Leczenie dyslipidemii w świetle aktualnych wytycznych ESC oraz III Deklaracji Sopockiej

leczenie dyslipidemii w świetle

aktualnych wytycznych eSc

oraz iii Deklaracji Sopockiej

Treatment of dyslipidemia in the light of current guidelines ESC

and III Declaration of Sopot

lek. Marta Kowalczyk, lek. Kacper Piechocki

Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong

Wstęp

Dyslipidemia to główny czynnik ryzyka sercowo-naczy-niowego. Mimo rosnącej świadomości na temat choro-by, a także farmakoterapii, działań prozdrowotnych oraz ciągłej i nieustającej edukacji lekarzy i pacjentów badania epidemiologiczne pokazują, że z upływem lat w Polsce sy-tuacja ta istotnie się nie zmienia. Analizy epidemiologicz-ne, w tym najnowsza, pochodząca z badania WOBASZ II, wskazują, że w  latach 2013–2014 hipercholesterolemia występowała u  70,3% mężczyzn i  64,3% kobiet. Wyniki te nie uległy znaczącej poprawie od lat 2003–2005 (bada-nie WOBASZ). Smutkiem napawa informacja, że wśród pacjentów z hipercholesterolemią tylko 39,4% osób było świadomych swojego schorzenia, w tym 17% mimo tej świadomości nie stosowało leczenia, 15% było poddanych terapii, która okazywała się nieskuteczna, a  jedynie 6% pacjentów stosowało się do zaleceń lekarskich pozwalają-cych na osiągnięcie docelowych wartości lipidogramu [1]. Także badanie NAT-POL 2011 pokazuje, że hiperchole-sterolemia dotyczy znaczącej liczby dorosłych w Polsce, w tym 65% chorych pozostaje nierozpoznanych, a tylko 8% jest leczonych skutecznie. Już to pokazuje, jak istotny jest to problem i jak wiele jest jeszcze do zrobienia.

U kogo należy poszUkiWać Wysokich Wartości cholesterolU?

W tym kontekście bardzo istotne jest, kogo badać pod kątem podwyższonego stężenia cholesterolu. Najnowsze wytyczne mówią, że każdy mężczyzna po 40. r.ż. i każda kobieta po menopauzie lub po 50. r.ż. powinni mieć zba-dany lipidogram. Wymusza to konstrukcja karty SCORE, czyli podstawowego narzędzia do kalkulacji ryzyka ser-cowo-naczyniowego w codziennej pracy lekarskiej. Karta ta, zawierająca dane o płci, wieku, statusie nikotynizmu, wartości ciśnienia tętniczego oraz stężeniu cholesterolu całkowitego, pozwala na oszacowanie 10-letniego ryzyka zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych u osób po 40. r.ż. Mamy jednak świadomość, że nie tylko stęże-nie cholesterolu ma negatywny wpływ na zdrowie, ale także czas narażenia na jego wysokie wartości, stąd nie-zależnie od wieku powinniśmy badać osoby spełniające poniższe kryteria:

• rozpoznana choroba układu sercowo-naczyniowego i/lub choroba tętnic obwodowych

• cukrzyca, w tym cukrzyca u ciężarnych

• nadciśnienie tętnicze i/lub nadciśnienie tętnicze w ciąży

• przewlekła choroba nerek z GFR poniżej 60 ml/min/ 1,73 m2 • wysokie, bardzo wysokie i ekstremalnie wysokie ryzy-ko chorób sercowo-naczyniowych • autoimmunologiczne choroby o charakterze zapalnym •

kliniczne objawy dyslipidemii (żółtaki ścięgien i okoli-cy powiek czy lipidowe zwyrodnienie rogówki) • obciążony zaburzeniami lipidowymi wywiad rodzinny • leczenie antyretrowirusowe.

lipidogram – czy na czczo?

Dzięki podstawowemu badaniu, jakim jest lipidogram, można sprawdzić obecność zaburzeń, a  także przypo-rządkować chorego do jednej z kategorii. Badanie musi zawierać stężenie cholesterolu całkowitego, triglicery-dów (TG) oraz frakcji HDL (high density lipoprotein). Oznaczenie bezpośrednie frakcji LDL (low density

