Wprowadzenie
Choroba zwyrodnieniowa stawów (os-teoartroza) jest najczæstszå chorobå sta-wów, której nastæpstwem jest ból, niepeÆno-sprawno¥ì oraz kalectwo. Ogólnie uwaºa siæ, ºe dotyczy ona okoÆo 70% populacji po 65 roku ºycia. Jest stanem destabilizacji procesów syntezy i degradacji chrzåstki sta-wowej oraz warstwy podchrzæstnej ko¥ci. W badaniu przedmiotowym stwierdza siæ ból przy ruchu, czasami równieº dotyku, trzeszczenia przy wykonywaniu ruchów, ograniczenie ruchomo¥ci stawowej oraz po-szerzenie rozmiarów ko¥ci tworzåcych staw.
Przyczyny choroby zwyrodnieniowej stawów nie så w peÆni poznane, wiadomo jednak, ºe w jej patogenezie istotnå rolæ
odgrywajå napræºenia biomechaniczne dziaÆajåce na chrzåstkæ stawowå oraz pod-chrzæstnå ko¥ì, zmiany biochemiczne w chrzåstce stawowej i bÆonie maziowej oraz czynniki genetyczne.
Powszechnie podzielany jest poglåd, ºe chondrocyt jest celem czynników biome-chanicznych, biochemicznych i genetycz-nych w patogenezie choroby zwyrodnienio-wej stawów. Osteoartroza uwaºana byÆa poprzednio za niezapalnå chorobæ stawów, jednak w wyniku ostatnich badañ morfolo-gicznych, biochemicznych i immunolo-gicznych poglåd ten zostaÆ zachwiany. Ob-jawy przewlekÆego zapalenia bÆony mazio-wej (synovitis), zmiany w strukturze chrzåstki stawowej obecne så we wszyst-kich typach osteoartrozy. W pÆynie stawo-wym stwierdza siæ podwyºszony poziom
Koksyby.
Postæp w leczeniu bólu i zapalenia w chorobie
zwyrodnieniowej stawów (osteoartrozie)
Coxibs.
Progress in the treatment of pain
and inflamation in osteoarthrosis
Anna Filipowicz-Sosnowska
Klinika Reumatologii Instytutu Reumatologicznego w Warszawie
SÆowa kluczowe: reumatyzm kostno-stawowy, inhibitory cyklooksygenazy, choroba zwyrodnie-niowa stawów
[Acta Clinica 2001 1:23-27]
Key words: osteoarthrosis, cyclooxigenase inhibitors [Acta Clinica 2001 1:23-27]
cytokin prozapalnych: IL1, TNF-alfa, IL17 i IL18. Cytokiny te indukujå uwalnianie cyklooksygenazy 2 (COX 2), kolagenaz MMPs i NO (9).
Niesteroidowe leki przeciwzapalne w leczeniu osteoartrozy
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) så szeroko stosowane w leczeniu osteoartrozy. Skutecznie kontrolujå ból i miejscowy stan zapalny, poprawiajå funk-cjæ stawu i jako¥ci ºycia chorych. WedÆug dostæpnych danych okoÆo 60% chorych po 65 roku ºycia stale bådª okresowo przyj-muje NLPZ z powodu osteoartrozy.
Podstawowy mechanizm dziaÆania NLPZ polega na hamowaniu aktywno¥ci cyklooksygenazy (COX), enzymu który bierze udziaÆ w syntezie prostaglandyn (PGs), COX 1 jest enzymem konstytu-tywnym, który odgrywa kluczowå rolæ w syntezie prostaglandyn w bÆonie ¥luzowej ºoÆådka, pÆytkach krwi i nerkach. Sprawia to, ºe ich stosowanie zwiåzane jest ze wzrostem ryzyka powikÆañ z przewodu po-karmowego jak: nadºerki, owrzodzenia, krwawienia, perforacje jelita i zwiåzane z tym zgony.
Badania populacyjne uzyskane dziæki systemowi ARAMIS (Arthritis Rheumatism and Aging Medical Information System) pozwoliÆy oceniì, ºe ponad 100.000 hospi-talizacji rocznie w Stanach Zjednoczonych spowodowanych jest groªnymi powikÆania-mi zwiåzanypowikÆania-mi ze stosowaniem NLPZ. Rocznie w wyniku stosowania tych leków umiera okoÆo 16.500 chorych na osteoartro-zæ i reumatoidalne zapalenie stawów. Jest to zwiåzane miædzy innymi z wysokim od-setkiem ¥miertelno¥ci w wyniku krwotoku wywoÆanego NLPZ, wynoszåcego okoÆo 5 – 10%. Wskaªnik procentowy ¥miertel-no¥ci dla wszystkich chorych przyjmujå-cych NLPZ, wyliczony w systemie ARA-MIS, wynosi 0,22% na rok.
