Zaburzenia lipidowe w cukrzycy
Pracę otrzymano: 12.05.2015 Zaakceptowano do druku: 1.06.2015 “Copyright by Medical Education”
Statyny w perspektywie charakterystyki
produktów leczniczych
Statins in the perspective of medicinal product characteristics
lek. Magdalena Tchorzewska-Skrobich
1, lek. Piotr Skrobich
21 Klinika Diabetologii i Otyłości Wieku Rozwojowego, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu 2 Szpital Wielospecjalistyczny w Kowanówku, Oddział Kardiologii
Ordynator: lek. Mirosława Kominek
W ostatnich latach powstało wiele nowych opracowań i wytycznych dotyczących zaburzeń lipidowych, czyli dyslipidemii [1, 2]. Choroba ta charakteryzuje się nie-prawidłową ilością oraz proporcją poszczególnych frak-cji lipidów w odniesieniu do norm osobowych pacjen-tów [3]. Zasadniczo wyróżniamy w niej trzy najczęstsze typy zaburzeń: hipercholesterolemię (podwyższone stężenie głównie frakcji LDL), dyslipidemię aterogenną (hipertriglicerydemia, niska frakcja HDL) oraz dyslipi-demię mieszaną (dyslipidemia aterogenna z podwyż-szonym stężeniem frakcji LDL). W zależności od rodza-ju schorzenia lub w przypadku jego braku lipidogram może być traktowany jako prawidłowy lub nieprawidło-wy. W ostatnich latach zauważalna jest tendencja do za-ostrzania norm lipidowych, zwłaszcza wobec pacjentów cierpiących na chorobę niedokrwienną serca [1]. Zaburzenia lipidowe to jeden z najważniejszych czynni-ków ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego [4]. U ponad połowy Polaków można stwierdzić nieprawi-dłowe stężenia poszczególnych frakcji lipidogramu [5]. W polskich warunkach zarejestrowanych jest 6 prepa-ratów leczniczych zdolnych w znacznym stopniu in-gerować w lipidogram: statyny, w tym simwastatyna, atorwastatyna i rosuwastatyna, fibraty – z dostępnymi na rynku jedynie pochodnymi fenofibratu, ezetymib oraz kwasy tłuszczowe omega-3. Istnieją różne
wskaza-nia i zalecewskaza-nia medyczne dotyczące stosowawskaza-nia wymie-nionych leków. Preparaty te są refundowane w różnym zakresie, w zależności od tego, w jakich jednostkach chorobowych są przepisywane. Lekarzy jako grupę za-wodową powinny interesować nie tylko zalecenia doty-czące norm lipidowych czy wartości docelowych lipido-gramu różnych towarzystw medycznych, ale także to, co do powiedzenia na temat leków hipolipemizujących ma Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, publi-kujący charakterystyki medykamentów uwzględniające wskazania, farmakokinetykę, możliwe działania niepo-żądane, dawkowanie czy docelowe grupy wiekowe od-biorców leku.
Podstawowym lekiem hipolipemizującym, którym roz-poczyna się leczenie dyslipidemii (większość typów dyslipidemii, z wyjątkiem ciężkiej triglicerydemii) [1], jest jedna z pochodnych statyn: simwastatyna, atorwa-statyna lub rosuwaatorwa-statyna. Jakie są różnice między tymi substancjami chemicznymi, po którą z nich sięgnąć w pierwszej kolejności, u jakich pacjentów unikać ich stosowania lub zredukować dawkę, którym pacjentom zaś przysługuje refundacja? – to pytania często nurtu-jące niejednego lekarza w codziennej praktyce zawa-dowej. Dlatego warto skonfrontować dotychczasowe nawyki, rutynę czy wyobrażenia o tych lekach z charak-terystyką produktu leczniczego (ChPL) [6].