li-poprotein) nie jest konieczne, gdyż na podstawie wyżej

wymienionych wartości, z  wzoru Friedewalda, można wyliczyć jego stężenie. Warunkiem jest jednak stężenie triglicerydów poniżej 400 mg/dl. Przy wartościach wyż-szych nie ma możliwości wyliczenia stężenia frakcji LDL i  świadczy to o  znacznej lipemiczności osocza. Można wtedy skierować chorego na oznaczenie cholesterolu LDL metodą bezpośrednią, jeśli podejrzewamy u  nie-go genetycznie uwarunkowane zaburzenia nie-gospodarki lipidowej. Najnowsze wytyczne mówią także, że nie ma konieczności oznaczania lipidogramu na czczo. Stężenia TC (total cholesterol) i  cholesterolu LDL nie różnią się znacznie u  chorych będących na czczo i  niebędących, jednak stężenie TG wzrasta u  chorych niebędących na czczo nawet o 30 mg/dl. Może to jednak mieć znaczenie dla wyliczeń stężenia LDL z wzoru Friedewalda, gdyż za-wiera się w nim iloraz ze stężenia TG. Dodatkowo to LDL jest pierwszorzędowym celem terapii hipolipemizującej, więc jego wartość ma dla nas istotne znaczenie w ocenie klinicznej chorego. Po rozpoczęciu leczenia oznaczenia lipidogramu powinny być wykonywane co 8 ± 4 tygo-dnie w celu dostosowania dawek leków, aż do osiągnięcia docelowych stężeń lipidów. U pacjentów z zadowalającą kontrolą kolejne oznaczenia można wykonywać raz do roku. Ponadto przed rozpoczęciem terapii hipolipemizu-jącej należy oznaczyć stężenia kinazy kreatynowej (CK,

creatine kinase) oraz aminotransferazy alaninowej (ALT, alanine aminotransferase). Kolejna, jednorazowa ocena

ALT jest wskazana po 8–12 tygodniach od włączenia le-czenia lub zwiększenia dawki leku. Po tym czasie nie ma

konieczności dokonywania standardowej oceny stęże-nia CK ani ALT, jeżeli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, które do tego skłaniają [2].

grUpy ryzyka i cele terapeUtyczne

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi ESC z 2016 r. doty-czącymi leczenia hipercholesterolemii [3] w celu zmniej-szenia ryzyka związanego z chorobami sercowo-naczy-niowymi należy dążyć do redukcji stężenia TC i LDL-C, które stanowią pierwszorzędowe cele terapeutyczne. Na podstawie wielu randomizowanych badań wysokiej jako-ści stwierdzono jednoznacznie, że wraz ze spadkiem stę-żenia LDL-C proporcjonalnie obniża się ryzyko sercowo- -naczyniowe. Kwestią otwartą pozostają docelowe war-tości LDL-C, do jakich należy dążyć w poszczególnych grupach ryzyka, tym bardziej że nie określono minimal-nego stężenia LDL-C, poniżej którego nie odnotowujemy dalszego spadku zachorowań i śmiertelności.

Osoby z  udokumentowaną chorobą sercowo-naczynio-wą, cukrzycą, przewlekłą chorobą nerek lub bardzo du-żym nasileniem poszczególnych czynników ryzyka z de-finicji znajdują się w grupie wysokiego lub bardzo wyso-kiego ryzyka zgonu. Z kolei w odniesieniu do wszystkich pozostałych zaleca się stosowanie skal określających cał-kowite ryzyko, z  których najpowszechniejszą jest skala SCORE służąca do predykcji prawdopodobieństwa wy-stąpienia śmiertelnego incydentu naczyniowego w ciągu 10 lat.

W  wytycznych ESC nadal wyróżnia się 3 podstawowe grupy ryzyka sercowo-naczyniowego ustalone w oparciu o ocenę kliniczną, wyjściowe stężenie LDL-C oraz wynik w skali SCORE: grupę bardzo wysokiego, wysokiego oraz umiarkowanego i niskiego ryzyka, z docelowymi warto-ściami LDL-C ustalonymi poniżej odpowiednio 70 mg/dl, 100 mg/dl oraz 115 mg/dl.

W nowych rekomendacjach leczenia dyslipidemii w Pol-sce powstałych w  ramach Deklaracji Sopockiej (III) [4] autorzy wyróżnili dodatkowe grupy ryzyka, jednocze-śnie ustalając znacznie bardziej rygorystyczne wartości LDL-C jako docelowe. Przede wszystkim wyróżniono grupę ekstremalnie dużego ryzyka, do której kwalifikują się pacjenci z bardzo licznymi obciążeniami związanymi z wielokrotnymi incydentami sercowo-naczyniowymi, dla której celem jest LDL-C < 35 mg/dl (< 0,9 mmol/l).