Przy wieloletnim stosowaniu NLPZ ry-zyko powikÆañ wzrasta z czasem. Jak wy-kazujå przeprowadzone badania 81% cho-rych u któcho-rych wyståpiÆy groªne powikÆania nie miaÆo wcze¥niejszych objawów, które mogÆyby stanowiì ostrzeºenie. Amerykañ-skie FDA szacuje, ºe groªne powikÆania zdarzajå siæ 1 – 2% chorych po 3 miesiæcz-nym stosowaniu NLPZ i u 2 – 5% chorych po stosowaniu przez rok. Do istotnych czynników ryzyka powikÆañ ze strony prze-wodu pokarmowego przy stosowaniu NLPZ naleºy zaznaczyì: przebytå chorobæ wrzodowå, jednoczesne stosowanie wiæcej niº jednego NLPZ, wiek powyºej 60 rº., jednoczesna terapia antykoagulantami, pÆeì mæska, jednoczesna kokrtykoterapia, nad-uºywanie alkoholu i palenie tytoniu.
Istotnymi powikÆaniami, poza przewo-dem pokarmowym så objawy niepoºådane ze strony nerek. Najczæ¥ciej dochodzi do retencji sodu i wody rzadziej do hiperkalie-rumii. PGs nie wpÆywajå w istotny sposób na redukcjæ przepÆywu krwi i przesåczania kÆæbkowego w warunkach prawidÆowych. Ich znaczenie ro¥nie, kiedy dochodzi do przewlekÆej niewydolno¥ci nerek lub hipo-wolemii. Podawanie wówczas NLPZ moºe zahamowaì PGs i doprowadziì do rozwoju ostrej niewydolno¥ci nerek. Ponadto moºe rozwinåì siæ ¥ródmiåszowe zapalenie ne-rek, prawdopodobnie jako reakcja na meta-bolizmy kwasu archidonowego. Rzadko do-chodzi do martwicy brodawek nerkowych.
W latach 1989 – 90 wykryto drugå izo-formæ enzymu cyklooksygenazy — COX 2,
która jest enzymem indukowanym
i w wiækszo¥ci tkanek wystæpuje zazwyczaj w bardzo maÆym stæºeniu lub jest caÆkowi-cie niewykrywalna. Jej ekspresja wzrasta podczas reakcji zapalnej lub w odpowiedzi na czynnik mitogenny w modelach ekspe-rymentalnych (endotoksyna, czynniki wzrostu, ester forbolu, IL1). Promotor ge-nu kodujåcego COX 2, zawiera kilka wzmacniaczy NFkB, co zapewnia
podtrzy-mywanie jej ekspresji w róºnych stanach zapalnych w tym równieº w chorobie zwy-rodnieniowej stawów. Ekspresja COX 2 jest hamowana przez glikokortykostero-idy. Udowodniono, ºe COX 2 ulega wzbu-dzeniu w bÆonie maziowej, zarówno w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów jak i choroby zwyrodnieniowej sta-wów. Wykazano ponadto, ºe wzbudzenie to jest zwiåzane z obecno¥ciå cytokin, ta-kich jak: IL1 i TNF-alfa (2, 5, 8).
Tradycyjne NLPZ så skutecznymi le-kami przeciwzapalnymi, poniewaº hamujå zarówno COX 1 jak i COX 2, jakkolwiek wiækszo¥ì ich dziaÆañ niepoºådanych zwiå-zana jest z hamowaniem COX 1. Leki ha-mujåce wybiórczo COX 2 så równie sku-teczne jak dotychczasowe NLPZ w lecze-niu objawów zapalenia, ale w przeciwieñ-stwie do nich nie powodujå dziaÆañ niepo-ºådanych wynikajåcych z hamowania COX 1 (2). Wybiórczo hamujåce COX 2 NLPZ otrzymaÆy nazwæ koksybów. Obecnie dostæpne så dwa leki z tej grupy: celekoksib i rofekoksyb.