Cel stosowania leku według Charakterystyki produktu leCzniCzego
Różne towarzystwa medyczne publikują wytyczne okre-ślające, jakie powinno być docelowe stężenie lipidów u poszczególnych pacjentów, jednocześnie jednak nie zawsze precyzują, za pomocą jakich środków lekarz i pa-cjent mają je osiągnąć. Tymczasem Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych na podstawie rejestracji leko-wych arbitralnie podaje, jakie są wskazania do stosowania leków oraz jakie leki stosować w danej sytuacji klinicznej. Narodowy Fundusz Zdrowia zaś obejmuje refundacją tylko preparaty lekowe stosowane zgodnie ze wskazania-mi charakterystyki produktu leczniczego.
Hipercholesterolemia, jako stan niosący za sobą ryzyko wystąpienia powikłań, w każdym przypadku niepowo-dzenia normalizacji lipidogramu za pomocą niefarmako-logicznych metod leczenia jest wskazaniem do rozpoczę-cia leczenia statynami. Wszystkie 3 statyny zarejestrowa-ne są do leczenia hipercholesterolemii lub dyslipidemii mieszanej – pierwotnej bądź rodzinnej. Simwastatyna – jako jedyna ze statyn według ChPL – może być sto-sowana u pacjentów z prawidłowym lipidogramem oraz jawną miażdżycą naczyń serca (nie podano, czy ma to być rozpoznanie kliniczne, czy też obrazowe) lub cukrzy-cą. Natomiast pozostałe statyny według ChPL wskazane są w populacjach osób z prawidłowym lipidogramem, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczy-niowego określa się jako duże (czyli nie stosuje się ich u osób po przebytym zawale serca czy też udarze mózgu, co w świetle zaleceń ESC/EAS jest bardzo kontrowersyj-ne, szczególnie także w odniesieniu do braku refundacji w tych wskazaniach), ale tylko w celu zapobiegania zda-rzeniom sercowo-naczyniowym. Spośród pozostałych le-ków hipolipemizujących dla fibratów zarezerwowana jest ciężka hipertriglicerydemia (w ChPL pojęcie niezdefinio-wane, zwykle przyjmuje się wartość triglicerydów > 500 mg/dl) lub też dyslipidemia mieszana, ale tylko w przy-padku przeciwwskazań do stosowania lub nietolerancji statyn. Ezetymib jak dotąd ma wskazania jedynie do le-czenia hipercholesterolemii w terapii złożonej ze statyną lub w monoterapii, ale także tylko w przypadku przeciw-wskazań do stosowania lub nietolerancji statyn. Kwa-sy omega-3 są wykorzystywane w leczeniu izolowanej hipertriglicerydemii, gdy dieta lub inne leki okazują się nieskuteczne, a także w leczeniu wspomagającym u pa-cjentów po zawale serca, niezależnie od stężenia lipidów.
pora podawania leków
Zasadniczo w Polsce zaleca się przyjmowanie statyn w godzinach wieczornych. Czy słusznie? Według ChPL ta zasada ma znaczenie jedynie w przypadku simwasta-tyny, którą należy podawać wieczorem w jednej dawce, niezależnie od posiłku. Jednak w przypadku homozy-gotycznej hipercholesterolemii rodzinnej maksymalną dawkę 80 mg simwastatyny należy podzielić i zażyć po 20 mg rano i w południe oraz 40 mg wieczorem. Nato-miast najczęściej stosowane u pacjentów atorwastatyna oraz rosuwastatyna mogą być przyjmowane o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków (dotyczy to także ezetymibu). Dla odmiany fenofibrat oraz kwasy omega-3 powinny być przyjmowane wraz z posiłkiem, ale rów-nież w dowolnej porze dnia.
