24
Vol. 13/Nr 3-4(49-50)/2019: 24-27
Starzy i nowi antagoniści aldosteronu
w codziennej praktyce klinicznej
Old and new aldosteron antagonists in everyday clinical practice – the duel
dr hab. n. med. Radosław Grabysa
I Oddział Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie
Farmakologia w praktyce kardiologicznej
Pracę otrzymano: 4.12.2019 Zaakceptowano do druku: 5.12.2019 “Copyright by Medical Education”
Antagoniści aldosteronu (AA) to jeden z filarów nowo-czesnej, poprawiającej rokowanie farmakoterapii kardio-logicznej. Leki te blokują receptor mineralokortykoido-wy (MR), a więc jedno z ostatnich ogniw układu renina– angiotensyna–aldosteron (RAA), którego aktywacja leży u podstaw rozwoju całego spektrum patologii układu sercowo-naczyniowego. Aktualnie w codziennej prakty-ce klinicznej stosowane są 2 leki z tej grupy: „klasyczny”, zsyntetyzowany w latach 50. ubiegłego wieku spirono-lakton oraz nowoczesny, wysoce selektywny eplerenon. Niekorzystne efekty podwyższonego stężenia aldostero-nu wynikają z jego wpływu na homeostazę wodno-elek-trolitową ustroju (retencja wody i wzrost ciśnienia tęt-niczego), a także z jego „toksycznego” udziału w wielu patologicznych procesach zachodzących w ścianie na-czyń krwionośnych i tkance mięśnia sercowego (m.in. dysfunkcja sródbłonka oraz włóknienie śródmiąższowe). W aktualnie obowiązujących wytycznych odnośnie do postępowania w niewydolności serca AA wymieniani są jako grupa leków, a wybór pomiędzy spironolaktonem a eplerenonem nie jest łatwą decyzją.
Poniższy „pojedynek” i jego rezultat mogą pomóc w wy-borze najlepszej opcji terapeutycznej dla konkretnego pacjenta.
Pozycja w aktualnych wytycznych dotyczących PostęPowania
w niewydolności serca
Według aktualnych wytycznych Europejskiego Towa-rzystwa Kardiologicznego (ESC, European Society of Cardiology), dotyczących diagnostyki i leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca, antagoniści receptora mineralokortykoidowego – spironolakton lub eplerenon – są zalecani „u wszystkich objawowych chorych z nie-wydolnością serca (mimo leczenia inhibitorami konwer-tazy angiotensyny – ACE-I i lekami β-adrenolitycznymi – LBA) oraz LVEF ≤ 35% w celu zmniejszenia śmiertel-ności i częstości hospitalizacji” (zalecenie klasy I A) [1].
skuteczność w świetle wyników badań klinicznych z kręgu medycyny oPartej na dowodach naukowych
Powyższe zalecenia są pochodnymi dużych badań kli-nicznych: badania RALES (Randomized Aldactone Eva-luation Study) nad zastosowaniem spironolaktonu oraz badania EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) do-tyczącego eplerenonu [15–17]. W badaniu RALES wy-kazano, że stosowanie spironolaktonu u chorych z cięż-ką pozawałową niewydolnością serca w III–IV klasie 24
25
Vol. 13/Nr 3-4(49-50)/2019: 24-27
R. Grabysa Starzy i nowi antagoniści aldosteronu w codziennej praktyce klinicznej
czynnościowej według NYHA i frakcją wyrzutową lewej komory serca (LVEF, left ventricular ejection fraction) ≤ 35% zmniejsza prawdopodobieństwo nagłego zgonu i zgonu z powodu niewydolności serca, a także śmier-telność całkowitą o ok. 30%. W badaniu EMPHASIS-HF obserwano z kolei populację chorych z rozpoznaniem łagodnej postaci niewydolności serca (II klasa czynno-ściowa według NYHA) z istotnie obniżoną funkcją skur-czową lewej komory serca (LVEF < 30–35%) leczonych optymalnie farmakologicznie, których losowo przydzie-lono do grupy poddanej terapii eplerenonem lub grupy placebo. Po 21 miesiącach leczenie eplerenonem wiązało się z 37-procentową redukcją ryzyka zgonu sercowo- -naczyniowego lub hospitalizacji z powodu niewydolno-ści serca (NS) [2, 3].
mechanizm działania i działania niePożądane sPironolaktonu i ePlerenonu
Korzystny mechanizm działania AA wynika z zahamo-wania MR dla aldosteronu w wielu narządach docelo-wych (przede wszystkim w nerce, ale również w obrębie ściany naczyniowej i miokardium).
