowa
Koronawirusy o niskiej i wysokiej patogenności, zakażające
człowieka
Low and highly pathogenic coronaviruses infecting humans
✎
Barbara Zawilińska, Sława SzostekZakład Wirusologii, Katedra Mikrobiologii, Wydział Lekarski Uniwersytetu Jagiellońskiego – Collegium Medicum w Krakowie
m
Barbara Zawilińska: Zakład Wirusologii, Katedra Mikrobiologii, Wydział Lekarski Uniwersytetu Jagiellońskiego – Collegium Medi-cum, ul. Czysta 18, 31-121 Kraków, Tel.: 12 634 54 00, barbara.zawilinska@uj.edu.plWpłynęło: \ Zaakceptowano: \ Opublikowano on-line:
Cytowanie: Zawilińska B, Szostek S. Koronawirusy o niskiej i wysokiej patogenności, zakażające człowieka. Zakażenia XXI wieku 2020;3(1):1–. 10.31350/zakazenia/2020/1/Z2020006
Streszczenie:
W pracy przedstawiono charakterystykę siedmiu ludzkich koronawirusów. Cztery z nich, o niskiej patogenności, tj. HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, odpowiadają za sezonowe, zwykle łagodnie przebiegające zakaże-nia dróg oddechowych. Wiek XXI zaskoczył nas nagłym pojawieniem się trzech kolejnych koronawirusów, tym razem wy-soce patogennych: SARS-CoV, MERS-CoV a ostatnio SARS-CoV-2, odpowiedzialnych za ciężkie zakażenia dolnych dróg oddechowych. Pierwotnym rezerwuarem tych koronawirusów są nietoperze, natomiast na skutek zmian genetycznych i przełamania barier gatunkowych doszło do ich pełnej adaptacji do organizmu człowieka. Ze względu na brak możliwo-ści leczenia przeciwwirusowego i skutecznej immunoprofilaktyki każde pojawienie się nowego koronawirusa stanowiło ogólnoświatowe zagrożenie dla bezpieczeństwa zdrowia publicznego. Ostatni z nich, SARS-CoV-2, pojawił się w Chinach pod koniec 2019 roku i w ciągu niespełna trzech miesięcy opanował aż 138 krajów na całym świecie, powodując ponad 145 tysięcy zachorowań i ponad 5000 przypadków śmiertelnych. Mimo zastosowania rygorystycznych środków zapo-biegawczych pandemia w dalszym ciągu się rozszerza. W pracy porównano cechy charakterystyczne dla niepandemicz-nych i pandemiczniepandemicz-nych gatunków koronawirusów, uwzględniając ich epidemiologię i potencjał chorobotwórczy.
Słowa kluczowe: ludzkie koronawirusy, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, COVID-19 Abstract:
The paper presents the characteristics of seven human coronaviruses. Four of them, with low pathogenicity, i.e. HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 are responsible for seasonal, usually mild respiratory infections. The 21st century surprised us with the sudden appearance of three more coronaviruses, this time highly pathogenic: SARS-CoV, MERS-CoV and more recently SARS-CoV-2, responsible for severe lower respiratory tract infections. For all of them, bats are the primary reservoir, and due to genetic changes and overcoming species barriers, they have been fully adapted to humans. Each emergence of a new coronavirus, due to the lack of antiviral treatment and effective immunoprophylax-is, posed a global threat to health issue. The last one of them – SARS-CoV-2, which appeared in China at the end of 2019, in less than three months reached as many as 138 countries around the world, causing over 145 thousand cases and over 5000 deaths. Despite the application of strict preventive measures, the pandemic continues to expand. The character-istics of non-pandemic and pandemic coronavirus species have been compared, taking into account their epidemiology and pathogenic potential.
Początek nowego roku zaskoczył nas informacjami z da-lekich Chin o pojawieniu się nowego koronawirusa powo-dującego u ludzi ciężkie zapalenie płuc. Wstępnie określa-no go jako wirus z Wuhan lub 2019-nCoV, gdyż pierwsze przypadki tego zakażenia wystąpiły w 11-milionowym mieście Wuhan, stolicy chińskiej prowincji Hubei. Świa-towa Organizacja Zdrowia (WHO) 31 grudnia 2019 roku została oficjalnie powiadomiona przez swoje biuro regional-ne o nowym zagrożeniu, a już po miesiącu ogłosiła, że roz-przestrzenianie się nowego koronawirusa stanowi zagroże-nie dla zdrowia publicznego o zasięgu międzynarodowym. Konsekwencją tego było opracowanie zaleceń dla wszyst-kich krajów i sukcesywne ich wprowadzanie w celu zapo-bieżenia lub ograniczenia rozszerzania się choroby. Jednak w ciągu 2,5 miesięcy wirus rozprzestrzenił się na wszystkie kontynenty, powodując zakażenia u ponad 145 tys. osób ze 138 krajów oraz śmierć ponad 5000 najciężej chorych (wg stanu na 13.03.2020 r.). Światowa Organizacja Zdrowia ogłosiła 11 marca 2020 roku stan pandemii. Główne ogniska występowania koronawirusa to Azja Południowo-Wschod-nia, Europa i Bliski Wschód. Skąd pojawił się ten wirus i dlaczego stał się tak poważnym zagrożeniem dla zdrowia publicznego na całym świecie? Na te pytania spróbujemy dać choć częściową odpowiedź.
Koronawirusy to szeroko rozpowszechniona na całym świecie rodzina wirusów powodujących zakażenia u wielu gatunków ssaków, ptaków i gadów. Zakażenia te mogą mieć przebieg ostry lub przewlekły, ale dość często są bezobja-wowe, co utrudnia właściwe rozpoznanie. Ich manifestacja kliniczna o różnym nasileniu jest następstwem zajęcia ukła-du oddechowego, pokarmowego, czasem nerwowego lub uogólnienia procesu. Pierwsze koronawirusy były izolowa-ne już w latach 30. XX wieku i pochodziły od kurcząt, świń i myszy. Gatunki zakażające ludzi poznano dopiero w latach 60. XX wieku.
Cechą wspólną wszystkich koronawirusów jest obecność maczugowatych wypustek białkowych wystających na ze-wnątrz cząsteczki wirusa, dobrze widocznych w mikrosko-pie elektronowym. Utworzone z nich „halo” wokół kulistego wirionu nadaje mu charakterystyczny wygląd korony sło-necznej, stąd też wzięła się nazwa tych wirusów [1].
Taksonomia
Koronawirusy ludzkie obecnie są klasyfikowane do kró-lestwa Riboviria, rzędu Nidovirales, rodziny
Coronaviri-dae i podrodziny Orthocoronavirinae. W podrodzinie tej
na podstawie różnic serologicznych a obecnie podobieństw filogenetycznych wyodrębniono cztery rodzaje:
Alphacoro-navirus, BetacoroAlphacoro-navirus, Deltacoronavirus i Gammacoro-navirus. Rodzaj receptorów wykorzystywanych w procesie
wnikania do komórki oraz różnice genetyczne gatunków
były podstawą do wydzielenia w obrębie każdego rodzaju podrodzajów, dawniej podgrup lub linii.
Wirusy z rodzaju alfa- i beta- powodują zakażenia róż-nych gatunków ssaków, w tym człowieka, ale ich głównym naturalnym rezerwuarem są nietoperze. Zakażenia u ludzi zwykle przebiegają pod postacią infekcji dróg oddecho-wych, natomiast u zwierząt głównie stanów zapalnych żo-łądka i jelit. Rezerwuarem wirusów z rodzaju delta- i gam-ma- jest dzikie ptactwo. Wirusy te na skutek przełamania bariery gatunkowej zostały przeniesione z ptactwa dzikie-go na domowe i na niektóre gatunki ssaków, w tym nawet na ssaki morskie. Następstwem tego było pojawienie się u zwierząt hodowlanych nowych chorób: zakaźnego zapale-nia oskrzeli u drobiu i epidemicznej biegunki świń, co było przyczyną znacznych strat ekonomicznych w hodowli tych zwierząt [2, 3, 4].
