Sylwia Oborska | Krzysztof Gawroński | Piotr Rzepecki
Zapobieganie i leczenie zakażenia wirusem
cytomegalii u chorych po przeszczepieniu
komórek krwiotwórczych
Prevention and treatment of cytomegalovirus infection in hematopoietic cell
transplantation patients
Ośrodek Przeszczepiania Szpiku Kliniki Hematologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie
} Sylwia Oborska, Ośrodek Przeszczepiania Szpiku, Klinika Hematologii, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie, ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa, Tel.: (22) 681 78 19, Fax: (22) 610 30 98, e-mail: soborska@wim.mil.pl
Wpłynęło: 27.11.2013 Zaakceptowano: 16.12.2013
Streszczenie: Choroba wywoływana wirusem cytomegalii (ang.
Cytomegalovirus – CMV) i reaktywacja zakażenia CMV wciąż po-zostają poważnymi powikłaniami po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych. W ciągu 6 miesięcy po allotransplantacji u 40% chorych rozwija się choroba cytomegalowirusowa. W celu zmniej-szenia ryzyka powstawania tego powikłania opracowano dwie metody postępowania: profilaktykę oraz terapię wyprzedzającą. W pracy przedstawiono strategie postępowania profilaktycznego i leczenia zakażenia CMV u chorych po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych.
Słowa kluczowe: choroba CMV | leczenie wyprzedzające |
profi-laktyka CMV | przeszczepienie komórek krwiotwórczych | zakaże-nie wirusem cytomegalii
Abstract: Reactivation of CMV (Cytomegalovirus) infection and
CMV disease remain still a severe complication of hematopoietic cell transplantation. Forty percent allo hematopoietic cell tation patients develop CVM disease within 6 months of transplan-tation. Prophylaxis and preemptive therapy have been developed in order to reduce the risk of CMV disease. In this paper was presented strategies in the prevention CMV infection and CMV disease treat-ment in patients after hematopoietic cell transplantation.
Key words: CMV disease | CMV prophylaxis | cytomegalovirus
in-fection | hematopoietic cell transplantation | pre-emptive therapy
(w zależności od kraju) jest zakażonych CMV. W trakcie przeszczepiania komórek krwiotwórczych u pacjentów CMV-seronegatywnych może dojść do zakażenia wirusem cytomegalii w wyniku przetoczenia produktów krwiopo-chodnych zawierających leukocyty z latentnym wirusem, przetoczenia komórek krwiotwórczych od CMV- seropo-zytywnego dawcy lub przez bezpośredni kontakt chore-go z wydzielinami osoby zakażonej cytomegalowirusem. Częściej jednak obserwuje się reaktywację utajonego za-każenia tym wirusem (u 60–90% biorców stwierdza się replikację CMV w ciągu 1–4 miesięcy po przeszczepieniu) lub nadkażenie szczepem CMV dawcy. Rozwój technik diagnostycznych, umożliwiających wczesne rozpoznanie zakażenia i/lub reaktywacji zakażenia CMV, umożliwił włączenie leczenia przeciwwirusowego zanim dojdzie do rozwoju choroby (terapia preemptywna – wyprzedza-jąca). Obecnie ryzyko rozwoju choroby spowodowanej zakażeniem wirusem cytomegalii u osób po allotran-splantacji komórek krwiotwórczych wynosi około 40%, zaś ryzyko rozwoju najbardziej niebezpiecznego powi-kłania – zapalenia płuc – z powodu którego może umrzeć 50– 70% chorych, wynosi 12% [1–4].