Pierwszym wprowadzonym na rynek lekiem z tej grupy był spironolakton, który został zsyntetyzowany w la-tach 50. ubiegłego wieku, a jego strukturę wyprowadzo-no z cząsteczki progesteronu. Lek początkowo stosowa-no jako diuretyk oszczędzający potas, charakteryzujący się słabym potencjałem diuretycznym, co powodowało ograniczone wskazania do jego przyjmowania. Budowa spironolaktonu powoduje znaczne powinowactwo nie tylko do MR, ale również do receptorów androgenowe-go i progesteronoweandrogenowe-go, co się wiąże z wysoką częstością występowania działań niepożądanych, takich jak: gine-komastia, zaburzenia libido, spadek potencji u mężczyzn i zaburzenia cyklu miesiączkowego u kobiet. Według ra-portu Światowej Organizacji Zdrowia z 2005 r. spirono-lakton jest jednym z najbardziej niebezpiecznych leków pod względem ryzyka agranulocytozy. Poprzez wpływ na receptory dla testosteronu i dehydroepiandrosteronu może pogłębiać zespół niedoboru testosteronu występu-jący u wielu mężczyzn z NS. Ponadto, poprzez wzrost aktywności aromatazy, pobudza konwersję testostero-nu do estradiolu. W tym miejscu należy również wspo-mnieć o opisywanym w badaniach eksperymentalnych wpływie spironolaktonu na kancerogenezę [14].
Z kolei eplerenon jest wysoce selektywnym antagonistą aldosteronu nowej generacji pozbawionym większości działań niepożądanych typowych dla spironolaktonu. Wynika to stąd, że ma on 1000 razy mniejsze powi-nowactwo do receptorów androgenowych i 100 razy mniejsze powinowactwo do receptorów progesterono-wych niż spironolakton. Ponadto, w przeciwieństwie do spironolaktonu, eplerenon nie wykazuje powinowactwa do receptorów dla glikokortykosteroidów. Co ważne z klinicznego punktu widzenia, eplerenon nie ma wpły-wu na opisane wyżej procesy przekształcające testoste-ron w estradiol [4].
W leczeniu antagonistami receptora mineralokortyko-idowego (zarówno „starym” spironolaktonem, jak i „se-lektywnym” eplerenonem) należy pamiętać o ryzyku hiperkaliemiii, szczególnie u chorych z niewydolnością nerek. W przypadku wzrostu stężenia potasu powyżej 6 mmol/l leki te powinno się natychmiast odstawić [1].
tolerancja leczenia antagonistami aldosteronu w świetle badań z kręgu medycyny oPartej na dowodach naukowych
Należy podkreślić, że profil działań niepożądanych le-ków często decyduje o współpracy z chorym w zakresie systematycznego stosowania farmakoterapii, w przypad-ku AA zmniejszającej śmiertelność (pojęcia compliance, adherence).
W badaniu RALES, którego wyniki stoją za bardzo wy-soką pozycją AA we współczesnej medycynie, obserwo-wano wysoką częstość działań niepożądanych spirono-laktonu, przede wszystkim ginekomastii i/lub mastalgii, występujących u 10% badanych [2].
Natomiast w dużym badaniu EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study), dotyczącym korzyści z dołączenia eplerenonu do standardowej terapii u chorych we wcze-snej fazie zawału serca powikłanego dysfunkcją lewej komory, terapia ta była bardzo dobrze tolerowana – ry-zyko ginekomastii, bólu sutków, impotencji lub obniże-nia libido i wystąpieobniże-nia zaburzeń cyklu miesięcznego było porównywalne w grupie chorych otrzymujących lek (0,5%) i w grupie placebo (0,6%) [5].