Ta-kie wnioski płyną z prospektywnych badań dotyczących inhibitorów PCSK9, w  których bardzo niskie z  punktu widzenia dotychczasowych zaleceń stężenia LDL-C wią-zały się z dalszą redukcją zdarzeń, bez nasilenia działań niepożądanych [17]. Dla grupy bardzo wysokiego ryzyka celem jest LDL-C < 55 mg/dl (< 1,4 mmol/l), wysokiego < 70 mg/dl (< 1,8 mmol/l), umiarkowanego < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l) i niskiego < 115 mg/dl (< 115 mmol/l). Drugorzędowym celem terapii jest stężenie nie-HDL-C, które wyraża łączne stężenie aterogennych lipoprote-in w  osoczu. Jest to istotny czynnik ryzyka u  pacjen-tów z wysokim poziomem TG. Jego wartość określa się przez dodanie do docelowych stężeń LDL-C 30 mg/dl (< 0,8  mmol/l). Stężenie HDL-C nie stanowi celu te-rapeutycznego, jednak stężenie wyższe niż 40 mg/dl (> 1 mmol/l) u mężczyzn oraz 48 mg/dl (> 1,2 mmol/l) u  kobiet wiąże się z  mniejszym ryzykiem sercowo-na-czyniowym, podobnie jak utrzymywanie TG poniżej 150 mg/dl (1,7 mmol/l).

modyfikacja stylU życia: dieta

Zanim zostanie rozpoczęte leczenie farmakologiczne, ważnym i podstawowym zaleceniem powinna być mody-fikacja stylu życia. Osobny punkt poruszający tę kwestię zawiera Deklaracja Sopocka (III) [4]. Służy to osiągnięciu docelowych wartości lipidogramu i poprawie współpra-cy z pacjentem. Podstawową metodą obniżającą stężenie LDL-C jest zmiana sposobu odżywiania. Nie tylko umoż-liwia ona zmniejszenie ryzyka związanego z lipemią, ale także wpływa na inne czynniki ryzyka sercowo-naczynio-wego. Dieta bowiem ma znaczenie w zapobieganiu oraz leczeniu łagodnej i  umiarkowanej hipercholesterolemii w ramach prewencji pierwotnej, a także dyslipidemii ate-rogennej, gdzie poprzez wpływ na stężenie TG i małych gęstych LDL redukuje ryzyko rozwoju otyłości i insuli-nooporności. Główne cele postępowania dietetycznego to zmniejszenie całkowitego spożycia tłuszczu do pozio-mu pokrywającego 25–35% dziennego zapotrzebowania energetycznego, zmniejszenie spożycia tłuszczów nasy-conych do 7% tego zapotrzebowania oraz zmniejszenie spożycia cholesterolu do poniżej 200 mg/24 h [5]. W le-czeniu hipertriglicerydemii bezwzględnie należy zalecić zmniejszenie podaży węglowodanów, przede wszystkim prostych, i redukcję masy ciała u osób otyłych. Cytując poprzednią Deklarację Sopocką [6], nadal podstawę far-makoterapii zaburzeń lipidowych stanowią aktywność

fizyczna i  modyfikacja stylu życia, a  dopiero następnie leczenie statynami i  ewentualnie farmakoterapia skoja-rzona.

statyny

Statyny pozostają nadal podstawowymi lekami stoso-wanymi w farmakoterapii hipercholesterolemii i zajmu-ją w  aktualnie obowiązui zajmu-jących wytycznych nadrzędne miejsce, które zostało ugruntowane dzięki licznym da-nym płynącym z  dużych metaanaliz potwierdzających ich korzystny wypływ na zmniejszenie chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Poprzez kompetycyjne hamowanie aktywności 3-hydrok-sy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA) wpływają na zmniejszenie syntezy endogennego cholesterolu oraz pośrednio prowadzą do zwiększonej eliminacji LDL-C i innych aterogennych lipoprotein z osocza.

Proporcjonalne zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo- -naczyniowych w trakcie terapii statynami jest tym więk-sze, im większa jest całkowita redukcja stężenia LDL-C. Dlatego u  pacjentów znajdujących się w  grupach wy-sokiego ryzyka kluczowe wydaje się dążenie do jak naj-mniejszych stężeń LDL-C. Wnioski płynące z  dużych randomizowanych badań wskazują, że obniżenie stęże-nia LDL-C o 1 mmol/l (40 mg/dl) wpływa na zmniejsze-nie całkowitego ryzyka o  25%, a  obniżezmniejsze-nie o  2  mmol/l (80 mg/24 h) może spowodować dalszą redukcję nawet o  45%! [7, 8]. Badania z  wykorzystaniem inhibitorów PCSK9 u  pacjentów z  wyjściowo wysokimi stężeniami LDL-C pokazują, że nawet bardzo intensywna terapia z  docelowymi stężeniami LDL-C < 25 mg/dl, a  nawet 15 mg/dl, wpływała na dalszą redukcję ryzyka, bez towa-rzyszących działań niepożądanych [18].