dawkowanie
Leczenie simwastatyną oraz atorwastatyną rozpoczyna się od dawki 10–20 mg, po czym po 4 tygodniach moż-na ją stopniowo zwiększać, do maksymalnie 80 mg/24 h. Produkty te są zarejestrowane dla osób od 10. r.ż., trzeba jednak pamiętać, że u pacjentów w przedziale wiekowym 10–17 lat ich maksymalna dawka wynosi 20 mg/24 h. Natomiast zalecana dawka początkowa rosuwastatyny to 5–10 mg i także powinno się ją zwiększać dopiero po mniej więcej 4 tygodniach leczenia. Badania klinicz-ne z zastosowaniem rosuwastatyny wykazały, że przyj-mowanie przez pacjentów dawki > 20 mg powodowało dalszy niewielki spadek stężenia lipidów przy niewspół-miernym zwiększeniu działań niepożądanych, dlatego też takie dawki powinny być włączane tylko w porad-niach specjalistycznych i nie należy ich stosować u dzie-ci i młodzieży. U dzieu dzie-ci do 10. r.ż. wszystkie statyny są przeciwwskazane. Ezetymib można stosować od 10. r.ż., fenofibrat – od 18. r.ż., natomiast kwasy omega-3 są za-sadniczo bezpieczne, mimo to nie zaleca się przepisywa-nia tych preparatów dzieciom.
interakCje lekowe
Simwastatyna i atorwastatyna są substratami dla cyto-chromu P4503A4 (czyli CYP3A4). Jednoczesne stoso-wanie tych substancji wraz z silnymi inhibitorami owego cytochromu może powodować wzrost stężenia inhibi-torów reduktazy HMG-CoA oraz – co się z tym wiąże – wzrost ryzyka wystąpienia powikłań ubocznych w po-staci chociażby miopatii czy rabdomiolizy.
Rosuwastaty-na jest Rosuwastaty-natomiast metabolizowaRosuwastaty-na w organizmie w nie-wielkim stopniu i ma stosunkowo małe powinowactwo do cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie jest CYP2C9.
Simwastatynę należy ostrożnie dawkować w każdym przypadku politerapii hipolipemizującej oraz łącznie z silnymi inhibitorami CYP3A4, przede wszystkim z cy-klosporyną A (pacjenci po transplantacji), inhibitorami proteazy wirusa HIV, danazolem, gemfibrozylem, a tak-że z lekami stosowanymi często w warunkach podstawo-wej opieki zdrowotnej, takimi jak: klarytromycyna, ery-tromycyna czy ketokonazol (nie więcej niż 10 mg/24 h). Simwastatyna stosowana łącznie z takimi substancjami jak amiodaron i werapamil (umiarkowane inhibitory CYP3A4) nie powinna być zalecana w dawce większej niż 20 mg, natomiast podawana łącznie z preparata-mi diltiazemu nie powinna przekraczać dawki 40 mg. Atorwastatyna oraz, w mniejszym stopniu, rosuwastaty-na podlegają tym samym procesom antagonizującym co simwastatyna, jednak ze względu na brak odpowiednich badań ich dawkowanie łącznie z inhibitorami cytochro-mu CYP3A4 (do których należy także sok grejpfrutowy) powinno zależeć od sytuacji klinicznej i osiąganych efek-tów hipolipemizujących. Warta uwagi z kardiologiczne-go punktu widzenia jest interakcja statyn z pochodnymi kumaryny – nieznaczne skrócenie czasu protrombino-wego, co może wymagać częstszych kontroli znormali-zowanego czasu protrombinowego (INR, international
normalized ratio). Fenofibrat zaś stosowany wraz
z po-chodnymi kumaryny nasila ich działanie, wydłużając czas protrombinowy.