26
Vol. 13/Nr 3-4(49-50)/2019: 24-27
R. Grabysa
Starzy i nowi antagoniści aldosteronu w codziennej praktyce klinicznej
Również w cytowanym już wcześniej badaniu EMPHA-SIS-HF działania niepożądane związane z leczeniem eplerenonem występowały z częstością obserwowaną w grupie placebo.
wPływ leczenia antagonistami aldosteronu na częstość wystęPowania migotania Przedsionków
Biorąc pod uwagę wpływ podwyższonego stężenia aldo-steronu na remodeling przedsionków, leczenie AA wpi-suje się w strategię tzw. terapii uzupełniającej (upstream therapy), wpływającej ostatecznie na zmniejszenie czę-stości występowania migotania przedsionków (MP). Potwierdzają to wyniki obserwacji chorych z niewydol-nością skurczową lewej komory serca włączonych do badania EMPHASIS-HF. Wynika z nich, że w tej grupie pacjentów leczenie eplerenonem zmniejsza ryzyko na-padowego MP [6]. Wnioski te potwierdziła metaana-liza Liu i wsp. [7], która dotyczyła oceny skuteczności AA w prewencji MP, obejmującej 3640 chorych – naj-większą redukcję ryzyka arytmii zaobserwowano u pa-cjentów ze skurczową niewydolnością serca. Analizując skuteczność przeciwarytmiczną AA, stwierdzono, że terapia selektywnym eplerenonem wiązała się z 35-pro-centową względną redukcją występowania MP, czego nie zaobserwowano w przypadku spironolaktonu.
Natomiast systematyzując miejsce eplerenonu w lecze-niu nadciśnienia tętniczego w aktualnie ostatnich wy-tycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętnicze-go, stwierdzono, że „w terapii hipotensyjnej u pacjentów z ryzykiem wystąpienia migotania przedsionków de novo lub nawrotu migotania przedsionków można
roz-ważyć zastosowanie inhibitora konwertazy angiotensyny lub sartanu, a przy współistnieniu niewydolności serca – eplerenonu” [8].
Podsumowanie
Podsumowując rezultat powyższego pojedynku pomię-dzy „klasycznym” spironolaktonem a nowoczesnym, wysoce selektywnym eplerenonem, należy podkreślić, że obydwa AA są lekami o korzystnym wpływie na ro-kowanie chorych z rozpoznaną niewydolnością serca, co jednoznacznie potwierdziły wyniki dużych badań klinicznych z kręgu medycyny opartej na dowodach na-ukowych. W codziennej praktyce klinicznej problemem są jednak działania niepożądane tej grupy leków (przede wszystkim spironolaktonu), obniżające jakość życia cho-rych oraz będące częstym powodem zaprzestawania leczenia. Postępowaniem mogącym ograniczyć to zjawi-sko jest częstsze sięganie po „zwycięski” eplerenon, który obok udokumentowanego wpływu na redukcję śmiertel-ności całkowitej charakteryzuje się doskonałą tolerancją, profilem działań niepożądanych podobnym do placebo, a także miejscem w terapii zmniejszającej ryzyko MP.
adres do koresPondencji
dr hab. n. med. radosław grabysa
Oddział Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie
Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
streszczenie
W pracy przedstawiono krótką charakterystykę aktualnie stosowanych antagonistów aldosteronu, która może po-móc w wyborze leku w konkretnej sytuacji klinicznej.
słowa kluczowe: eplerenon, spironolakton, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze abstract
The paper presents the short characteristics of currently used aldosterone antagonists, which may help in the selec-tion of a drug in a particular clinical situaselec-tion.
27
Vol. 13/Nr 3-4(49-50)/2019: 24-27
R. Grabysa Starzy i nowi antagoniści aldosteronu w codziennej praktyce klinicznej
Piśmiennictwo
1. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D. et al.: Wytyczne ESC dotyczące diagnostyki i leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca w 2016 roku. Kardiol. Pol. 2016; 74(10): 1037-1147.
2. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al.: Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortali-ty in patients with severe heart failure. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 709-717.
3. Zannad F., McMurray J.J.V., Krum H. et al.: Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N. Engl. J. Med. 2011; 364: 11-21. 4. Kapłon-Cieślicka A., Filipiak K.J.: Eplerenon – co wiadomo o tym leku na początku 2009 roku? Choroby Serca i Naczyń 2009; 6(1): 26-36.
5. Pitt B., Remme W., Zannad F. et al.: Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 1309-1321. 6. Swedberg K., Zannad F., McMurray J.J. et al.: Eplerenone and atrial fibrillation in mild heart failure: results from the EMPHASIS-HF study. J. Am. Coll.
Cardiol. 2012; 59: 1598-1603.
7. Liu T., Korantzopoulos P., Shao Q. et al.: Mineralocorticoid receptor antagonists and atrial fibrillation: a meta-analysis. EP Europace 2016; 5: 672- -678.
8. Tykarski A., Filipiak K.J., Januszewicz A. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2019 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadci-śnienia Tętniczego. Nadciś. Tęt. 2019; 23: 41-87.