Rofekoksyb w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów
Rofekoksyb (VIOXX) jest silnie dziaÆa-jåcym wybiórczym inhibitorem COX 2, czynnym po podaniu doustnym, bez wpÆy-wu na COX 1 nawet w dawkach osiem-dziesiæciokrotnie wiækszych od dawek zale-canych. Rofekoksyb nie wywiera wpÆywu na COX 1 zarówno w dawkach stosowa-nych w klinice, jak i w wiækszych, co wyka-zano w badaniach ex vivo, takich jak test na peÆnej krwi wg C. Patrono (3,7,5), ozna-czanie generacji prostaglandyn w biopta-tach ¥luzówki ºoÆådka oraz okre¥lenie pro-stanoidów i/lub ich metabolitów w osoczu krwi oraz w moczu w trakcie stosowanego leczenia. W dawkach terapeutycznych sto-sowany jest 12,5 mg i 25 mg raz na dobæ.
Skuteczno¥ì i bezpieczeñstwo rofekok-sybu w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów zostaÆy zbadane w kilku randomi-zowanych, kontrolowanych badanich kli-nicznych trzeciej fazy z podwójnie ¥lepå próbå, trwajåcych od 6 do 86 tygodni. W badaniach udziaÆ wziæÆo Æåcznie 4000 pacjentów. Rofekoksyb podawany byÆ raz na dobæ w dawkach 12,5 mg i 25 mg. Jedno z tych badañ miaÆo na celu dobór dawki. PozostaÆe porównywaÆy rofekoksyb z nie-steroidowymi lekami przeciwzapalnymi: diklofenakiem, ibuprofenem lub nabume-tonem (4, 7, 16). Do badañ wÆåczeni byli chorzy speÆniajåcy kliniczne i radiologiczne kryteria diagnostyczne choroby zwyrodnie-niowej stawu biodrowego lub kolanowego. W badaniach oceniane byÆy nastæpujåce kryteria skuteczno¥ci: ból podczas chodze-nia po pÆaskiej powierzchni (wg kwestiona-riusza oceny choroby zwyrodnieniowej sta-wów: Western Ontario and Mc Master Universities, WOMAC) okre¥lany w wi-zualnej analogowej skali (VAS) od 0 do 100 mm, ogólna ocena skuteczno¥ci lecze-nia dokonana przez pacjenta (wg 5 punk-towej skali Likerta), ogólna ocena stanu chorobowego wedÆug badacza (wg 5 punk-towej skali Likerta).
Wyniki przeprowadzonych badañ jed-noznacznie wykazaÆy, ºe u pacjentów z chorobå zwyrodnieniowå stawu kolano-wego lub biodrokolano-wego rofekoksyb podawany raz na dobæ w dawce 12,5 mg lub 25 mg wykazywaÆ efekt przeciwbólowy oraz po-prawiaÆ stan kliniczny chorych porówny-walnie z wysokimi dawkami ibuprofenu oraz diklofenaku. Efekt ten znamiennie przewyºszaÆ dziaÆanie placebo.
Wykonane zostaÆy szeroko zakrojone badania kliniczne oceniajåce wpÆyw rofe-koksybu na przewód pokarmowy. Ocenie poddano wpÆyw rofekoksybu na:
1) syntezæ prostaglandyn ocenianå w bioptatach ¥luzówki przewodu pokar-mowego,
2) utratæ krwinek czerwonych ze stolcem,
3) przepuszczalno¥ì bÆony ¥luzowej jelit,
4) liczbæ nadºerek i owrzodzeñ górne-go odcinka przewodu pokarmowegórne-go (bada-nia endoskopowe)
5) wystæpowanie powaºnych powikÆañ ze strony przewodu pokarmowego oraz owrzodzeñ tj. ogólnej sumarycznej czæsto-¥ci powstawania perforacji, wrzodów lub krwawieñ (PUBs-perforations, ulcers, bleeds).