speCjalne populaCje
Simwastatyna, atorwastatyna i rosuwastatyna mają po-dobną charakterystykę populacyjną. Dawki wszystkich 3 statyn nie muszą być korygowane u osób w podeszłym wieku (> 70. r.ż.). Jedynie w przypadku rosuwastatyny w tej grupie wiekowej zaleca się rozpoczynanie terapii od najmniejszej możliwej dawki – 5 mg – i stopniowe, ostrożne jej zwiększanie. Wszystkie statyny są przeciw-wskazane w ciąży, w okresie karmienia piersią oraz nie są zalecane w wieku prokreacyjnym (bez skutecznej antykoncepcji). W przypadku występowania u pacjen-ta niewydolności wątroby ocenianej na 8–9 pkt w skali Childa-Pugha należy rozważyć sens stosowania leku, monitorować czynność nerek, natomiast przy
niewydol-ności wątroby powyżej 9 pkt należy go odstawić. W każ-dym przypadku czynnej choroby wątroby istnieją prze-ciwwskazania do podawania statyn, także w przypadku 3-krotnego przekroczenia górnej granicy normy dla aminotransferaz wątrobowych o niewyjaśnionej etiologii. Przy występowaniu czynników sprzyjających miopatii (np. alkoholizmu, politerapii hipolipemizującej z fibrata-mi, niedoczynności tarczycy, wywiadu rodzinnego, rasy żółtej) należy ograniczyć dawki statyn, natomiast w przy-padku jawnej miopatii lek należy odstawić. Różnice we-wnątrz grupy statyn dotyczą korelacji z niewydolnością nerek. Metabolity simwastatyny i atorwastatyny mają minimalny wpływ na funkcję nerek, jeśli zaś chodzi o ro-suwastatynę, należy zmniejszyć jej dawkę przy współwy-stępowaniu niewydolności nerek w stopniu umiarkowa-nym, natomiast przy ciężkiej niewydolności nerek trzeba lek odstawić. Zgodnie z wytycznymi ChPL simwastatynę powinno się odstawić w przypadku konieczności wyko-nania rozległej operacji chirurgicznej, co jest sprzeczne z zaleceniami ESC/ESA 2014 (w ChPL pozostałych sta-tyn takiej wzmianki nie ma). W populacji osób z prze-bytym udarem krwotocznym stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg/24 h może prowadzić do częstszego wy-stępowania ponownych udarów krwotocznych.
działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych statyn nale-żą m.in.: zaburzenia żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, wzdęcia, biegunka), zaburzenia układu nerwowego (przede wszystkim bóle głowy, zaburzenia smaku, szu-my uszne), zaburzenia układu immunologicznego (aler-gia, anafilaksja, częstsze zakażenia dróg oddechowych), małopłytkowość, ginekomastia czy zaburzenia funkcji seksualnych. Podczas stosowania wszystkich trzech sta-tyn odnotowano przypadki wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc, donoszono też o większej zachorowalno-ści na cukrzycę. Najczęstszą przyczyną odstawienia sta-tyn jest jednak niebezpieczeństwo wystąpienia miopatii i rabdomiolizy.
Wszystkie statyny niosą za sobą ryzyko wystąpienia miopatii, którą definiujemy jako bóle mięśniowe, tkli-wość mięśni i osłabienie z towarzyszącym wzrostem aktywności kinazy kreatynowej. Natomiast rabdomioli-za to rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych – rabdomioli- zabu-rzenie potencjalnie groźne dla życia, często przebiegają-ce z niewydolnością nerek w wyniku mioglobinurii [7].