Czynniki ryzyka rozwoju zakażenia
wirusem cytomegalii
Do czynników ryzyka rozwoju CMV należą:
t przeszczep od dawcy niespokrewnionego;
t niepełna zgodność antygenów w układzie HLA
po-między dawcą i biorcą;
t CMV-seronegatywny biorca i CMV-seropozytywny
dawca;
Wstęp
Po pierwotnym zakażeniu w dzieciństwie wirus cyto-megalii pozostaje w formie utajonej w makrofagach i mo-nocytach. Ocenia się, że około 40–80% dorosłych osób
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
bem lub analogami puryn przed przeszczepieniem;
t przeszczepienie komórek krwiotwórczych
pocho-dzących z krwi pępowinowej;
t współistnienie innego zakażenia;
t rodzaj leczenia immunosupresyjnego;
t występowanie ostrej i przewlekłej choroby przeszczep
przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus- host
dise-ase – GvHD);
t przebyta wcześniej choroba CMV [1–3].
Objawy zakażenia wirusem cytomegalii
U osób z zaburzeniami odporności zakażenie cytome-galowirusem może przebiegać bezobjawowo lub prowadzić do rozwoju choroby CMV o różnym nasileniu objawów klinicznych. Zakażenie wirusem może przyjąć postać ze-społu CMV (postać wiremiczna), który objawia się: osła-bieniem, gorączką, bólem stawów, powiększonymi węzłami chłonnymi, bólem gardła, leukopenią, małopłytkowością oraz podwyższonym stężeniem aminotransferaz. W przy-padku inwazyjnej choroby cytomegalowirusowej dochodzi do zajęcia różnych narządów. Zajęcie płuc przebiega pod postacią śródmiąższowego zapalenia płuc (objawy: suchy kaszel, gorączka, duszność). Zapalenie błony śluzowej prze-wodu pokarmowego – najczęstsza manifestacja zakażenia CMV u chorych otrzymujących schematy kondycjonujące o zmniejszonej intensywności (ang. reduced intensity con-ditioning – RIC) – objawia się nudnościami, wymiotami, dysfagią, biegunką, bólami brzucha, krwawieniem z prze-wodu pokarmowego, a nawet jego perforacją. W przypad-ku zapalenia wątroby, wywołanego wirusem cytomegalii, obserwuje się wzrost stężenia GGTP, ALP, AST, ALT oraz niewielki wzrost stężenia bilirubiny. Do rzadziej występu-jących postaci inwazyjnej choroby CMV należą zapalenia: trzustki, mięśnia sercowego, nadnerczy, pęcherza moczowe-go, mózgu, tęczówki, siatkówki oraz obwodowa neuropatia i mieloradikulopatia [1–3].
Diagnostyka
Przeciwciała IgM, IgG
Badanie obecności przeciwciał w surowicy krwi wyko-nuje się w celu oceny zakażenia wirusem cytomegalii przed przeszczepieniem u dawcy i biorcy lub w celu potwierdzenia serokonwersji. Wykrycie przeciwciał w klasie IgM świadczy o aktualnej lub niedawno przebytej infekcji CMV, zaś obec-ność przeciwciał przeciwko CMV w klasie IgG – o infekcji w przeszłości. Przeciwciała w klasie IgM pojawiają się
póź-w ogóle nie powstawać, dlatego też nie stosuje się ich do roz-poznawania i monitorowania infekcji.
DNA-CMV
Badanie obecności DNA-CMV za pomocą jakościowego oraz ilościowego badania PCR (ang. Polymerase Chain Reac-tion) we krwi (pełnej lub w osoczu u chorych w neutropenii), płynie mózgowo-rdzeniowym lub popłuczynach oskrzelo-wych przeprowadza się w celu wykrycia i monitorowania in-fekcji. U chorych po allotransplantacji, po uzyskaniu wzrostu liczby leukocytów we krwi obwodowej powyżej 1 g/L, zaleca się wykonywanie badania w kierunku obecności DNA-CMV co najmniej raz w tygodniu (optymalnie – dwa razy w tygo-dniu), do 100 dni po przeszczepieniu lub dłużej, jeśli wcze-śniej wykryto reaktywację CMV oraz u pacjentów z GvHD. W przypadku stwierdzenia obecności DNA wirusa (wiremia poprzedza wystąpienie objawów klinicznych o około 7–14 dni), postępowanie zależy od doświadczenia ośrodka: u kli-nicznie stabilnych chorych można odroczyć leczenie do czasu wzrostu liczby kopii wirusa powyżej 10 000 kopii/ml lub roz-począć leczenie wyprzedzające (preemptywne) w przypadku stwierdzenia w dwóch kolejnych badaniach 5 000 kopii/ml.