Budowa i sposób namnażania się
wirusa
Wiriony koronawirusów wykazują pleomorfizm czy-li różnokształtność, ich średnica może osiągać wielkość 60–200 nm, a oceniana za pomocą mikroskopu krioelektro-nowego zwykle wynosi ok. 125 nm. Białkowy nukleokap-syd o symetrii spiralnej jest utworzony z silnie ufosforylo-wanej nukleoproteiny N i osłania genom wirusa. Otacza go dwuwarstwowa osłonka złożona z lipidów pochodzących z błon retikulum endoplazmatycznego komórki gospodarza oraz kodowanych przez wirusa białek osłonki (ang. envelo-pe – E) i białek membranowych (ang. membrane – M), naj-obficiej reprezentowanych w wirionie. Z osłonki lipidowej wystają charakterystyczne glikoproteinowe kolce (ang. Spi-kes – S) o długości ok. 20 nm, odmienne od glikoproteino-wych wypustek występujących u orto- i paramyksowirusów. Jednoniciowe, niesegmentowane RNA o dodatniej polarno-ści i długopolarno-ści ok. 26–32 tys. nukleotydów jest najdłuższym genomem wśród wirusów RNA [5, 6]. Ze względu na dodat-nią polarność i strukturę, zawierającą na końcu 5’ metylo-waną czapeczkę a na końcu 3’ ogonek poli (A), może pełnić bezpośrednio funkcję mRNA w translacji białek. W sześciu otwartych ramkach odczytu (ORFs) koduje: 15–16 białek niestrukturalnych potrzebnych do replikacji i transkryp-cji, 4–5 białek strukturalnych i w zależności od gatunku 1–9 tzw. białek pomocniczych. Od końca 5’RNA znajduje się pierwsza ramka ORF1a/b, obejmująca aż 2/3 długości RNA, z sekwencjami kodującymi białka odpowiedzialne za repli-kację. W pozostałej 1/3 długości genomu od końca 3’ są zloka-lizowane geny kodujące białka strukturalne (S-E-M-N) i po-mocnicze. U niektórych gatunków koronawirusów, głównie podgrupy A beta-koronawirusów, pomiędzy ORF1b i genem kodującym białko S znajdują się sekwencje kodujące gliko-proteinę powierzchniową HE (hemaglutynina-esteraza) [7,
8]. Białko to ma właściwości hemaglutyniny, wiąże kwas sjalowy na powierzchni komórki i równocześnie wykazuje aktywność acetyloesterazy, co ułatwia wnikanie i rozprze-strzenianie się wirusa na błonach śluzowych. Białko S wa-runkuje rozpoznanie odpowiedniego receptora błonowego i wejście do wrażliwej komórki gospodarza w wyniku encytozy. Białko to składa się z dwóch podjednostek: S1 z do-meną wiążącą się z receptorem, odpowiadającą za tropizm gatunkowy i tkankowy wirusa, oraz S2, która zakotwiczona w osłonce uczestniczy w procesie fuzji z błonami pęche-rzyka endosomalnego. Enzymy komórkowe doprowadzają ostatecznie do odpłaszczenia i uwolnienia wirusowego RNA do cytoplazmy. Tam na bazie ORF1a/b powstają długie czą-steczki poliprotein replikazy (pp1a i pp1b), z których na eta-pie obróbki potranslacyjnej i cięcia proteolitycznego przez enzymy kodowane przez wirusa powstaje kompleks repli-kaza-transkryptaza oraz szereg białek niestrukturalnych uczestniczących w procesie replikacji. Replikacja zachodzi w pęcherzykach utworzonych z błon retikulum endopla-zmatycznego, a w jej wyniku powstaje komplementarna nić RNA. Na jej bazie wirusowa polimeraza RNA zależna od RNA tworzy genomową nić (+) dla nowych wirionów i powstają krótsze odcinki subgenomowego RNA (–), któ-re po przepisaniu na mRNA są wykorzystywane do synte-zy białek strukturalnych. Składanie i organizacja wirusów potomnych następuje w systemie błon retikulum endopla-zmatycznego aparatu Golgiego, a ich uwalniane z komórki zachodzi w wyniku egzocytozy [6].
Ludzkie koronawirusy o niskiej
patogenności
Pierwszy zidentyfikowany w 1962 roku ludzki korona-wirus B814 pochodził od dziecka z objawami przeziębie-nia. Udało się go wyizolować w hodowli organotropowej z tchawicy, ale ze względu na brak w tym czasie odpowied-nich metod badawczych nie ustalono jego przynależności gatunkowej. Próbka ta niestety zaginęła. W połowie lat 60. pozyskano od studentów, także z objawami choroby prze-ziębieniowej, dwa kolejne izolaty: 229E i HCoV--OC43, które z czasem okazały się odrębnymi gatunkami i obecnie zostały przyporządkowane odpowiednio do ro-dzaju alfa- i beta-koronawirusów. Badania na zdrowych dorosłych ochotnikach umożliwiły prześledzenie ich działa-nia chorobotwórczego [9]. Średnio po trzech ddziała-niach od in-okulacji donosowej u ok. 50% ochotników rozwinęły się objawy choroby przeziębieniowej, zwykle o łagodnym lub umiarkowanym przebiegu, utrzymujące się 6–7 dni. Bada-nia te pokazały także, że obecne w surowicy przeciwciała, które mają zdolność neutralizacji wirusa w warunkach in
vitro, nie zapobiegały jego namnażaniu się na błonach
ślu-zowych górnych dróg oddechowych. Wkrótce obecność
takich przeciwciał wykryto niemal w 30% (63/215) suro-wic zarchiwizowanych przez 10 lat, a pobranych od dzieci i dorosłych w Wielkiej Brytanii. Uzyskane wyniki potwier-dziły zatem wcześniejsze krążenie tych wirusów w popu-lacji brytyjskiej, a różnice w odsetkach surowic dodatnich u dzieci i dorosłych (odpowiednio 23% i 40%) wskazywały na możliwość częstych reinfekcji [10]. Kolejne dwa ludzkie koronawirusy – HCoV-NL63 i HCoV-HKU1– powodujące także stosunkowo łagodnie przebiegające zakażenia dróg oddechowych, poznano dopiero 40 lat później. Było to kon-sekwencją zintensyfikowanych badań nad tą rodziną wiru-sów po pojawieniu się nowego, wysoce zakaźnego gatunku nazwanego SARS-CoV. Wirus HCoV-NL63 był izolowany od dzieci poniżej piątego roku życia, niemal jednoczasowo przez trzy niezależne grupy badawcze: z Amsterdamu i Rot-terdamu (Holandia) oraz z New Haven w Stanach Zjedno-czonych, natomiast HCoV-HKU1 został zidentyfikowany przez zespół w Hongkongu i pochodził od 71-letniego męż-czyzny pochodzenia chińskiego z zapaleniem płuc, zwią-zanym z jego pobytem w Chinach [11, 12, 13]. Taksono-micznie te dwa wirusy są obecnie klasyfikowane do dwóch odmiennych rodzajów: HCoV-NL63 do alfa-koronawiru-sów, a HCoV-HKU1 do beta-koronawirusów.