Celem sprawdzania, czy rofekoksyb dziaÆa hamujåco na syntezæ prostaglandyn w bÆonie ¥luzowej ºoÆådka, przeprowadzo-no badanie z dwoma rówprzeprowadzo-nolegÆymi skrzy-ºowanymi grupami. Ochotnikom wykony-wano endoskopowo biopsjæ ¥luzówki ºo-Æådka przed leczeniem oraz po 4 dniach doustnego przyjmowania rofekoksybu w dawce 25 mg raz na dobæ vs placebo, lub naproksenu w dawce 500 mg dwa razy na dobæ vs placebo. W pobranych próbkach ¥luzówki ºoÆådka oznaczano ex vivo synte-zæ prostaglandyn (PGE2, PGF2a), jako miernik aktywno¥ci COX 1. Naproksen ha-mowaÆ znamiennie syntezæ PGE2 w bio-ptatach ¥luzówki ºoÆådka (p<0,001) nato-miast, rofekoksyb w przeciwieñstwie do na-proksenu nie hamowaÆ wytwarzania PGE2, za generacjæ której w ¥luzówce ºoÆådka od-powiedzialna jest COX 1 (6).
Badanie utraty krwinek czerwonych ze stolcem przeprowadzono przy uºyciu zna-kowanych 51Cr krwinek czerwonych,
ozna-czajåc poziom radioaktywno¥ci w stolcu. Badanie przeprowadzono u 67 zdrowych ochotników, którzy byli losowo przydziele-ni do grup otrzymujåcych przez 4 tygodprzydziele-nie rofekoksyb w dawce 25 mg lub 50 mg raz na dobæ, ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobæ lub placebo. Badania wykaza-Æy, ºe rofekoksyb w dawkach 2 – 4 krotnie wiækszych od dawek stosowanych w
lecze-niu choroby zwyrodnieniowej powodowaÆ porównywalnå do placebo utratæ krwinek czerwonych ze stolcem i istotnie mniejszå (p<0,001) w porównaniu z grupå chorych otrzymujåcych 2400 mg ibuprofenu (11).
W randomizowanym badaniu przepro-wadzonym metodå podwójnie ¥lepej próby skrzyºowanej oceniano przepuszczalno¥ì bÆony ¥luzowej jelit u 39 zdrowych ochot-ników, mierzåc wydalanie z moczem zna-kowanego izotopem 51Cr kwasu
werseno-wego i L-ramnozy przez 5 godzin po trwa-jåcym 7 dni doustnym podawaniu rofekok-sybu w dawce 25 mg lub 50 mg na dobæ, indometacyny 50 mg trzy razy na dobæ i placebo. Badania wykazaÆy, ºe u osób przyjmujåcych rofekoksyb przepuszczal-no¥ì bÆony ¥luzowej jelita byÆa porówny-walna z grupå osób przyjmujåcych placebo. Natomiast w grupie otrzymujåcej indo-metacynæ obserwowano znamiennie wiæk-szå przepuszczalno¥ì jelit w porównaniu z grupå osób przyjmujåcych rofekoksyb lub placebo (10).
Badania endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego wykonano u 170 zdrowych ochotników. Uczestnicy tego ba-dania otrzymywali: rofekoksyb w dawce 250 mg raz na dobæ (dawka 10 – 20-krotnie wyºsza od stosowanej w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów), ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobæ, kwas acetylosalicylowy w dawce 650 mg cztery razy na dobæ lub placebo. Badania endo-skopowe wykonane zostaÆy przed rozpo-czæciem przyjmowania leków oraz po 7 dniach stosowanego leczenia. Prawdopo-dobieñstwo powstawania owrzodzeñ prze-wodu pokarmowego byÆo znamiennie mniejsze po zastosowaniu rofekoksybu, niº po leczeniu ibuprotenem (p<0,001) lub kwasem acetylosalicylowym (p<0,001). Nie wykazano istotnej róºnicy w badaniach en-doskopowych przewodu pokarmowego w grupie chorych otrzymujåcych rofekok-syb i placebo (14).
WpÆyw rofekoksybu na bÆonæ ¥luzowå górnego odcinka przewodu pokarmowego badany byÆ w grupie 1516 chorych na cho-robæ zwyrodnieniowå stawów. Chorzy ran-donozowani byli do grup otrzymujåcych rofekoksyb w dawkach 25 mg i 50 mg na dobæ, ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobæ lub placebo.