Bezwzględne korzyści z  leczenia są istotnie większe w grupie wysokiego ryzyka leczonej w ramach prewen-cji wtórnej, chociaż względne korzyści są podobne w obu grupach. Proporcjonalne zmniejszenie ryzyka okazało się mniejsze u osób w wieku powyżej 75 lat, które zostały włączone do tych badań, jednak terapia statynami nadal jest uzasadniona w  przypadku wysokiego wyjściowego ryzyka sercowo-naczyniowego, które zwykle występuje u  osób starszych (badanie PROSPER [9] i  trwające ba-danie z randomizacją STAREE [10]). Co więcej, badania sugerują ich pozytywny wpływ na zmniejszenie ryzyka

otępienia wraz z wydłużeniem czasu stosowania i dawki [11]. Leczenie statynami zmniejsza ryzyko poważnych zdarzeń naczyniowych w każdym roku, w  którym jest kontynuowane, dlatego powinno być prowadzone bez-terminowo po jego rozpoczęciu [4, 5]. W związku z tym można oczekiwać jeszcze większych korzyści bezwzględ-nych w przypadku terapii trwającej dłużej niż 5 lat, jak zostało przyjęte w  randomizowanych badaniach kli-nicznych. Dane z  obserwacji trwającego 20 lat badania WOSCOPS dostarczają dowodów na bezpieczeństwo i  skuteczność długoterminowej terapii prawastatyną w prewencji pierwotnej [12].

Do najczęstszych działań niepożądanych, których zwią-zek ze stosowaniem statyn został potwierdzony w bada-niach klinicznych, należą różnego rodzaju niespecyficzne dolegliwości mięśniowe określane wspólnym mianem SAMS (statin-associated muscle symptoms). Są one jed-nocześnie najczęstszą przyczyną zbyt pochopnego za-przestawania terapii, co może ostatecznie doprowadzić do ponownego wzrostu ryzyka zdarzeń [13].

W  badaniu ASCOT-LLA [14] porównywano częstość występowania objawów mięśniowych w  trakcie dwóch etapów badania, tj. etapu z  zaślepieniem, w  którym uczestnicy byli losowo przydzielani do grupy przyjmu-jącej atorwastatynę i placebo, oraz przedłużonego etapu bez zaślepienia, w  którym wszyscy pacjenci przyjmo-wali statynę. Co ciekawe, w fazie drugiej częściej działa-nia niepożądane zgłaszali pacjenci przyjmujący statynę (1,26%/rok vs 1%/rok), czego nie obserwowano w fazie zaślepionej. Podobne wnioski płyną z innych badań, co wyraźnie pokazuje, że ze statynami silnie związany jest tzw. efekt nocebo z częstszym zgłaszaniem działań nie-pożądanych przez pacjentów i lekarzy, tylko gdy byli oni świadomi przyjmowania statyny.

Spośród innych działań niepożądanych warto wspo-mnieć o diabetogennym działaniu wpływającym na zwiększenie częstości występowania cukrzycy w trakcie terapii, jednak korzyści związane z prewencją incyden-tów sercowo-naczyniowych zdecydowanie przeważają nad szkodliwością wynikającą z  pojawienia się cukrzy-cy [15].

Nie ma również udowodnionego związku statyn z uszko-dzeniem wątroby, a przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz w  osoczu, występujące u  0,5–2%

cho-rych, głównie w trakcie pierwszych 3 miesięcy terapii, za-leży od stosowanej dawki i zwykle przemija w trakcie jej kontynuacji. Odnotowano nieliczne przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby związanego z przyjmowaniem sta-tyn (< 2 na 1 mln osobolat) [15].

Uznaje się, że statyny istotnie zmniejszają ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu, a ich stosowanie w prewencji pierwotnej nie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka uda-ru krwotocznego. W  badaniu SPARCL [16], w  którym oceniano wpływ atorwastatyny (80 mg/24 h) stosowanej w  ramach prewencji wtórnej w  porównaniu z  placebo u pacjentów po przebytym incydencie mózgowym na ry-zyko udaru mózgu, stwierdzono zwiększone ryry-zyko wy-stąpienia udaru krwotocznego, co jednak nie znalazło po-twierdzenia w licznym RCT [17]. Uznaje się więc, że sta-tyny nie wpływają na zwiększone ryzyko tego zdarzenia. Pomimo wielu mitów, jakie narosły wokół tematu stoso-wania statyn, w świetle dostępnych badań pozostają one jedną z najlepiej przebadanych grup leków i ich pozytyw-ny wpływ na redukcję zachorowalności i  śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych jest niepodważalny.