Te cztery gatunki koronawirusów izolowane od człowieka występują endemicznie na całym świecie. Powodują w kli-macie umiarkowanym zakażenia o charakterze sezonowym, z nasileniem w okresie jesienno-zimowym, a w niektórych regionach także wczesnym latem [14, 15, 16, 17]. W krajach tropikalnych nie obserwuje się takiej zależności. W sezonach epidemicznych wirusy te, w zależności od regionu i gru-py wiekowej, odpowiadają za 5–10% przypadków choroby przeziębieniowej. Rozprzestrzeniają się zwykle drogą kropel-kową lub przez kontakt bezpośredni z wydzielinami osób za-każonych (głównie w czasie kichania i kaszlu). Sprzyja temu stosunkowo wysoka ich oporność na działanie czynników środowiskowych. W roztworach wodnych, w temperatu-rze pokojowej, zakaźność utrzymuje się nawet do tygodnia, a na suchych powierzchniach do kilku godzin [18].
Zwykle nasilenie zakażeń koronawirusowych jest sko-relowane z innymi sezonowymi zakażeniami wirusowymi i/lub bakteryjnymi dróg oddechowych (np. wirusem grypy A, RSV, metapneumowirusem, Mycoplasma pneumoniae), dlatego często mamy do czynienia z koinfekcjami lub nad-każeniami [19]. Wnikliwą analizę tego typu zakażeń prze-prowadził zespół badaczy z południowo-wschodniej Szko-cji. W zebranych w latach 2006–2009 próbkach klinicznych (ponad 11 tys. materiałów) oprócz innych patogenów ukła-du oddechowego były oznaczane metodami molekularny-mi (pan-coronavirus multiplex PCR) cztery niepandemicz-ne koronawirusy. Badania te, przeprowadzoniepandemicz-ne na dużej, reprezentatywnej próbie, umożliwiły kompleksową ocenę epidemiologii i udziału wirusów w zakażeniach górnych i dolnych dróg oddechowych, charakterystycznych dla tej
populacji [20]. W ciągu trzech lat stwierdzono fluktuację krążących gatunków. Dominującym czynnikiem etiologicz-nym był w tym okresie RSV, następnie adenowirus, wirusy grypy rzekomej 3 i grypy A. Spośród koronawirusów naj-częściej występował OC43 (0,83%), rzadziej HCoV--NL63 i HCoV-HKU1. Tylko wyjątkowo potwierdzano obecność HCoV-229E (0,03%). Koronawirusy w koinfek-cji z innymi wirusami układu oddechowego występowały w 11–41% próbek dodatnich, ale ich obecność w porów-naniu z monoinfekcją nie wpływała na przebieg kliniczny zakażenia. Dodatkowy wirus nie miał także wpływu na wy-krywaną liczbę kopii (ang. load) koronawirusów. W porów-naniu z innymi koronawirusami tylko w przypadku mo-noinfekcji HCoVNL63 obserwowano wyższą częstość jego występowania zarówno w górnych, jak i dolnych drogach oddechowych.
Przebieg zakażenia koronawirusem u osób immunokom-petentnych zazwyczaj jest łagodny i w większości przypad-ków nie jest potwierdzany laboratoryjnie. Najczęstszymi ob-jawami są: nieżyt nosa, ból gardła, chrypka, kaszel, niezbyt wysoka gorączka. Przebieg choroby może być znacznie cięż-szy w skrajnych grupach wiekowych, tj. u niemowląt i dzie-ci poniżej piątego roku żyi dzie-cia, a także u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów ze znacznie osłabioną odpornością, jeśli dochodzi do zajęcia dolnych dróg oddechowych. W ta-kich przypadkach bywa, że konieczna jest hospitalizacja, a jej powodem może być: podgłośniowe zapalenie krtani (tzw. pseudokrup), zwłaszcza jeśli jest to HCoV-NL63, za-palenie oskrzeli lub zaza-palenie płuc [21, 22, 23, 24]. Istnieją także doniesienia o możliwym udziale niepandemicznych koronawirusów w innych zespołach chorobowych, zaostrze-niach astmy oskrzelowej u dzieci i przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) u dorosłych, a także w chorobach niezwiązanych z układem oddechowym: ostrej biegunce u dzieci, a nawet zapaleniu mózgu w stanach immunosupre-sji [25, 26, 27, 28]. W takich wypadkach rozpoznanie labora-toryjne jest stawiane na podstawie wykazania obecności wi-rusowego RNA w materiale klinicznym (metoda RT-PCR), natomiast oznaczenie swoistych przeciwciał ma znaczenie jedynie w badaniach epidemiologicznych.
Ludzkie koronawirusy o wysokiej
patogenności i potencjale
pandemicznym
Pojawienie się pandemicznych koronawirusów powo-dujących zakażenia u ludzi było możliwe po przełamaniu bariery międzygatunkowej w wyniku zmian genetycznych umożliwiających ich adaptację i łatwiejsze przenoszenie się do nowych gospodarzy. Najbardziej prawdopodobnym pier-wotnym rezerwuarem koronawirusów są nietoperze, od któ-rych zakażenie przeniosło się na inne zwierzęta, a następnie
na ludzi. Dalsze ich rozprzestrzenianie się wśród ludzi jest lub było wynikiem bezpośredniego kontaktu z osobą chorą lub zakażoną, z jej wydzielinami i wydalinami. Źródłem za-każenia mogą być w sposób pośredni również powierzchnie i przedmioty skażone wirusem.
SARS-CoV
W listopadzie 2002 roku w chińskiej prowincji Guang-dong odnotowano ognisko zachorowań o nieznanej etiolo-gii, charakteryzujących się gorączką i objawami ze strony układu oddechowego, prowadzącymi do atypowego zapa-lenia płuc, a nawet ciężkiego ostrego zespołu niewydolno-ści oddechowej, czyli SARS (ang. severe acute respiratory syndrome). Pierwsze przypadki wystąpiły u osób mających regularny kontakt z dziką zwierzyną, co sugerowało zaka-żenia odzwierzęce, podejrzewano więc, że łaskuny chińskie i jenoty, których mięso jest przysmakiem w Chinach, były źródłem tych zakażeń. Wkrótce jednak choroba zaczęła się rozprzestrzeniać bardzo szybko, drogą kropelkową i kon-taktów bezpośrednich, domowych i szpitalnych. Jak się później okazało, jej przyczyną był nowy gatunek koronawi-rusa, który nazwano wirusem SARS-CoV. Do końca lutego 2003 roku zachorowania występowały głównie w prowincji Guangdong. Globalne zagrożenie nastąpiło, gdy 22 lutego 2003 roku przybył do Hongkongu lekarz z prowincji Gu-angdong i zatrzymał się na jedną noc na dziewiątym piętrze hotelu „M”. Co najmniej 16 osób, które przebywały w tym czasie na tym samym piętrze hotelu „M”, uległo zakażeniu, choć ich kontakt z lekarzem-źródłem wirusa mógł być tyl-ko przypadtyl-kowy. Nowo zainfetyl-kowane osoby po powrocie do swoich domów lub innych miejsc docelowych przeniosły SARS-CoV do USA, Kanady, Singapuru, Hongkongu, Wiet-namu i Irlandii, co w konsekwencji spowodowało w każdym z tych krajów epidemie o różnym stopniu nasilenia. Zaka-żenia rozprzestrzeniały się bardzo szybko, nie tylko w szpi-talach wśród pacjentów i personelu (zakażenia szpitalne stanowiły nawet do 60%), ale także w lokalnych społeczno-ściach przez kontakt bezpośredni lub pośredni, być może także w postaci aerozoli [29, 30].