Dwa kolejne ujemne wyniki badania świadczą o erady-kacji wirusa.
Antygen wirusowy pp 65
W celu wykrycia antygenu wirusowego pp 65 stosuje się metodę immunoenzymatyczną lub immunofluorescen-cyjną z wykorzystaniem cytometrii przepływowej. Badanie obecności antygenu pp 65 w leukocytach krwi obwodowej ma na celu wykrycie i monitorowanie zakażenia CMV. Za dodatni wynik uważa się wykrycie obecności antygenu w 40/200 000 zbadanych leukocytów. W przypadku chorych z neutropenią zalecane jest wykonanie cytometrii przepły-wowej. Częstość wykonywania badania i czas trwania ob-serwacji są takie same jak w przypadku DNA-CMV.
Inne metody diagnostyczne
U pacjentów po przeszczepieniu komórek krwiotwór-czych w celu diagnostyki CMV nie wykonuje się rutynowo: kultury komórkowej, szybkiej hodowli komórkowej, bada-nia histopatologicznego oraz mikroskopii elektronowej.
U chorych po autotransplantacji komórek krwiotwór-czych ryzyko rozwoju choroby CMV jest bardzo małe i nie zaleca się u nich wykonywania systematycznych badań. Wyjątkiem są pacjenci, którzy otrzymali przeszczep z pozy-tywnej selekcji komórek CD34+ (ang. selected graft) oraz chorzy leczeni przed przeszczepieniem fludarabiną, alemtu-zumabem, 2-chlorodeoksyadenozyną (2-CdA) [1, 3–5].
Profilaktyka zakażenia cytomegalowirusem
U biorców CMV-seronegatywnych zaleca się przetaczanie
preparatów krwiopochodnych od CMV- seronegatywnych
dawców, a jeśli to niemożliwe – przetaczanie preparatów krwiopochodnych ubogoleukocytarnych, filtrowanych [1–4]. Profilaktyka uniwersalna
Profilaktyka uniwersalna dotyczy seropozytywnych bior-ców z grup wysokiego ryzyka rozwoju zakażenia wirusem cytomegalii [1–4, 6].
Gancyklowir należy podawać dożylnie w dawce 5 mg/ kg masy ciała co 24 godziny. Lek można stosować u chorych, u których nastąpiła regeneracja układu krwiotwórczego po przeszczepieniu; nie zaleca się natomiast jego podawania, jeśli liczba granulocytów wynosi mniej niż 1 G/l. Stosowanie preparatu ogranicza jego mielotoksyczność, jednakże cytope-nia może także występować w przebiegu zakażecytope-nia CMV. Neu-tropenia w trakcie leczenia gancyklowirem jest niezależnym czynnikiem zwiększonego ryzyka zgonu chorego [5, 7, 8].
Acyklowir podaje się w dawce 1500 mg/m2 na dobę,
dożylnie od 5. do 30. dnia po przeszczepieniu, a
na-stępnie 2400–3200 mg/ dobę, doustnie przez 6 miesięcy
po przeszczepieniu [9]. Profilaktyka wybiórcza
Profilaktyka wybiórcza (terapia wyprzedzająca) polega na leczeniu seropozytywnych biorców z grupy małego ry-zyka, u których stwierdzono replikację wirusa (DNA-CMV, antygen pp 65) przed pojawieniem się objawów choroby CMV. Celem leczenia jest zapobieganie jej rozwojowi. Bada-nia w kierunku replikacji cytomegalowirusa (DNA, antygen pp 65) wykonuje się raz (optymalnie dwa razy) w tygodniu, co najmniej do 100 dni po przeszczepieniu.