fibraty

Podstawowym efektem działania fibratów jest obniżenie stężenia triglicerydów oraz podniesienie stężenia HDL. Wpływ na stężenie HDL jest zależny od wyjściowego stężenia TG; u pacjentów z wyższym wyjściowym stęże- niem TG uzyskuje się wyższy wzrost stężenia HDL. Na-leży podkreślić, że zgodnie z aktualnymi danymi celem terapii fibratem nie jest podniesienie stężenia HDL, lecz obniżenie stężenia TG. Mimo że statyny to najczęściej stosowane leki hipolipemizujące, to ich skuteczność w obniżaniu stężenia TG jest umiarkowana lub zdecy-dowanie niższa niż fibratów [6]. Wobec tego jasne jest, że część chorych będzie wymagała stosowania fibratów zarówno w  monoterapii, jak i  leczeniu skojarzonym. W Polsce dostępne są dwa preparaty: fenofibrat i cipro-fibrat. Fibraty to leki dosyć dobrze tolerowane. Spośród działań niepożądanych wymienia się głównie dolegliwo-ści pokarmowe u  5–10% chorych. Dużą obawę przed włączaniem leczenia, jak i łączeniem ze statynami wzbu-dza jednak ryzyko rozwoju miopatii, uszkodzenia wą-troby oraz kamicy żółciowej. Z tego względu informacja o tym, że stosowanie fenofibratu powoduje wzrost ak-tywności kinazy kreatynowej i enzymów wątrobowych

u  mniej niż 1% chorych, jest bardzo istotna. Terapia skojarzona jest jednak nadal w Polsce rzadkością, głów-nie z obawy o bezpieczeństwo pacjenta z nią związane. W wytycznych ESC/EAS wyraźnie podkreślono, że jeśli istnieją wskazania do takiego leczenia, nie należy z niego rezygnować, ponieważ ryzyko nasilenia działań niepo-żądanych nadal pozostaje niewielkie. Terapia skojarzona szczególne korzyści przynosi u chorych z cukrzycą, dys-lipidemią aterogenną oraz zespołem metabolicznym [8]. Wykazano także, że oparta na statynie i fibracie powo-duje większą redukcję stężenia LDL i TG oraz większy wzrost stężenia HDL niż monoterapia. W  wytycznych ESC podkreślono, że to właśnie fenofibrat cieszy się opi-nią najbezpieczniejszego spośród fibratów. Dodatkowo, aby zminimalizować ryzyko miopatii w  przypadku te-rapii skojarzonej, zaleca się stosowanie fibratu w godzi-nach porannych, a statyny wieczorem [18].

ezetymib

Ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu oraz steroli roślinnych w jelitach, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Nie wpływa na wchłanianie triglicerydów. Na poziomie molekular-nym celem działania ezetymibu jest białko transportu-jące cholesterol i  fitosterole roślinne w  śluzówce jelita. Ezetymib znamiennie zmniejsza stężenie cholesterolu LDL i innych lipidów we krwi. Dodatkowo zwiększa się stężenie lipoprotein o dużej gęstości (HDL) we krwi, któ-re mają działanie ochronne dla ścian naczyń tętniczych. Ezetymib stosowany jest w leczeniu hipercholesterolemii. Często zalecany do stosowania w skojarzeniu ze statyną, znacząco nasila wywołane przez statynę zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. Skuteczność takiego działania udowodniono w  badaniu IMPROVE-IT. Dowiedziono bowiem, że leczenie skojarzone (w tym przypadku sim-wastatyną w  połączeniu z  ezetymibem) zapobiega wy-stąpieniu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Większa re-dukcja stężenia cholesterolu we krwi, uzyskana poprzez zastosowanie terapii skojarzonej statyną i  ezetymibem, przekłada się na określone korzyści kliniczne i poprawę rokowania pacjentów z grupy bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Wyniki badania IMPROVE-IT wskazują ponadto na bardzo ważną rolę lipidów w pato-genezie miażdżycy i stanowią kolejny dowód kliniczny na tezę, że im niższe stężenie cholesterolu frakcji LDL, tym lepsze rokowanie u  chorych z  grupy wysokiego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

inhibitory pcsk9

Jak wiadomo, nie zawsze w praktyce klinicznej udaje się u wszystkich chorych uzyskać docelowe wartości LDL-C. Z badania NATPOL 2011 wynika bowiem, że jedynie 8% Polaków jest leczonych skutecznie [6], nawet w przypad-ku zastosowania terapii skojarzonej. Niezależnym pro-blemem w  naszych działaniach hipolipemizujących są rodzinne postaci hipecholesterolemii, zwłaszcza postać homozygotyczna. Dodatkowo istotną kwestią jest zarów-no terapia samymi statynami, jak i ich skojarzenie z in-nymi lekami, gdyż wiąże się to z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych [19, 20]. Według piśmiennictwa zjawisko to dotyczy 5–20% chorych, którym zalecono monoterapię statynami [20]. Duże nadzieje zatem w te-rapii hipolipemizującej pokłada się w nowej grupie leków – inhibitorach PCSK9.

PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9) to klu-czowe dla metabolizmu LDL białko, którego ekspresja odbywa się głównie w  hepatocytach, a  w  mniejszym stopniu w jelitach, nerkach i mózgu [5].