Nowy wirus został zidentyfikowany dzięki temu, że udało się go wyizolować w linii komórek Vero E6 z biopsji płuca pobranego od chorego, a poznana za pomocą mikroskopu elektronowego jego morfologia była tak charakterystyczna, że uzasadniała dalsze badania w kierunku wirusów z rodziny
Coronaviridae. Wstępnym potwierdzeniem tych podejrzeń
była pozytywna reakcja wiązania antygenów wirusowych w zakażonych komórkach Vero E6 ze znakowanymi fluore-scencyjnie i enzymatycznie surowicami poliklonalnymi dla koronawirusów. Ostateczne potwierdzenie było możliwe po odczytaniu sekwencji nukleotydowej amplikonu uzyskane-go metodą RT-PCR, z użyciem starterów zaprojektowanych
dla fragmentu genu polimerazy RNA koronawirusów i RNA izolowanego z zakażonej hodowli Vero E6. Wyniki sekwen-cjonowania ujawniły unikalny charakter nowego wirusa, od-mienny od dotychczas znanych koronawirusów krążących w populacji człowieka. Identyczne sekwencje nukleotydowe były wykrywane u kolejnych pacjentów z objawami, a testa-mi immunoenzymatycznya testa-mi, w których antygenem było białko izolowane z nowego wirusa, potwierdzono swoistą odpowiedź serologiczną u ozdrowieńców [8].
Przebieg zakażenia SARS-CoV był dwufazowy. W fazie pierwszej, utrzymującej się przez kilka dni, charakterystycz-ny był gwałtowcharakterystycz-ny wzrost gorączki i objawy grypopodobne: dreszcze, bóle mięśni, suchy kaszel, czasem biegunka, bę-dące bezpośrednim wynikiem namnażaniem się wirusa. W drugiej fazie bardzo szybko rozwijało się zapalenie płuc i hipoksemia, co było skutkiem bezpośredniego uszkodze-nia nabłonka pęcherzyków płucnych i gwałtownie narasta-jących zmian immunopatologicznych, indukowanych burzą cytokin uwalnianych z infiltrujących płuca komórek mono-nuklearnych. Wirus wnikał do komórek poprzez receptor komórkowy ACE2 (konwertaza angiotensyny 2), występu-jący w dużych ilościach w pneumocytach, a także w jelicie cienkim i śródbłonku naczyń. Nagłe uszkodzenie pęcherzy-ków płucnych i nagromadzenie się wydzieliny w drzewie oskrzelowym powodowało ostrą niewydolność oddechową. Zmianom wysiękowym towarzyszyło nagromadzenie się makrofagów w tkance płucnej. W skrajnych przypadkach dochodziło do krwawień, licznych zatorów, obrzęku płuc, tworzenia błon szklistych, a jeśli ten proces utrzymywał się dłużej, to rozwijało się ostre włóknienie płuc [31]. Nie obserwowano objawów świadczących o zajęciu innych na-rządów, z wyjątkiem przewodu pokarmowego (wymioty, biegunka), choć obecność wirusa pośmiertnie wykazywano w wielu narządach i tkankach. Przebieg zakażenia u dzieci w porównaniu z dorosłymi zazwyczaj był łagodny, a dane szacunkowe o udziale tej grupy wiekowej w ogólnej liczbie osób dotkniętych SARS-CoV nie przekraczają 5% [32].
Dzięki restrykcjom i wprowadzeniu systemu nadzoru epi-demiologicznego, szczególnie kontroli licznych międzynaro-dowych połączeń lotniczych z Azją, udało się zapobiec glo-balnemu rozprzestrzenianiu się epidemii. Od listopada 2002 roku do lipca 2003 roku, kiedy WHO ogłosiła wygaśnięcie epidemii SARS-CoV i brak przenoszenia się wirusa pomię-dzy ludźmi, zakażenia zarejestrowano w 29 krajach. Tak szybkie opanowanie epidemii było możliwe dzięki śledzeniu kontaktów i kwarantannie osób mających bliski kontakt z za-każonymi. Sprzyjała temu również naturalna historia zakaże-nia i fakt, że objawy kliniczne ujawzakaże-niały się przed szczytem zakaźności, która występowała dopiero około dziesiątego dnia choroby. Ogółem w czasie tej epidemii potwierdzono 8098 przypadków zachorowań i 774 zgonów [33, 34]. Mimo że obecnie nie obserwuje się zakażeń SARS-CoV, nie można wykluczyć, że problem ten może wrócić w przyszłości.
MERS-CoV
Pierwszy zgłoszony przypadek zakażenia nowym koro-nawirusem dotyczył 60-letniego, wcześniej zdrowego męż-czyzny z Arabii Saudyjskiej. Został on przyjęty do szpitala w czerwcu 2012 roku, po 7-dniowym okresie choroby mani-festującej się gorączką, kaszlem i dusznością. Zmarł 11 dni później z powodu postępującej niewydolności oddechowej i niewydolności wielonarządowej [35]. Badaniami labora-toryjnymi wykluczono wszystkie typowe czynniki zakaźne chorób układu oddechowego. Próbką jego plwociny zakażo-no hodowle komórek Vero i LLC-MK2, a zmiany cytopatycz-ne, które pojawiły się w zakażonych komórkach, sugerowały etiologię wirusową. Ostateczne potwierdzenie, że przyczyną choroby i zgonu pacjenta był nowy koronawirus, ogłoszono 20 września 2012 roku. W tym samym miesiącu pojawił się drugi przypadek tak ciężkiego zapalenia płuc, tym razem w Katarze u mężczyzny, który wprawdzie nie miał kontak-tu z Saudyjczykiem, ale wrócił właśnie z Arabii Saudyjskiej. Kolejne zachorowania odnotowano w listopadzie tego same-go roku i w lutym 2013 roku. Wszystkie miały związek z po-bytem w krajach Bliskiego Wschodu lub kontaktem z osobą zakażoną nowym koronawirusem, który ostatecznie na-zwano MERS-CoV (ang. Middle East respiratory syndrom coronavirus). Pierwotne źródło wirusa i sposób jego roz-przestrzeniania się wśród ludzi początkowo nie były jasne, przypuszczano, że to wynik infekcji odzwierzęcej. Co naj-mniej w dwóch przypadkach był zgłaszany kontakt ze zwie-rzętami, choć częściej zakażenia były skutkiem bezpośred-niego kontaktu z osobą zakażoną. Sekwencjonowanie całego genomu MERS-CoV i analiza filogenetyczna z gatunkami izolowanymi od zwierząt wykazała bliskie pokrewieństwo między MERS-CoV a wirusami występującymi u wielbłą-dów jednogarbnych (dromaderów) i potwierdzała założenie, że wielbłądy są prawdopodobnym źródłem infekcji u ludzi, a niektóre gatunki nietoperzy pierwotnym rezerwuarem ko-ronawirusów dla dromaderów. Zakażenie człowieka może być następstwem bezpośredniego lub pośredniego kontak-tu z zakażonymi zwierzętami, wydzieliną z nosa, mlekiem, moczem, kałem, mięsem lub popłodami. Badania retro-spektywne wykazały, że już w kwietniu 2012 roku podobne zachorowania wystąpiły w Jordanii. Podróże z regionu Bli-skiego Wschodu dość szybko spowodowały przeniesienie MERS-CoV do Europy (Francja, Niemcy, Grecja, Włochy, Holandia i Wielka Brytania), Afryki (Tunezja, Egipt i Al-gieria), Azji (Malezja i Filipiny) i Stanów Zjednoczonych, co rodziło uzasadnione obawy o możliwym jego potencjale epidemicznym podobnym do SARS-CoV [36]. MERS-CoV nadal jest wykrywany i krąży w populacji, powodując spora-dyczne zachorowania u ludzi i okresowo epidemie szpitalne w krajach Bliskiego Wschodu. Największa epidemia poza Półwyspem Arabskim miała miejsce w Korei Południowej w 2015 roku, a została przeniesiona z Bliskiego Wschodu
przez biznesmena, który podczas kontaktów rodzinnych i pobytu w szpitalu zakaził 186 osób; rozprzestrzeniający się koronawirus spowodował 36 zgonów i konieczność kwaran-tanny ponad 16 tys. osób [37, 38].