Powikłanie to zależy od dawki, a zależność ta narasta geometrycznie, czyli podwojenie dawki leku niesie za sobą znacznie większe niż 2-krotne zwiększenie ryzy-ka. Przykładowo w przypadku simwastatyny w 4-let-niej obserwacji dla dawek 20 mg, 40 mg i 80 mg ryzyko miopatii lub rabdomiolizy wynosiło 0,03%, 0,08% oraz 0,61%. Szansa na wystąpienie powikłań jest największa w pierwszym roku leczenia, kiedy to dochodzi do blisko połowy przypadków miopatii lub rabdomiolizy. Aktyw-ność kinazy kreatynowej przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć w grupach ryzyka wystąpienia miopa-tii, czyli np. u osób > 65. r.ż., szczególnie płci żeńskiej, u chorujących na niedoczynność tarczycy, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, z chorobą alkoholo-wą, z obciążonym wywiadem rodzinnym, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie leków hipo- lipemizujących. Przy wartościach kinazy keratynowej (CK, creatine kinase) powyżej 5-krotności górnej gra-nicy normy nie należy rozpoczynać leczenia statynami, a u osób nimi leczonych trzeba odstawić lek. W przy-padku gdy nie doszło do 5-krotnego wzrostu wartości CK, ale wystąpiły kliniczne objawy sugerujące miopatię, powinno się rozważyć odstawienie leku. Warta uwa-gi z kardiolouwa-gicznego punktu widzenia jest interakcja statyn w dużych dawkach z amlodipiną, amiodaronem, werapamilem czy diltiazemem – takie połączenie zde-cydowanie zwiększa ryzyko miopatii. W przypadku wy-stąpienia miopatii powtórne włączenie statyny jest do-puszczalne pod warunkiem ustąpienia objawów klinicz-nych, normalizacji aktywności CK oraz objęcia pacjenta szczególną kontrolą.
Ryzyko wystąpienia miopatii na skutek stosowania po-szczególnych statyn jest przedmiotem wielu kontro-wersji. Istnieją opracowania wskazujące na simwastynę jako bezpieczniejszą od atorwastatyny w zakresie wy-stępowania miopatii, ale tylko jeżeli wziąć pod uwagę bezwzględną liczbę osób przyjmujących dany lek [8]. Przeprowadzono także badania wskazujące, że działania niepożądane żadnej ze statyn nie odbiegają znacząco od siebie [9], a co więcej – biorąc pod uwagę ryzyko ewen-tualnych strat i korzyści – rosuwastatyna, jako najsilniej-sza ze statyn, mogąca pomóc osiągnąć cel terapeutyczny przy stosunkowo najmniejszej dawce substancji czynnej, stanowi w populacjach ze zwiększonym ryzykiem mio-patii interesującą alternatywę [10].
podsumowanie
Statyny są kluczowymi lekami w walce z zaburzenia-mi lipidowyzaburzenia-mi. Od nich zdecydowanie najczęściej roz-poczyna się leczenie dyslipidemii. Praktyka kliniczna czasami, choć na szczęście nie często, rozmija się z in-formacjami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego, szczególnie we wskazaniach do ich stoso-wania, np. w prewencji wtórnej incydentów sercowo -naczyniowych. Medycyna na szczęście nie jest w pełni nauką ścisłą, a zawód lekarza to zawód wolny. Stoso-wanie leku zgodnie z szeroko pojętą wiedzą medyczną oraz z doświadczeniem własnym nie musi iść w parze ze sztywnymi zasadami zaakceptowanymi przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych (vide pacjent z za-wałem serca, u którego już na początku terapii stosuje się bardzo duże dawki statyn). Jednak z uwagi na częste stosowanie statyn w populacji ogólnej każdy lekarz po-winien mieć przynajmniej ogólną wiedzę na temat za-leceń, szczególnych sytuacji, nakazów i zakazów, jakimi owe leki są obwarowane. Tym bardziej że informacje te są ogólnodostępne i stosowanie preparatów niezgodnie z dokumentacją zawartą choćby w ulotce dołączonej do opakowania może u pacjentów zrodzić pytania, na które lekarz będzie musiał odpowiedzieć. Wątpliwości może też budzić ewentualna odpowiedzialność prawna za niezgodność postępowania lekarskiego z wytyczny-mi ChPL oraz wskazaniawytyczny-mi rejestracyjnywytyczny-mi, nawet gdy-by postępowanie to gdy-było zgodne z wytycznymi różnych towarzystw naukowych. Stąd ciągła konieczność kon-frontacji ogólnej wiedzy medycznej z charakterystykami produktów leczniczych, publikowanymi i aktualizowa-nymi przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Preparatów Biobójczych.