Zsyntetyzowane cząsteczki PCSK9 prowadzą do zmniej-szenia liczby LDLR (low-density lipoprotein receptor) wewnątrz komórek wątroby i wydzielane są do krwi, aby tam się związać z krążącymi LDLR. Dzięki temu zacho-dzi endocytoza kompleksów LDLR–PCSK9 i degradacja LDLR w lizosomach komórek wątroby [9]. Po odkryciu tego mechanizmu wiadomo było, że poszukiwanie in-hibitorów PSCK9 będzie tylko kwestią czasu. Przedsta-wicielami tej nowej grupy leków są ewolokumab i aliro-kumab – przeciwciała monoklonalne przeciwko PCSK9, które były przedmiotem kilku ostatnio przeprowadzo-nych randomizowaprzeprowadzo-nych badań kliniczprzeprowadzo-nych.

W  badaniu MENDEL-2 [22] porównywano działanie podskórnie podanego ewolokumabu vs placebo lub ezetymib. Ewolokumab stosowano w dawce 140 mg raz lub 2 razy na miesiąc. Po 12 tygodniach okazało się, że badany inhibitor PCSK9 obniżył stężenie LDL-C śred-nio o 55–57% w porównaniu z placebo i 38–40% w po-równaniu z ezetymibem. Również badanie OSLER [23], w którym uczestniczyli pacjenci biorący udział w bada- niach MENDEL, LAPLACE-TIMI, GAUSS i RUTHER-FORD, pokazało, że wartości LDL-C u pacjentów, którzy stosowali dietę niskocholesterolową i otrzymywali ewo-lokumab przez 52 tygodnie, były zmniejszone o  51,5% w  stosunku do wartości wyjściowych. Wobec tego za

zasadne uznano zbadanie skojarzonego działania inhibi-torów z innymi lekami hipolipemizującymi. Odpowiedzi dostarczyły 3 wieloośrodkowe, randomizowane badania – LAPLACE-2 [24], GAUSS-2 [25] i DESCARTES [26]. W pierwszym badaniu porównywano terapię trzema sta-tynami: 1. atorwastatyną (10 mg, 80 mg); 2. simwastatyną (40 mg) i 3. rosuwastatyną (5 mg, 40 mg) w monotera-pii oraz w  zestawieniu z  ewolokumabem. Bez względu na stosowany schemat obserwowano znaczący spadek stężenia LDL-C, przy czym największą skuteczność wykazywało połączenie ewelokumabu z  simwastatyną w dawce 40 mg (-66,2% względem wyjściowej wartości LDL-C) i z atorwastatyną 80 mg (-65,1% względem wyj-ściowej wartości LDL-C). Aż 85,8–94,5% populacji bada-nej osiągnęło wartości LDL-C poniżej 70 mg/dl w ciągu 10 i 12 tygodni terapii skojarzonej.

W III fazie badania GAUSS-2 porównano ewelokumab z  ezetymibem w  grupie pacjentów z  nietolerancją co najmniej dwóch statyn, pod postacią objawów mięśnio-wych. W trakcie 12 tygodni osobom włączonym do ba-dania podawano codziennie ezetymib w dawce 10 mg lub ewolokumab raz w miesiącu 420 mg albo 2 razy 140 mg. Po 12 tygodniach uzyskano następujące wyniki: inhibitor PCSK9 zmniejszył stężenie LDL-C w  osoczu badanych pacjentów o  53–56%, natomiast ezetymib obniżył war-tość lipidów tej frakcji o 37–39% względem wartości wyj-ściowych.

Także inny inhibitor PCSK9 – alirokumab – dostarcza w  badaniach dość obiecujących wyników. W  jednym z nich, ODDYSEY LONG TERM [29], u pacjentów z he-terozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej i u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego (CVD, cardiovascular diseases) ze stężeniem LDL-C nie niższym niż 70 mg/dl przyjmu-jących statynę i/lub inny lek hipolipemizujący udowod-niono, że grupa przyjmująca alirokumab miała średnio o 62% lepsze wyniki niż przyjmujący placebo. Za bardzo ważne należy uznać to, że aż 79% pacjentów osiągnęło wartości LDL-C zalecane przez ESC w grupie bardzo wy-sokiego ryzyka zgonu z powodu CVD.