Badania gastroskopowe wykonywane byÆy przed rozpoczæciem leczenia, po 6, 12 i 24 tygodniach przyjmowania leków. W badaniach oceniano liczbæ stwierdzo-nych endoskopowo wrzodów 3 mm. Po 12 tygodniach leczenia czæsto¥ì owrzodzeñ w grupie chorych przyjmujåcych rofekok-syb w dawce 25 mg i 50 mg na dobæ wyno-siÆa odpowiednio 4,7% oraz 8,1% za¥ w grupie przyjmujåcej ibuprofen 28,5% a w grupie przyjmujåcej placebo 7,3%. Czæsto¥ì stwierdzanych endoskopowo owrzodzeñ górnego odcinka przewodu po-karmowego byÆa statystycznie istotnie niºsza w grupie chorych na chorobæ zwy-rodnieniowå stawów leczonych rofekoksy-bem w porównaniu z grupå chorych leczo-nych ibuprofenem (p<0,001). W próbie tej, nie obserwowano zaleºno¥ci miædzy wspóÆ-istniejåcym zakaºeniem H. pylori, a czæs-to¥ciå wystæpowania owrzodzeñ górnego odcinka przewodu pokarmowego (12).
Celem okre¥lenia czæsto¥ci wystæpowa-nia groªnych powikÆañ ze strony przewodu pokarmowego (PUBs — perforacje, wrzody, krwawienia) po leczeniu rofekoksybem, przeprowadzona zostaÆa prospektywna, szczegóÆowa analiza 8 podwójnie ¥lepych, randomizowanych badañ klinicznych fazy IIb / III z udziaÆem 5435 chorych na choro-bæ zwyrodnieniowå stawów (13). Oceniano czæsto¥ì wystæpowania perforacji, wrzodów i krwawieñ z górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujåcych rofekoksyb w dawce 12,5 mg, 25 mg lub 50 mg na dobæ, ibuprofen 800 mg trzy razy na dobæ lub nabumeton w dawce 1500 mg raz na dobæ.
Wyniki tych badañ wykazaÆy, ºe Æåczna czæsto¥ì wystæpowania powikÆañ w grupie chorych leczonych rofekoksybem w porów-naniu z grupå chorych leczonych innymi NLPZ w czasie 12 miesiæcy byÆa istotnie niºsza (1,3% vs 1,8%; p= 0,046).
Czæsto¥ì wystæpowania perforacji, wrzodów lub krwawieñ przeliczona na 100 pacjento — lat, wynosiÆa odpowiednio dla rofekoksybu i grupy chorych leczonych in-nymi NLPZ 1,33 vs 2,60; ryzyko wzglædne 0,51 (95% CI: 0,26 – 1,00).
Z powodu dziaÆañ niepoºådanych z przewodu pokarmowego z badania wyco-faÆo siæ mniej chorych z grupy leczonej ro-fekoksybem niº z grupy leczonych innymi NLPZ (3,5% vs 4,8%). Róºnica ta byÆa sta-tystycznie istotna (p=0,02). W okresie pierwszych 6 miesiæcy Æåczna czæsto¥ì wy-stæpowania objawów dyspeptycznych byÆa istotnie mniejsza w grupie leczonych rofe-koksybem w porównaniu z chorymi otrzy-mujåcymi inne NLPZ (23,5% vs 25,5%; p=0,02).
Zgromadzone dotychczas dane wska-zujå, ºe wybiórcze inhibitory COX 2 speÆ-niajå oczekiwania w aspekcie mechanizmu dziaÆania COX 1 i COX 2 w tkankach.
Wykazano ponadto, ºe celekoksyb (17) i rofekoksyb så porównywalnie skuteczne w leczeniu dolegliwo¥ci bólowych u cho-rych na chorobæ zwyrodnieniowå stawów jak inne powszechnie stosowane NLPZ. Pod wzglædem bezpieczeñstwa, w ¥wietle badañ endoskopowych, wybiórcze inhibito-ry COX 2 så zdecydowanie bezpieczniejsze niº tradycyjne NLPZ. Så one bezpieczniej-sze w kontek¥cie wywoÆywania groªnych powikÆañ ze strony przewodu pokarmowe-go jak perforacje, wrzody, krwawienia.
Zalecenie stosowania wybiórczych inhi-bitorów COX 2 (koksybów) znalazÆo siæ na istotnym miejscu w raporcie Podkomisji Amerykañskiej SzkoÆy Reumatologicznej (ACR), dotyczåcym farmakologicznego le-czenia bólu i zapalenia w chorobie
zwyrod-nieniowej stawów biodrowych i kolano-wych (1).
Pi¥miennictwo
1. Altman R.D., Hochberg M.C., Moskowitz R.W.: Recomendations for the Medical Management of os-teoarthritis of the hip and knee — 2000 update. American College of Rheumatology Subcommitte on Osteoarthritis guidelines. Arthritis, Rheum. Vol. 43, 9, 2000, 1905 – 1915.