Zgodnie z klasyfikacją WHO pierwotne zakażenie MERS--CoV to potwierdzony laboratoryjnie przypadek, który jest wynikiem bezpośredniego lub pośredniego kontaktu z dro-maderami. Natomiast wtórne zakażenie epidemiologicznie jest powiązane z kontaktem z osobą z potwierdzonym lub prawdopodobnym zakażeniem MERS-CoV. Zakażenia pier-wotne częściej są obserwowane w starszych grupach wieko-wych (50–59 lat) i wiążą się z wyższym ryzykiem zgonu niż przypadki zakażeń wtórnych, które częściej dotyczą osób młodszych (30–39 lat). Śmiertelność w zakażeniach wtórnych jest najwyższa u osób powyżej 70 lat. Szacuje się, że około połowy przypadków zgłoszonych do tej pory do WHO mia-ło związek z placówkami leczniczymi i bymia-ło konsekwencją kontaktów między pacjentami, pacjentami a pracownikami służby zdrowia oraz osobami wizytującymi [39].
Obraz kliniczny zakażenia MERS-CoV jest zróżnico-wany – od przypadków bezobjawowych do szybko postę-pującej choroby układu oddechowego i śmierci. Przebieg bezobjawowy lub łagodny, obserwuje się u ok. 20–50% osób z potwierdzonym laboratoryjnie zakażeniem [38, 39]. U osób ze współistniejącymi chorobami przewlekłymi, ta-kimi jak: otyłość, cukrzyca lub schyłkowa niewydolność nerek, przebieg zakażenia jest ciężki i zwykle wymaga ho-spitalizacji. Wirus wykazuje tropizm głównie do nabłonka dolnych dróg oddechowych i pneumocytów I i II typu pę-cherzyków płucnych, gdzie wiąże się z receptorem DPP4 (CD26) – dipeptydylem peptydazy 4. Receptor DPP4 jest także obecny na komórkach śródbłonka, makrofagach tkankowych i nabłonku w innych narządach: nerkach, jeli-cie, wątrobie, grasicy, co może tłumaczyć powszechne roz-przestrzenianie się MERS-CoV w organizmie.
Początkowe objawy zakażenia są niespecyficzne, wystę-puje gorączka, dreszcze, ból głowy, nieproduktywny ka-szel, duszność i bóle mięśni. Zmiany płucne o charakterze śródmiąższowego zapalenia płuc są wynikiem rozlanego uszkodzenia pęcherzyków płucnych i obrzęku płuc. Może to prowadzić do zespołu ostrej niewydolności oddechowej, wstrząsu septycznego i niewydolności wielonarządowej ze skutkiem śmiertelnym. Często przebieg zakażenia bywa nietypowy i trudny do rozpoznania. Niektórzy pacjenci mogą wykazywać objawy łagodnej choroby układu odde-chowego, bez gorączki, z biegunką i wymiotami, które po-przedzają rozwój zapalenia płuc.
SARS-CoV-2
Pierwsze zachorowania wywołane nowym, już siód-mym, koronawirusem zakażającym człowieka, nazwanym
początkowo 2019-nCoV, następnie SARS-CoV-2, wystąpi-ły w Wuhan u osób handlujących lub kupujących na targu rybnym, gdzie sprzedawano również owoce morza oraz żywe zwierzęta hodowlane i dzikie [40, 41]. Szerzeniu się zakażeń mogła sprzyjać wysoka oporność nowego wirusa na czynniki środowiskowe. Późniejsze badania przeprowa-dzone przez zespół naukowców z Narodowego Instytutu Zdrowia i Uniwersytetu w Princeton oraz Kalifornijskiego Uniwersytetu w Los Angeles potwierdziły te przypuszcze-nia. Badacze wykorzystali szczepy wirusowe SARS-CoV i SARS-CoV-2 i przy użyciu 3-strumieniowego nebulizatora Collisona do wytworzenia środowiska aerozolowego próbo-wali odtworzyć to, co dzieje się przy kaszlu osoby zakażonej. W swoich badaniach potwierdzili, że zakaźność obu wiru-sów utrzymuje się w powietrzu do trzech godzin. Stwierdzili również różny czas utrzymywania się zakaźności badanych wirusów na różnych powierzchniach: dla miedzi i tektury ten czas wynosił odpowiednio 4 i 24 godziny a dla plastiku i stali nierdzewnej 2–3 dni [42]. Szybkie rozprzestrzenianie się zakażeń SARS-CoV-2 w Wuhan było także konsekwen-cją wzmożonej migracji ludności w tym okresie w związku z obchodami Nowego Roku w Chinach i podróżami do tego miasta.
SARS-CoV-2 należy do nowej gałęzi ewolucyjnej w ob-rębie rodzaju Betacoronavirus i jest spokrewniony z SARS--CoV. Powoduje chorobę układu oddechowego nazwaną „chorobą koronawirusową 2019” (COVID-19). Wstępne badania sugerują, że wnikając do wrażliwej komórki, wyko-rzystuje receptor ACE2, podobnie jak SARS-CoV. Proces ten może być hamowany przez mysie przeciwciała poliklonalne swoiste dla białka S wirusa SARS-CoV, wykazujące właści-wości neutralizujące na zasadzie reakcji krzyżowych [43].
SARS-CoV-2 zanim spowodował zakażenia u ludzi, zo-stał prawdopodobnie przepasażowany przez różne gatunki zwierząt, dotychczas jednak nie ustalono jakie. Początkowo podejrzewano łuskowca chińskiego, który okazał się tylko pośrednim elementem ogniwa w łańcuchu epidemiologicz-nym prowadzącym do adaptacji i możliwości zakażenia człowieka. Porównanie wirusów SARS-CoV, MERS-CoV i SARS-CoV-2 pod względem ich cech epidemiologicznych i właściwości chorobotwórczych przedstawiono w tabeli 1.
Zakażenie SARS-CoV-2 może przebiegać asymptoma-tycznie lub objawowo, przy czym objawy są niespecyficzne, a choroba może przebiegać z różnym nasileniem: od posta-ci łagodnych do od posta-ciężkiego zapalenia płuc i śmierod posta-ci. Dzieod posta-ci są równie podatne na zakażenie jak dorośli, ale przebieg kliniczny zakażenia u nich jest łagodny. Na tym etapie epi-demii trudno jeszcze określić rzeczywistą liczbę zakażeń asymptomatycznych, gdyż aż w 75% takich przypadków następuje progresja zakażenia w kierunku klinicznie jawnej choroby. W związku z tym można tylko szacunkowo ocenić, że ta postać zakażenia występuje raczej rzadko, na poziomie 1–3% przypadków. Na podstawie danych pochodzących
Charakterystyka SARS MERS COVID-19*
Wirus SARS-CoV MERS-CoV SARS-CoV2
Podrodzaj
Podgrupa SarbecovirusB MerbecovirusC SarbecovirusB Receptor komórkowy ACE2 DPP4 (CD26) ACE2 Rezerwuar zwierzęcy nietoperz
Rhinolophus sinicus i inne gatunki nietoperz Vespertilio superans nietoperz Rhinolophus spp.
Gospodarz pośredni łaskun chiński wielbłąd jednogarbny nieznany; łuskowiec chiński – nie bezpośredni
Pojawienie się zachorowań listopad 2002 r.