Gancyklowir należy podawać dożylnie w dawce 5 mg/kg masy ciała co 12 godzin przez 14 dni. Jeśli w kontrolnych badaniach stwierdza się obecność wirusa, zaleca się leczenie przez kolejne 14 dni. Inną metodą dawkowania gancyklo-wiru jest podawanie 5 mg/kg masy ciała co 12 godzin przez 7 dni, a następnie 5 mg/kg masy ciała raz dziennie, dożyl-nie przez 14 dni. W przypadku dożyl-nietolerancji lub oporności na ten preparat zaleca się stosowanie foskarnetu.
Foskarnet podaje się w dawce 90 mg/kg masy ciała co 12 godzin, dożylnie przez 5–14 dni. Lek charakteryzuje się skutecznością podobną do gancyklowiru i nie powoduje mielosupresji. Jednak nefrotoksyczność i neurotoksyczność ograniczają jego stosowanie [6].
Walgancyklowir stosuje się w dawce 900 mg co 12
go-nie przez 14 dni. Lek jest w takim samym stopniu efektywny i nie bardziej toksyczny niż podawany dożylnie gancyklo-wir. Chorzy leczeni walgancyklowirem częściej niż leczeni gancyklowirem skarżyli się jednak na biegunkę i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej [10].
Wadą wprowadzenia profilaktyki zakażenia CMV jest uniemożliwienie wytworzenia swoistej odpowiedzi prze-ciwwirusowej i związane z tym większe ryzyko wystąpienia późnej choroby CMV. Późna choroba cytomegalowirusowa rozwija się około 180 dni po przeszczepieniu i charakteryzu-je ją taka sama śmiertelność jak chorobę CMV występującą okołoprzeszczepowo. Na jej wystąpienie szczególnie naraże-ni są pacjenci z naraże-niską liczbą limfocytów T CD4+ oraz z prze-wlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi. Późna choroba CMV przebiega nietypowo, częściej występuje jako postać narządowa, rzadziej obserwuje się w jej przebiegu gorączkę czy leukopenię.
Stosowanie profilaktyki związane jest również z rozwo-jem lekooporności oraz występowaniem działań niepożąda-nych leków przeciwwirusowych.
Immunoglobuliny nie mają zastosowania w profilaktyce zakażenia CMV [11].
CMX 001 – nowa, doustna, lipidowa postać cydofowiru – charakteryzuje się skutecznością i bezpieczeństwem (nie obserwowano mielosupresji i nefrotoksyczności) w profi-laktyce zakażenia CMV u chorych po allotransplantacji ko-mórek krwiotwórczych (badanie kliniczne II fazy) [12].
Postępowanie w zakażeniu i chorobie
cytomegalowirusowej
Zapalenie płuc
W leczeniu zapalenia płuc stosuje się gancyklowir lub w przypadku cytopenii – foskarnet w połączeniu z duży-mi dawkaz duży-mi immunoglobulin poliwalentnych – 500 mg/ kg masy ciała co 48 godzin, dożylnie 7–10 podań, a następnie dawka podtrzymująca przez 2–4 tygodnie lub hiperimmu-noglobulina anty-CMV – 150 mg/kg masy ciała co 48 go-dzin dożylnie, 6 podań [1, 2, 4, 11].
Gancyklowir podaje się w dawce 5 mg/kg masy ciała co 12 godzin, dożylnie przez 14–21 dni, a następnie – 5 mg/ kg masy ciała co 24 godziny przez 30 dni.