2. Bolten WW..: Scientific rationale for specific in-hibition of COX 2. Journal of Rheumatology, Supp-lement 1998, 51, 2 – 7.
3. Bridean C., Kargman S., Lin S et al. A Human whole blood assay for clinical evaluation of bioche-mical efficacy of cyclooxygenaze inhibitors. Inflam-mation Research 1996, 45, 68 – 74.
4. Cannon G., Caldwell J., Holt P. et al.: MK-0966 a specific COX 2 inhibitor, has clinical efficacy com-parable to diclofenac in the treatment of knee and hip osteoarthritis (OA) in a 26-week controlled clini-cal trial. Arthritis Rheum. 1998, 41, suppl. S. 196. 5. Crofford L.J., Lipsky P.E., Brooks P., Abramson S.B., Simon L.S., van de Putte LBA. Basic biology and clinical application of cyclooxygenaze-2. Arthri-tis Rheum. 2000, 43, 4 – 13.
6. Cryer B., Gottesdiener K., Gertz B et al. Effects of a novel cyclooxygenaze (COX 2) — inhibitor on gastric mucosal prostaglandin (PG) synthesis in healthy humans (abstract). Journal of Gastroentero-logy, 1996, 91, 1907.
7. Day R., Luza A., Casteneda O et al. Rofecoxib, a COX 2 specific inhibitor (C-2 SI), had clinical ef-ficacy comparable to ibuprofen in the treatment of knee and hip osteoarthritis (OA) in a 6-week con-trolled clinical trial Abstracts No 860 in XIV Euro-pean League Against Rheumatism Congress: 1999 Jun. 6 – 11; Glasgow.
8. Dubois R.N., Abramson S.B., Corfford L., Gupta Ra., Simon L.S., van de Putte L.B., Lipsky P.E. Cyclooxygenaze in biology and disease FASEB J. 1998, 12, 1063 – 1073.
9. Goldring M.B., The role of the chondrocyte in osteoarthritis. Arthritis, Rheum. vol. 43, 9, 200, 1916 – 1926.
10. Hawkey C., Laine L., Simon T et al. Compari-son of the effect of rofecoxib a cyclooxygenaze 2 in-hibitor), ibuprofen and placebo on the gastroduode-nal mucosa of patients with osteoarthritis. Arthritis and Rheumatism 2000, 43 (2), 370 – 371.
11. Hunt R., Bowen B., James C et al. COX 2 speci-fic inhibition with MK-0966 25 ar 50 mg QD over 4 weeks does not increase fecal blood loss (abstract). American Journal of Gastroenterology 1998, 93, 1671. 12. Laine L., Harper S., Simon T., et al. A rando-mised trial comparing the effect of rofecoxib, a cyc-looxygenaze 2 specific inhibitor, with that of ibupro-fen, on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis. Rofecoxib osteoarthritis Endoscopy Study Group. Gastroenterology 1999, 117, 776 – 783. 13. Langman M.J., Jensen D.M., Watson D.J. et al.: Adverse Upper Gastrointestinal Effects of Rofecoxib compared with NSAIDs, JAMA 1999, 282, 1929 – 1933.
14. Lanza F.L., Rack M.F., Simon T.J. et al. Speci-fic inhibition of cyclooxygenaze 2 with MK-0966 is associated with less gastroduodenal damage then ei-ther aspirin or ibuprofen. Alimentary Pharmacology end Therapeutics 1999, 13, 761 – 767.
15. Patrignani P., Panara M.R., Greco A et al.: Bio-chemical and pharmacological characteristion of the cyclooxygenase activity of human blood prostaglan-din endoperoxide synthases. Journal of Pharmacolo-gy, Experimental Terapeutics, 1994, 271, 1705 – 1712. 16. Saag K., Fisher G., McKay J. et al. MK-0966 a specific COX 2 inhibitor has clinical efficacy com-parable to ibuprofen in the treatment of knee and hip osteoarthritis (OA) in 6 week controlled clinical trial. Arthritis Rheum. 1998, 41, suppl. S 196. 17. Silverstein F., Faich G., Goldstein J et al. Gas-trointestinal toxicity with Celecoxib vs Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis. The CLASS Study: JAMA 2000, 284 (10), 1247 – 1255.
Adres do korespondencji / Address for correspon-dence: Klinika Reumatologii Instytutu Reumato-logicznego, Warszawa, ul. Spartañska 1.