Foshan, Guangdong – Chiny wrzesień 2012 r. Dżudda – Arabia Saudyjska grudzień 2019 r. Wuhan, Hubei – Chiny Występowanie >80% Chiny;
w 29 krajach na 3 kontynentach >84% Płw. Arabski, gł. Arabia Saudyjska; w 27 krajach, obecnie w 12 kra-jach wschodniego regionu Morza Śródziemnego
55,7% Chiny;
138 krajów na wszystkich konty-nentach
Droga transmisji
zakażeń kropelkowa, kontakt bezpośredni lub pośredni kropelkowa, kontakt bezpośredni lub pośredni z osobą zakażoną lub kontakt ze zwierzętami
kropelkowa,
kontakt bezpośredni lub pośredni
Dominująca grupa wiekowa 93% młodzi dorośli 98% dorośli;
śr. wieku 56 lat chorują głównie dorośli; ok. 2% osoby <18 r.ż., w tym 3% ciężki przebieg (Chiny)
Płeć m/k 1:1,25 1,78:1 1,90:1
Zakażenia pracowników ochrony
zdrowia 21% 17,9%; gł. pielęgniarki 4,3% w Chinach (do 24.02.2020 r.), 2,7% w Hongkongu Okres inkubacji choroby w dniach
(zakres) śr. 6,4 (95% CI 5,2–7,7) śr. 5,2 (95% CI 1,9–14,7) śr. 5,2 (2–14 dni)
Fazowość choroby tak tak tak
Najczęstsze objawy kliniczne gorączka, dreszcze, ból mięśni i głowy, złe samopoczucie, suchy kaszel, duszność
gorączka, dreszcze, ból głowy, nieproduktywny kaszel, duszność, bóle mięśni
gorączka, kaszel, duszność, trudności w oddychaniu Rzadsze objawy kliniczne odkrztuszanie plwociny, ból
gar-dła, zawroty głowy, nudności i wymioty, biegunka
ból gardła, nudności i wymioty, zawroty głowy, biegunka
biegunka, nudności i wymioty, zawroty głowy
Czas od wystąpienia objawów do
hospitalizacji 3–5 dni ok. 4 dni 5–12 dni Czynniki ryzyka ciężkich powikłań podeszły wiek, przewlekłe wzw B,
zaburzenia lipidowe, cukrzyca lub inne choroby współistniejące, mała liczba limfocytów CD4 i CD8
otyłość, cukrzyca, niewydolność nerek, choroby serca, nadciśnie-nie, choroba nowotworowa, immunosupresja, wiek >65 lat
choroby układu krążenia, cukrzy-ca, nadciśnienie, choroba nowo-tworowa, przewlekłe schorzenia układu oddechowego, osoby z upośledzeniem odporności Najczęstsze powikłania ARDS, niewydolność
wielonarzą-dowa ARDS, niewydolność wątroby, nerek, niewydolność wielonarzą-dowa, wstrząs septyczny
ARDS, sepsa, niewydolność wie-lonarządowa, włóknienie płuc Odsetek chorych wymagających
intensywnej terapii 20–36% (ARDS 13–26%) 46% ARDS 30%, konieczna wentylacja mechaniczna 10% Liczba osób z potwierdzonym
zakażeniem 8098 (do 5.07.2003 r.) 2519 (do 31.01.2020 r.) >145 tys. (do 13.03.2020 r.) Śmiertelność śr. 9,6%,
21% dla personelu szpitalnego śr. 34,3%, Arabia Saudyjska: 41,8% (22– 69%),
Korea Płd.: 20,4% (14,5–47%)
3,7%, Chiny: 3,9%, Włochy: 7,2%
W
Tab. 1. Porównanie czynników etiologicznych, epidemiologii i przebiegu choroby w zakażeniach wywołanych przez pandemicz-ne ludzkie koronawirusy z rodzaju Betacoronavirus.z Chin można przewidywać, że zakażenie w ok. 80% przy-padków będzie miało łagodny przebieg, w ok. 15% – umiar-kowany lub ciężki, wymagający hospitalizacji i suplemen-tacji tlenem, oraz w 5% – ciężki, z koniecznością leczenia na OIOM. Pacjenci z łagodną postacią kliniczną (głównie z gorączką, kaszlem, bólem głowy i złym samopoczuciem) początkowo mogą nie wymagać hospitalizacji i bezpiecznie pozostać w domu. W drugim jednak tygodniu choroby ob-jawy kliniczne mogą się pogłębiać w związku z zajęciem dol-nych dróg oddechowych i pojawiającą się dusznością, a więc wówczas chorzy będą wymagać opieki szpitalnej [44, 45, 46].
Obserwacje prowadzone w Chinach umożliwiły ocenę częstości występowania typowych objawów zakażenia SARS--CoV-2, takich jak: gorączka (83–99%), kaszel (59–82%), trudności w oddychaniu i duszność (31–55%), cechy obu-stronnego śródmiąższowego zapalenia płuc (75–100%). U 20% osób zakażonych, zwłaszcza obciążonych chorobami przewlekłymi układu oddechowego i krążenia, oraz u osób z upośledzeniem odporności czy nowotworem, może się roz-winąć niewydolność oddechowa, a także wstrząs septyczny i niewydolność wielonarządowa. Zespół ostrej niewydolności oddechowej może wystąpić u 30% chorych, a ok. 10% z nich będzie wymagało mechanicznej wentylacji [46–48].
Ryzyko zgonu na tym etapie epidemii jest trudne do oceny ze względu na niepełne dane oraz fakt, że początkowo wirus był wykrywany tylko u osób w stanie ciężkim. Na podstawie raportów z Chin wiemy, że wartości te były wysokie we wcze-snej fazie epidemii (między 1 a 10 stycznia 2020 r. śmiertel-ność 17,3%) i zmniejszały się sukcesywnie nawet do 0,7% od 1 lutego 2020 roku [45]. W poszczególnych krajach UE odsetek zgonów w przypadkach potwierdzonych laboratoryj-nie utrzymuje się obeclaboratoryj-nie na różnym poziomie, np. we Fran-cji śmiertelność oceniana jest na 2,2%, w Hiszpanii 4,5%, a we Włoszech przekracza już 7%. Według raportu Europej-skiego Centrum Zapobiegania i Kontroli Chorób (The Euro-pean Centre for Disease Prevention and Control – ECDC) z 12 marca br. ryzyko ciężkiej choroby związanej z zakaże-niem COVID-19 u mieszkańców UE/EOG oraz Wielkiej Bry-tanii jest oceniane dla ogólnej populacji jako umiarkowane, a wysokie dla osób starszych (powyżej 60. roku życia) i osób z przewlekłymi chorobami podstawowymi. Większa podat-ność na zakażenie i ciężki jego przebieg osób starszych, jak również chorych na cukrzycę i palaczy papierosów może wy-nikać w silniejszej ekspresji receptora ACE2 w pneumocytach w porównaniu z dziećmi i młodymi dorosłymi.
Zarówno na całym świecie, jak i w krajach europejskich rośnie liczba przypadków wynikających z lokalnej transmi-sji wirusa, bez powiązań epidemiologicznych ze znanym przypadkiem źródłowym lub historią podróży do regionów o wysokiej częstości zakażeń [44].
Szybkość rozprzestrzeniania się SARS-CoV-2 w popu-lacji jest uzależniona między innymi od czasu utrzymy-wania się zakaźności osoby zakażonej. Większość osób,
szczególnie młodych, przechodzi łagodną postać choroby, ale już 1–2 dni przed wystąpieniem objawów w ich wydzie-linie dróg oddechowych pojawia się wirus. Może się tam utrzymywać przez 7–12 dni w przypadkach łagodnych, do dwóch tygodni w ciężkich. Często maksymalne jego wartości są wykrywane podczas pierwszych pięciu dni cho-roby. W kale wirusowy RNA jest wykrywany u ponad 30% pacjentów od ok. piątego dnia i w umiarkowanych przypad-kach choroby utrzymuje się w ciągu 4–5 tygodni. Obecność RNA w kale może być wynikiem biernego pasażu wirusa, a nie miejscowego namnażania się w enterocytach, gdyż do-tychczas nie udaje się go izolować w hodowlach komórko-wych i potwierdzić jego zakaźności. U niektórych pacjentów w wymazach z jamy nosowo-gardłowej można wykrywać wirusowe RNA nawet ponad miesiąc po zakażeniu. To jed-nak nie musi oznaczać zakaźności takiej osoby [45, 49].