Foskarnet stosuje się w dawce 90 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym trwającym 1–2 godziny, co 12 godzin przez 14– 28 dni; następnie – 90 mg/kg masy ciała co 24 godziny. Dzień przed włączeniem foskarnetu należy podać choremu dożylnie 500– 1000 ml 0,9% roztworu NaCl i kon-tynuować nawadnianie oraz monitorowanie funkcji nerek przez cały czas trwania terapii.
W przypadku narastania wiremii lub nasilenia ciężkości objawów choroby w trakcie trwającego co najmniej 6
tygo-rzewać oporność na ten preparat. Wówczas powinno roz-ważyć się redukcję immunosupresji oraz włączenie leczenia przeciwwirusowego II rzutu: foskarnetu w monoterapii, fo-skarnetu z połową dawki stosowanego wcześniej gancyklo-wiru lub cydofogancyklo-wiru [1–3].
Cydofowir stosuje się w dawce 5 mg/kg masy ciała raz w tygodniu, dożylnie we wlewie trwającym godzinę, przez dwa tygodnie; następnie – 5 mg/kg masy ciała raz na dwa tygodnie, dożylnie. Na 3 godziny przed podaniem leku chory powinien otrzymać probenecid 2000 mg, doustnie oraz dożylnie 1000–2000 ml roztworu 0,9% NaCl (1000 ml przed cydofowirem oraz 1000 ml w trakcie wlewu leku lub po zakończeniu). Następnie po dwóch i ośmiu godzi-nach po otrzymaniu cydofowiru pacjentowi należy podać 1000 mg probenecidu. Cydofowir jest przeciwwskazany u chorych z niewydolnością nerek. Skutki uboczne leczenia to nefrotoksyczność, nudności i wymioty. Wstępne dane su-gerują, że lek może być skuteczniejszy od foskarnetu w le-czeniu opornych na gancyklowir zakażeń CMV u biorców przeszczepów narządowych [13].
Inne postaci choroby CMV
W przypadku leczenia innych postaci choroby CMV sto-suje się gancyklowir lub foskarnet. Chorym nie podaje się immunoglobulin [1–3].
Rola i znaczenie walgancyklowiru w leczeniu choroby CMV u chorych po przeszczepieniu komórek krwiotwór-czych nie są ustalone. W przypadku chorych po przeszcze-pach narządowych, leczonych z powodu choroby cyto-megalowirusowej walgancyklowirem lub gancyklowirem, wykazano porównywalną skuteczność obydwu leków [14]. Walgancyklowir może być stosowany w leczeniu łagodnych postaci choroby CMV oraz konwersji dożylnego gancyklo-wiru (2×5 mg/kg masy ciała) na doustny walgancyklowir (2×900 mg).
Podsumowanie
Pomimo rozwoju metod diagnostycznych oraz wpro-wadzenia profilaktyki uniwersalnej i wybiórczej, zakażenie CMV nadal pozostaje istotnym problemem klinicznym u pacjentów po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych. U około 60–90% chorych po allotransplantacji komórek krwiotwórczych dochodzi do reaktywacji zakażenia cyto-megalowirusem, a u około 40% rozwija się choroba CMV. Do czynników rozwoju zakażenia wirusem cytomegalii należą miedzy innymi: przeszczepienie komórek krwio-twórczych od dawcy niespokrewnionego, niepełna zgod-ność antygenów w układzie HLA pomiędzy dawcą i biorcą,
powanie ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. W przypadku chorych CMV- seropozytyw-nych z grup ryzyka rozwoju zakażenia wirusem cytomegalii, zasadnym wydaje się wprowadzenie profilaktyki uniwersal-nej gancyklowirem lub dużymi dawkami acyklowiru. U pa-cjentów CMV-seropozytywnych, nie należących do grup ryzyka rozwoju zakażenia cytomegalowirusem, raz w tygo-dniu, do 100 dni po przeszczepieniu, wykonuje się badania w kierunku replikacji CMV (DNA, antygen pp 65). W przy-padku stwierdzenia replikacji wirusa, w celu zapobiegania rozwojowi choroby cytomegalowirusowej, włącza się lecze-nie wyprzedzające. W terapii preemptywnej można rozwa-żyć zastosowanie: gancyklowiru, foskarnetu oraz walgancy-klowiru. W leczeniu choroby CMV stosuje się: gancyklowir, foskarnet, cidofowir. Dodatkowo chorym na cytomeglowi-rusowe zapalenie płuc – oprócz leku przeciwwina cytomeglowi-rusowego – podaje się immunoglobuliny. Jednakże, pomimo wdroże-nia leczewdroże-nia, 50–70% chorych na zapalenie płuc spowodo-wane CMV umiera.