Natomiast w  badaniu ODYSSEY OPTIONS [30] po-równywano terapie skojarzone: alirokumab ze statynami

(atorwastatyną i  rosuwastatyną w  równoważnych daw-kach), ezetymib z tymi samymi statynami oraz dwie sta-tyny w połączeniu z inhibitorem PCSK9 i ezetymibem. Badanie pokazało, że dodanie alirokumabu do atorwasta-tyny (20 mg lub 40 mg) lub rosuwastaatorwasta-tyny (10 mg) u cho-rych z bardzo wysokim i wysokim ryzykiem CVD, któ-rzy mimo standardowej terapii nie uzyskali pożądanego stężenia LDL-C, istotnie obniża stężenie LDL-C w suro-wicach badanych pacjentów w porównaniu z grupą cho-rych stosujących terapię skojarzoną ezetymibu z atorwa-statyną (20 mg lub 40 mg) lub rosuwaz atorwa-statyną (10 mg lub 20 mg) czy terapię dwiema statynami. Należy podkreślić, że ponad 60% pacjentów uczestniczących w  badaniu osiągnęło oczekiwany efekt hipolipemizujący, uzyskując stężenie LDL-C poniżej 70 mg/dl w ciągu 24 tygodni ba-dania.

Najistotniejsze w codziennej praktyce klinicznej jest to, że inhibitory PCSK9 dają zdecydowanie mniej działań niepożądanych w  porównaniu ze znanymi preparata-mi. Do najczęstszych działań niepożądanych zgłasza-nych w trakcie stosowania inhibitorów PCSK9 należały: bóle mięśni (27,2%) [28], pleców (12,2%) [26], zapalenia błony śluzowej części nosowej gardła (9,3%) [26], bóle głowy (9,2%) [11], infekcje górnych dróg oddechowych (9%) [28], objawy grypopodobne (7,5%) [22], bóle stawów (7%) [29] czy wzrost stężenia aminotransferazy alanino-wej (ALAT, alanine aminotransferase) lub razy asparaginianowej (AspAT, aspartate

aminotransfe-rase) 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (6%) [28].

adres do korespondencji

lek. marta kowalczyk

Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a Wkład autorów/Authors’ contributions: Kowalczyk M.: 50%; Piechocki K.: 50%. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.

streszczenie

Dążenie do niskich stężeń LDL-C stanowi główny cel leczenia hipercholesterolemii, wpływający na zmniejsze-nie ryzyka ogólnego zdarzeń sercowo-naczyniowych. W świetle najnowszych badań dotyczących inhibitorów PCSK9 i bezpieczeństwa niskich stężeń LDL-C wydaje się, że osoby znajdujące się w grupach najwyższego ry-zyka mogą odnieść większe korzyści z bardziej agresywnego obniżania LDL-C, co zostało zawarte w III Deklara-cji Sopockiej, czyli polskich wytycznych leczenia dyslipidemii. Pierwszym wyborem w farmakoterapii pozostają nadal statyny, które są jednymi z najlepiej przebadanych leków stosowanych w prewencji sercowo-naczynio-wej. W przypadku nieosiągnięcia założonych celów terapeutycznych do leczenia należy dołączyć fibraty lub eze-tymib. Nowa grupa leków obejmująca inhibitory PCSK9 znajduje obecnie zastosowanie głównie u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią i jest do rozważenia u osób nietolerujących standardowych form leczenia.

słowa kluczowe: terapia hipolipemizująca, dyslipidemia, statyny, fibraty, inhibitory PCSK9, LDL-C abstract

Low LDL-C concentrations is the main goal of hypercholesterolemia treatment, reducing the overall risk of cardio-vascular events. In the light of the latest research on PCSK9 inhibitors and the safety of low LDL-C levels, it seems that people in the highest risk groups may benefit more from more aggressive LDL-C lowering, which was included in the 3rd _{Declaration of Sopot – the polish guidelines for the treatment of dyslipidemia. The first choice in pharmacotherapy}

are statins, which are one of the best-studied drugs used in cardiovascular prevention. If the intended therapeutic goals are not achieved, fibrates or ezetimibe should be added to the treatment. The new drug group including PCSK9 inhibitors is now mainly used in patients with familial hypercholesterolaemia and may be considered in people not tolerating standard forms of treatment.

key words: lipid lowering therapy, dyslipidemia, statins, fibrate, PCSK9 inhibitors, low-density lipoprotein choles-terol (LDL-C)

piśmiennictwo

1. Pająk A., Szafraniec K., Polak M. et al.: WOBASZ Investigators. Changes in the prevalence, treatment, and control of hypercholesterolemia and other dyslipidemias over 10 years in Poland: the WOBASZ study. Pol. Arch. Med. Wewn. 2016; 126(9): 642-652. DOI:  27452484.

2. Stroes E.S., Thompson P.D., Corsini A. et al.: European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy – European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur. Heart J. 2015; 36(17): 1012-1022. DOI: 25694464.

3. Catapano A.L., Graham I., De Backer G. et al.: 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur. Heart J. 2016; 37: 2999-3058.

4. Szymański F.M., Barylski M., Cybulska B. et al.: Recommendation for the management of dyslipidemia in Poland – Third Declaration of Sopot. Inter-disciplinary Expert Position Statement endorsed by the Polish Cardiac Society Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy. Choroby Serca i Naczyń 2018; 15(4): 199-210.