Zgodnie z kryteriami przyjętymi przez WHO przypadek podejrzany to:
• pacjent z ostrą chorobą układu oddechowego (go-rączka i co najmniej jeden objaw choroby układu oddechowego, np. kaszel, duszność), bez ustalonej innej etiologii, która w pełni wyjaśniałaby obraz kliniczny oraz historia podróży lub pobytu w kra-ju zgłaszającym zachorowania miejscowe w ciągu 14 dni przed wystąpieniem objawów,
• pacjent z ostrą chorobą układu oddechowego i mają-cy kontakt z potwierdzonym lub prawdopodobnym COVID-19 w ciągu ostatnich 14 dni przed wystąpie-niem objawów,
• pacjent z ciężką ostrą infekcją układu oddechowego (gorączka i co najmniej jeden wymagający hospitali-zacji objaw choroby układu oddechowego), bez żad-nej inżad-nej etiologii, która w pełni wyjaśniałaby obraz kliniczny.
Przypadek potwierdzony to osoba z laboratoryjnym po-twierdzeniem wirusa powodującego COVID-19, niezależ-nie od objawów klinicznych.
Przypadek prawdopodobny to każdy podejrzany pacjent, dla którego wynik laboratoryjny oznaczenia jest wątpliwy.
Możliwości ograniczenia epidemii
SARS-CoV-2
W celu ograniczenia transmisji zakażenia zaleca się przestrzeganie ogólnie przyjętych zasad sanitarno-higie-nicznych. Ważne jest zwłaszcza mycie rąk mydłem lub ich dezynfekcja środkiem na bazie alkoholu, zakrywanie ust i nosa podczas kaszlu i kichania, unikanie bliskiego kon-taktu z osobami wykazującymi objawy chorób układu oddechowego. Wskazane jest częste mycie twarzy, unika-nie dotykania rękami okolic nosa, ust i oczu, rezygnacja z podróży w rejony objęte epidemią, ograniczenie udziału
w imprezach masowych. Wskazane jest prowadzenie nad-zoru epidemiologicznego oraz identyfikacja osób podróżu-jących z gorączką, kaszlem lub powracapodróżu-jących z obszarów występowania epidemii.
Wytyczne ECDC dla profesjonalistów w dziedzinie zdro-wia publicznego oraz osób wykonujących zawody medyczne w państwach członkowskich UE/EOG szczegółowo określa-ją sposób postępowania i ryzyko zakażenia po kontakcie z SARS-CoV-2, co stanowi podstawę do wyboru rodzaju monitorowania. Ustalenie stopnia narażenia wymaga zebra-nia wywiadu od osoby z kontaktu.
Narażenie dużego stopnia (kontakt bliski) dotyczy osób mieszkających w tym samym gospodarstwie domowym co osoba zakażona; bezpośrednich kontaktów z osobą za-każoną; kontaktów z zakaźnymi wydzielinami osoby zaka-żonej bez środków ochronnych; kontaktów twarzą w twarz lub przebywania w zamkniętym pomieszczeniu z osobą zakażoną przez >15 minut w odległości ≤2 m. Narażenie dużego stopnia dotyczy również pracowników ochrony zdrowia i innych osób sprawujących opiekę nad osobą za-każoną oraz mikrobiologów badających próbki pochodzące od osób zakażonych bez zastosowania zalecanych środków ochrony osobistej. Odrębne kryteria dotyczą członków zało-gi i pasażerów podróżujących samolotem z osobą zakażoną COVID-19.
Osoby z kontaktu powinny natychmiast pozostać w izo-lacji i prowadzić codzienne monitorowanie objawów CO-VID-19, w tym gorączki (niezależnie od jej wysokości), kaszlu i trudności z oddychaniem. Mają one obowiązek po-wstrzymania się od kontaktów z innymi osobami oraz zakaz podróżowania, jak również muszą zapewnić władzom moż-liwości kontaktu w celu czynnego monitorowania. W razie wystąpienia jakiegokolwiek objawu w ciągu 14 dni od na-rażenia należy samodzielnie skontaktować się ze służbami ochrony zdrowia. Jeśli po 14 dniach nie pojawią się żadne objawy, uznaje się, że u osoby z kontaktu nie ma już ryzyka zachorowania na COVID-19 [50].
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono
Piśmiennictwo
1. Vijaykrishna D, Smith GJD, Zhang JX i wsp. Evolutionary insights into the ecology of coronaviruses. J Virol 2007;81(8):4012–4020. 10.1128/JVI.02605-06
2. Jackwood MW, Hall D, Handel A. Molecular evolution and emergence of avian gammacoronaviruses. Infect Genet Evol 2012;12(6):1305–1311. 10.1016/j.meegid.2012.05.003
3. Paim FC, Bowman AS, Miller L i wsp. Epidemiology of deltaco-ronaviruses (δ-CoV) and gammacodeltaco-ronaviruses (γ-CoV) in Wild Birds in the United States. Viruses 2019;11(10)pii:E897. 10.3390/ v11100897
4. Zhang X, Deng T, Lu J i wsp. Molecular characterization of variant infectious bronchitis virus in China, 2019: Implications for con-trol programmes. Transbound Emerg Dis 2020 Jan 13. 10.1111/ tbed.13477. [Epub ahead of print]
5. Snijder EJ, Decroly E, Ziebuhr J. The nonstructural proteins direc-ting coronavirus RNA synthesis and processing. Adv Virus Res 2016;96:59–126. 10.1016/bs.aivir.2016.08.008
6. Fehr AR, Perlman S. Coronaviruses: an overview of their repli-cation and pathogenesis. Methods Mol Biol 2015;1282:1–23. 10.1007/978-1-4939-2438-7_1
7. Chen Y, Liu Q, Guo D. Emerging coronaviruses: Genome structu-re, replication, and pathogenesis. J Med Virol 2020;92(4):418–423. 10.1002/jmv.25681
8. Ksiazek TG, Erdman D, Goldsmith CS i wsp. A novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome. N Engl J Med 2003;348(20):1953–1966. 10.1056/NEJMoa030781
9. Tyrrell DAJ. Common colds and related diseases. Br Med Bull 1967;23(2):124–128. 10.1093/oxfordjournals.bmb.a070531 10. Bradburne AF, Bynoe ML, Tyrrell DA. Effects of a “new” human
respiratory virus in volunteers. Br Med J 1967;3(5568):767–769. 10.1136/bmj.3.5568.767
11. van der Hoek L, Pyrc K, Jebbink MF i wsp. Identification of a new human coronavirus. Nat Med 2004;10(4):368–373. 10.1038/ nm1024
12. Esper F, Weibel C, Ferguson D i wsp. Evidence of a novel human coronavirus that is associated with respiratory tract disease in in-fants and young children. J Inf Dis 2005;191(4):492–498. 13. Woo PC, Lau SK, Chu CM i wsp. Characterization and complete
ge-nome sequence of a novel coronavirus, coronavirus HKU1, from patients with pneumonia. J Virol 2005;79(2):884–895. 10.1128/ JVI.79.2.884-895.2005
14. Isaacs D, Flowers D, Clarke JR i wsp. Epidemiology of coronavirus respiratory infections. Arch Dis Child 1983;58:500–503.
15. Macnaughton MR. Occurrence and frequency of coronavirus in-fections in humans as determined by enzyme-linked immunosor-bent assay. Infect Immun 1982;38(2):419–423.