Konflikt interesów: nie zgłoszono.
Piśmiennictwo
1. Apperley J, Carreras E, Gluckman E, Masszi T. Haematopoietic Stem Cell Transplantation. The EBMT Handbook. 6th edn, 2012.
2. Ljungman P, de la Camara R, Einsele H et al. Recommendations for CMV and HHV-6 management in patients with hematological diseases upda-te ECIL-4–2011. European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) (online) 2011; http://www.ebmt.org/Contents/Resources/Library/ ECIL/Pages/ECIL.aspx
3. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Transplantacyjnego, Krajowego Konsul-tanta w dziedzinie Transplantologii Klinicznej dotyczące postępowania profilaktycznego i leczniczego w zakażeniu wirusem cytomegalii u bior-ców przeszczepów narządowych pod redakcją prof. dr hab. med. Magda-leny Durlik. Polskie Towarzystwo Transplantacyjne (online) 2010; http:// www.p-t-t.org/recommendations/index/pg/3/idm/
4. Boeckh M, Ljungman P. How we treat cytomegalovirus in hematopoietic cell transplant recipients. Blood 2009;113(23):5711–5719.
5. Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L, Keller C, Schoch G, Meyers JD. Gan-ciclovir prophylaxis to prevent cytomegalovirus disease after allogeneic marrow transplant. Ann Intern Med 1993;118(3):173–178.
6. Bregante S, Bertilson S, Tedone E et al. Foscarnet prophylaxis of cyto-megalovirus infections in patients undergoing allogeneic bone marrow transplantation (BMT): a dose-finding study. Bone Marrow Transplant 2000;26(1):23–29.
7. von Bueltzingsloewen A, Bordigoni P, Witz F et al. Prophylactic use of gan-ciclovir for allogeneic bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 1993;12(3):197–202.
8. Salzberger B, Bowden RA, Hackman RC, Davis C, Boeckh M. Neutrope-nia in allogeneic marrow transplant recipients receiving ganciclovir for prevention of cytomegalovirus disease: risk factors and outcome. Blood 1997;90(6):2502–2508.
9. Prentice HG, Gluckman E, Powles RL et al. Impact of long-term acyclovir on cytomegalovirus infection and survival after allogeneic bone marrow transplantation. European Acyclovir for CMV Prophylaxis Study Group. Lancet 1994;343(8900):749–753.
10. Chawla JS, Ghobadi A, Mosley J 3rd et al. Oral valganciclovir versus
gan-ciclovir as delayed pre-emptive therapy for patients after allogeneic he-matopoietic stem cell transplant: a pilot trial (04–0274) and review of the literature. Transpl Infect Dis 2012;14(3):259–267.
Immunoglobulin prophylaxis in hematopoietic stem cell transplantation: systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2009;27(5):770–781. 12. Marty FM, Winston DJ, Rowley SD et al. CMX001 to prevent
cytomega-lovirus disease in hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med 2013;369(13):1227–1236.
pe (online) 2013; http://www.medscape.com/viewarticle/811494 14. Asberg A, Humar A, Jardine AG et al. Long-term outcomes of CMV disease
treatment with valganciclovir versus IV ganciclovir in solid organ trans-plant recipients. Am J Transtrans-plant 2009;9(5):1205–1213.