Wkład autorów/Authors’ contributions: Magdalena Tchorzewska-Skrobich – opracowanie koncepcji artykułu,
napisanie artykułu, nadzór nad ostateczną wersją artykułu. Piotr Skrobich – opracowanie koncepcji artykułu, napisanie artykułu,
nadzór nad ostateczną wersją artykułu. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
piśmiennictwo:
1. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardio-logy (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal 2011; 32: 1769-1818.
2. 2013 ACC/AHA Guidelines on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk. Circulation 2014; 129: S1-S45. 3. Braunwald E., Zipes D., Libby P. et al.: Choroby serca – zaburzenia lipoprotein a choroby układu krążenia. Wydawnictwo Urban & Partner, Wrocław
2007: 985-1005
4. McQueen M.J., Hawken S., Wang X. et al.: Lipids, lipoproteins and apolipoproteins as risk markers of myocardial infarction in 52 countries (the INTER- HEART study): a case control study. Lancet 2008; 372: 224-233.
5. Pająk A., Wiercińska E., Polakowska M. et al.: Rozpowszechnienie dyslipidemii u mężczyzn i kobiet w wieku 20–74 lat w Polsce. Wyniki programu WOBASZ. Kardiologia Polska 2005; 63(supl. 4): 1-4.
6. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [online: www.urpl.gov.pl; www.leki.urpl.gov.pl].
7. De Backer G., Gohlke H., Graham I. et al.: European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur. Heart J. 2012; 33: 1635- -1701.
8. Naci H., Brugts J., Ades T.: Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials. Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes 2013; 6(4): 390-399.
9. Brewer H.B.: Benefit-risk assessment of Rosuvastatin 10 to 40 milligrams. Am. J. Cardiol. 2003; 92(4B): 23K-29K.
10. Zipes D.P., Zvaifler N.J., Glassock R.J. et al.: Rosuvastatin: an independent analysis of risks and benefits. MedGenMed 2006; 8(2): 73. streszCzenie
Zaburzenia lipidowe stanowią jeden z najważniejszych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. U ponad połowy Polaków można stwierdzić nieprawidłowe stężenia poszczególnych frakcji lipidogramu. Spośród leków ingerujących w lipidogram najczęściej stosowanymi preparatami są statyny. W Polsce dostępne są m.in.: simwastatyna, atorwastatyna i rosuwastatyna. Czym się różnią od siebie? Jakie są wskazania do ich przyjmowania, a jakie zagrożenia wiążą się z ich zastosowaniem? Odpowiedzi na te pytania zawarte są m.in. w charakterystykach produktów leczniczych zatwierdzanych przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych – dokumentach nie zawsze zwięzłych, często nieczytelnych i nieprzejrzystych, ale mimo wszystko prawnie obowiązujących.
słowa kluczowe: statyny, Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, charakterystyka produktu leczniczego, wska-zania, działania niepożądane
abstraCt
Lipid disorders are one of the most important risk factors for diseases of the cardiovascular system. In more than half of Polish population there is abnormal concentrations of individual lipid fractions. From the drugs that interfere with the lipids, statins are the most commonly used. Among them simvastatin, atorvastatin and rosuvastatin are avail-able in Poland. What do they differ from each other? What are the indications for them or what risks are associated with their use? The answers to these questions are contained in the characteristics of medicinal products approved by the Medicines Regulatory Authority – the documents do not always concise, often illegible and unclear, but still legally binding.
key words: statins, the Medicines Regulatory Authority, product characteristics, indications, medication side effect
adres do korespondenCji lek. magdalena tchorzewska-skrobich
60-687 Poznań, os. Batorego 54/98 tel.: 606-411-195 e-mail: tchorzewska.magdalena@gmail.com
lek. piotr skrobich
60-687 Poznań, os. Batorego 54/98 tel.: 796-375-367 e-mail: piotrskrobich@gmail.com