16. Gerna G, Cattaneo E, Cereda P, Revello MG. Seroepidemiologic stu-dy of human coronavirus OC43 infections in Italy. Boll Ist Sieroter Milan 1978;57(4):535–542.
17. Abdul-Rasool S, Fielding BC. Understanding human coronavirus HCoV--NL63. Open Virol J 2010;4:76–84. 10.2174/1874357901004010076. 18. Sizun J, Yu MWN, Talbot PJ. Survival of human coronaviruses
229E and OC43 in suspension and after drying on surfaces: A possible source of hospital-acquired infections. J Hosp Infect 2000;6(1):55–60. 10.1053/jhin.2000.0795
19. Liao X, Hu Z, Liu W i wsp. New epidemiological and clinical signa-tures of 18 pathogens from respiratory tract infections based on a 5-year study. PLoS One 2015;10(9):e0138684. 10.1371/journal. pone.0138684.
20. Gaunt ER, Hardie A, Claas EC i wsp. Epidemiology and clinical pre-sentations of the four human coronaviruses 229E, HKU1, NL63, and OC43 detected over 3 years using a novel multiplex real-time PCR method. J Clin Microbiol 2010;48(8):2940–2947. 10.1128/ JCM.00636–10.
21. McIntosh K, Chao RK, Krause HE i wsp. Coronavirus infection in acute lower respiratory tract disease of infants. The Journal of In-fectious Diseases 1974;130:502–507.
22. Nicholson KG, Kent J, Hammersley V, Cancio E: Acute viral in-fections of upper respiratory tract in elderly people living in the community: comparative, prospective, population based study of disease burden. BMJ 1997;315(7115):1060–1064. 10.1136/ bmj.315.7115.1060
23. Falsey AR, Walsh EE, Hayden FG. Rhinovirus and coronavirus in-fection-associated hospitalizations among older adults. J Infect Dis 2002;185(9):1338–1341. 10.1086/339881
24. van der Hoek L, Sure K, Ihorst G i wsp. Croup is associated with the novel coronavirus NL63. PLoS Med 2005;2(8):e240. 10.1371/ journal.pmed.0020240
25. McIntosh K, Ellis EF, Hoffman LS i wsp. The association of viral and bacterial respiratory infections with exacerbations of wheezing in young asthmatic children. J Pediatr 1973;82(4):578–590.
26. Risku M, Lappalainen S, Räsänen S, Vesikari T. Detection of human coronaviruses in children with acute gastroenteritis. J Clin Virol 2010;48(1):27–30. 10.1016/j.jcv.2010.02.013.
27. Jevšnik M, Steyer A, Zrim T i wsp. Detection of human coronaviru-ses in simultaneously collected stool samples and nasopharyn-geal swabs from hospitalized children with acute gastroenteritis. Virol J 2013;10:46. 10.1186/1743-422X-10-46.
28. Nilsson A, Edner N, Albert J, Ternhag A. Fatal encephalitis associa-ted with coronavirus OC43 in an immunocompromised child. Infect Dis (Lond) 2020 Feb;18:1–4. 10.1080/23744235.2020.1729403. [Epub ahead of print]
29. Booth CM, Matukas LM, Tomlinson GA i wsp. Clinical features and short-term outcomes of 144 patients with SARS in the gre-ater Toronto area. JAMA 2003;289(21):2801–2809. 10.1001/ jama.289.21.JOC30885
30. Tambyah PA. SARS: responding to an unknown virus. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:589–595.
31. Gralinski LE, Bankhead A 3rd, Jeng S i wsp. Mechanisms of severe acute respiratory syndrome coronavirus-induced acute lung inju-ry. MBio 2013;4(4)pii:e00271-13. 10.1128/mBio.00271-13. 32. Leung CW, Chiu WK. Clinical picture, diagnosis, treatment and
out-come of severe acute respiratory syndrome (SARS) in children. Paediatr Respir Rev 2004;5(4):275–288.
33. Hung I, Cheng V, Wu A i wsp. Viral Loads in Clinical Specimens and SARS Manifestations. Emerg Infect Dis 2004;10(9):1550–1557. 10.3201/eid1009.040058
34. Hui DSC, Chan MCH, Wu AK, Ng PC. Severe acute respiratory syn-drome (SARS): epidemiology and clinical features. Postgrad Med J 2004;80:373–381. 10.1136/pgmj.2004.020263.
35. Khan G. A novel coronavirus capable of lethal human infections: an emerging picture. Virol J 2013;10:66. 10.1186/1743–422X-10–66 36. Chan JF, Lau SK, To KK i wsp. Middle East respiratory syndrome
coronavirus: another zoonotic betacoronavirus causing SARS--like disease. Clin Microbiol Rev 2015;28(2):465–522. 10.1128/ CMR.00102-14
37. Chang HJ. Estimation of basic reproduction number of the Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) during the outbreak in South Korea, 2015. BioMed Eng OnLine 2017;16(1):79. 10.1186/s12938–017–0370–7
38. WHO MERS-CoV Global Summary and Assessment of Risk, July 2019 (WHO/MERS/RA/19.1). World Health Organization. Geneva Switzerland, 2019
39. Memish ZA, Perlman S, Van Kerkhove MD, Zumla A. Middle East respiratory syndrome. Lancet 2020pii:S0140-6736(19)33221-0. 10.1016/S0140-6736(19)33221-0 [Epub ahead of print]
40. Wang C, Horby PW, Hayden FG, Gao GF. A novel coronavirus out-break of global health concern. Lancet 2020;395(10223):470–473. 10.1016/S0140-6736(20)30185-9
41. Sun P, Lu X, Xu C i wsp. Understanding of COVID-19 based on cur-rent evidence. J Med Virol 2020 Feb 25. 10.1002/jmv.25722 [Epub ahead of print]
42. van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH i wsp. Aerosol and sur-face stability of HCoV-19 (SARS-CoV-6 2) compared to SARS-CoV-1. medRxiv 2020.03.09.20033217 10.1101/2020.03.09.20033217 [Epub ahead of print]
43. Walls AC, Park YJ, Tortorici MA i wsp. Structure, function, and an-tigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell 2020 Mar 6. pii:S0092-8674(20)30262-2. 10.1016/j.cell.2020.02.058 [Epub ahead of print]
44. European Centre for Disease Prevention and Control. Novel co-ronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic: increased transmis-sion in the EU/EEA and the UK – sixth update – 12 March 2020. ECDC. Stockholm, 2020.
45. World Health Organization (WHO). Report of the WHO–China Jo-int Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) 2020 [cited 2020 1 March]. Available from: https://www.who.int/docs/default- -source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-fi-nal-report.pdf
46. Huang C, Wang Y, Li X i wsp. Clinical features of patients in-fected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395(10223):497–506. 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. 47. Wang D, Hu B, Hu C i wsp. Clinical characteristics of 138
hospita-lized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020 Feb 7. 10.1001/jama.2020.1585 [Epub ahead of print]
48. Chen N, Zhou M, Dong X i wsp. Epidemiological and clinical charac-teristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wu-han, China: a descriptive study. Lancet 2020;395(10223):507–513. 10.1016/S0140–6736(20)30211–7
49. Woelfel R, Corman VM, Guggemos W i wsp. Clinical presentation and virological assessment of hospitalized cases of coronavirus disease 2019 in a travel-associated transmission cluster. medRxiv 2020.03.05:20030502. 10.1101/2020.03.05.20030502 50. Adlhoch C, Baka A, Cenciarelli O i wsp. Zalecenia w zakresie
zdro-wia publicznego w Unii Europejskiej dotyczące postępowania z osobami (w tym z pracownikami ochrony zdrowia), które mia-ły kontakt z zakażonymi wirusem powodującym COVID-19. Med Prakt 2020;3:28–luty.