5. Stefanick M.L., Mackey S., Sheehan M. et al.: Effects of diet and exercise in men and postmenopausal women with low levels of HDL cholesterol and high levels of LDL cholesterol. N. Engl. J. Med. 1998; 339(1): 12-20. DOI: 9647874.

6. Wożakowska-Kapłon B., Filipiak K.J., Mamcarz A. et al.: Actual problems of dyslipidaemia treatment in Poland – 2nd _{Declaration of Sopot. Experts’}

Group Consensus endorsed by the Polish Cardiac Society Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy. Kardiol. Pol. 2014; 72(9): 847-853. DOI: 25231425.

7. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration; Baigent C., Blackwell L., Emberson J. et al.: Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670-1681.

8. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration; Fulcher J., O’Connell R., Voysey M. et al.: Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015; 385: 1397-1405.

9. Shepherd J., Blauw G.J., Murphy M.B. et al.: Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623-1630.

10. STAREE: A Clinical Trial of STAtin Therapy for Reducing Events in the Elderly (STAREE) [online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02099123]. 11. Zhang X., Wen J., Zhang Z.: Statins use and risk of dementia: A dose-response meta analysis. Medicine (Baltimore) 2018; 97(30).

12. Kashef M.A., Giugliano G.: Legacy effect of statins: 20-year follow up of the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Glob. Cardiol. Sci. Pract. 2016; 2016(4): e201635. DOI: 10.21542/gcsp.2016.35.

13. Stroes E.S., Thompson P.D., Corsini A. et al.: Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy –European Atherosclerosis Society Consen-sus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur. Heart J. 2015; 36(17): 1012-1022.

14. Gupta A., Thomson D., Whitehouse A. et al.: Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandina-vian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): A randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non- -blind extension phase. Lancet 2017; 389(10088): 2473-2481.

15. Mach F., Ray K.K., Wiklund O. et al.: Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence - focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. Eur. Heart J. 2018; 39(27): 2526-2539. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy182.

16. Huisa B.N., Stemer A.B., Zivin J.A.: Atorvastatin in stroke: a review of SPARCL and subgroup analysis. Vasc. Health Risk Manag. 2010; 6: 229-236. 17. Hackam D.G., Woodward M., Newby L.K. et al.: Statins and intracerebral hemorrhage: collaborative systematic review and meta-analysis. Circulation

2011; 43: 2233-2242.

18. Keech A., Simes R.J., Barter R. et al.; The FIELD Study lnvestigators: Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849-1861.

19. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. et al.: 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardio-vascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129(2): S1-S45.

20. Ahmad Z.: Statin intolerance. Am. J. Cardiol. 2014; 113: 1765-1771.

21. Lagace T.A.: PCSK9 and LDLR degradation: regulatory mechanisms in circulation and in cells. Curr. Opin. Lipidol. 2014; 25: 387-393.

22. Koren M.J., Lundqvist P., Bolognese M. et al.: Anti-PCSK9 monothe rapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clini-cal trial of evolocumab. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 63: 2531-2540.

23. Koren M.J., Giugliano R.P., Raal F.J. et al.: Efficacy and safety of longer-term administration of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercho-lesterolemia: 52-week results from the Open-Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C (OSLER) randomized trial. Circulation 2014; 129: 234-243.

24. Robinson J.G., Nedergaard B.S., Rogers W.J. et al.: Effect of evolocu mab or ezetimibe added to moderate or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA 2014; 311: 1870-1882.

25. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D. et al.: Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomi-zed, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 63: 2541-2548.

26. Blom D.J., Hala T., Bolognese M. et al.: A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N. Engl. J. Med. 2014; 370: 1809-1819. 27. Robinson J.G.: Hot line II. Coronary artery disease and lipids. Zaprezentowano na: the European Society of Cardiology Congress. 30 sierpnia – 3

wrze-śnia 2014. Barcelona, Hiszpania.

28. Raal F.J., Honarpour N., Blom D.J. et al.: Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a rando-mised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2014; 385: 303-392.

29. Moriarty P.M., Jacobson T.A., Bruckert E. et al.: Efficacy and safety of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, in statin-intolerant patients: desi-gn and rationale of ODYSSEY ALTERNATIVE, a randomized phase 3 trial. J. Clin. Lipidol. 2014; 8: 554-561.

30. Robinson J.G., Colhoun H.M., Bays H.E. et al.: Efficacy and safety of alirocumab as add-on therapy in high-cardiovascular-risk patients with hypercho-lesterolemia not adequately controlled with atorvastatin (20 or 40 mg) or rosuvastatin (10 or 20 mg): design and rationale of the ODYSSEY OPTIONS Studies. Clin. Cardiol. 2014; 37: 597-604.