Terapia trójskładnikowa w leczeniu
nadciśnienia tętniczego – punkt widzenia
kardiologa
Single-pill, triple-combination antihypertensive therapy
– from the cardiologist point of view
dr hab. n. med. Marek Postuła
Centrum Badań Przedklinicznych i Technologii (CePT), Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
“Copyright by Medical Education”
Wstęp
Pacjent kardiologiczny poza nadciśnieniem tętniczym zwykle obciążony jest dodatkowymi chorobami wpły-wającymi na samo leczenie i odległe ryzyko sercowo -naczyniowe. Dlatego przy wyborze odpowiedniego leku hipotensyjnego należy nie tylko uwzględnić wyjściowe i docelowe ciśnienie tętnicze, ale także starać się dobrać preparat w taki sposób, aby uzyskać dodatkowe korzyści w postaci redukcji częstości powikłań sercowo-naczy-niowych przy zminimalizowanym ryzyku działań niepo-żądanych. Jednak aby osiągnąć takie cele terapeutyczne, najczęściej trzeba zastosować złożone preparaty hipoten-syjne zawierające optymalne połączenia leków.
Do jakich Wartości Dążymy?
Skuteczne leczenie hipotensyjne obniża ryzyko wystą-pienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów, ale optymalne wartości ciśnienia tętniczego nadal pozostają przedmiotem dyskusji. Dawniejsze randomizowane ba-dania kliniczne nie wykazały korzyści z obniżania ciśnie-nia tętniczego poniżej 140/90 mmHg, a niektóre dane wskazują, że efekty zbyt intensywnego leczenia mogą przybierać kształt krzywej J [1, 2]. Oznacza to, że
poni-żej pewnych wartości dalsza redukcja ciśnienia może być niebezpieczna [2, 3]. Jednak w badaniu SPRINT, po-równującym intensywne leczenia hipotensyjne ze stan-dardowym pod względem wpływu na ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, ale bez towarzyszącej cukrzy-cy, wykazano istnienie korzyści po osiągnięciu wartości skurczowego ciśnienia tętniczego poniżej 120 mmHg. W grupie, w której uzyskano takie wartości, zaobserwo-wano zmniejszenie:
• ryzyka względnego wystąpienia pierwotnego złożone-go punktu końcoweryzyka względnego wystąpienia pierwotnego złożone-go w postaci poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych zakończonych lub niezakoń-czonych zgonem i zgonu z dowolnej przyczyny o 25% • ryzyka niewydolności serca o 38%
• zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 27%
• zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 43% w trakcie ponad 3-letniej obserwacji.
Równie ważny jest fakt, że korzyści z intensywnego le-czenia hipotensyjnego występowały również w popu-lacji powyżej 75. r.ż., co potwierdza jego pozytywny wpływ także w tej grupie pacjentów. Warto podkre-ślić, że liczba leków konieczna do osiągnięcia
zakła-danych w badaniu docelowych wartości ciśnienia tęt-niczego wynosiła w grupie leczonej intensywnie 3, co potwierdza wyniki poprzednich badań (ryc. 1) [4, 5].
których zaliczamy pacjentów z rozpoznaną chorobą na-czyniową, cukrzycą oraz przewlekłą chorobą nerek. Już ponad 4 dekady temu zaproponowano w leczeniu
nadci-Podobne obserwacje dotyczące korzyści z intensywnego leczenia hipotensyjnego pochodzą z najnowszej meta-analizy 19 badań obejmujących łącznie blisko 45 tysięcy pacjentów. W grupach leczonych intensywnie osiągnięto średnie ciśnienie tętnicze 133/76 mmHg, co przekładało się na redukcję ryzyka [6]:
• złożonego punktu końcowego obejmującego poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe o 14%
• udaru o 22%
• zawału serca o 13% w kilku wyodrębnionych w trakcie analizy subpopulacjach o zwiększonym ryzyku. Na podstawie przedstawionych wyników uzasadnione wydaje się dążenie do uzyskania wartości ciśnienia tętni-czego krwi poniżej dotychczas zalecanych, czyli 140/90 mmHg, zwłaszcza w grupach wysokiego ryzyka sercowo -naczyniowego.
strategia leczenia. jak popraWić skuteczność i przestrzeganie zaleceń lekarskich?
Większość chorych na nadciśnienie tętnicze musi przyj-mować więcej niż jeden preparat hipotensyjny – doty-czy to zwłaszcza tych grup podwyższonego ryzyka, do
śnienia tętniczego terapię trójlekową, zawierającą rezer-pinę, hydralazynę i hydrochlorotiazyd, ale – jak wskazują dotychczasowe dane – terapia złożona nadal jest stoso-wana za rzadko, co wynika m.in. z obaw dotyczących bezpieczeństwa związanego z wystąpieniem działań niepożądanych czy też nadmiernej odpowiedzi hipoten-syjnej podczas stosowania historycznych już połączeń leków. Obecnie dostępne nowoczesne leki złożone ze względu na połączenie substancji o komplementarnych właściwościach farmakokinetycznych cechują się znacz-nie lepszym profilem bezpieczeństwa przy jednocześznacz-nie dużej skuteczności [7–11].
Racjonalne połączenie powinno obejmować leki o udo-wodnionym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe i uwzględniać odmienne mechanizmy ich działania (ryc. 2). Wyniki badań klinicznych wskazują, że kryteria te spełnia połączenie peryndoprylu, amlodypiny i indpa-midu, a także różne połączenia dwuskładnikowe zawiera-jące te substancje [12–20]. Zgodnie z aktualnymi wytycz-nymi leczenia nadciśnienia tętniczego wszyscy pacjenci, u których nie osiągnięto docelowych wartości ciśnienia w trakcie monoterapii, powinni przyjmować 2 leki hipo-tensyjne o odmiennych mechanizmach działania. Jed-nocześnie stosowanie przynajmniej 2 leków jako terapii
Liczba lekó w hipot ensyjn ych 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0
ALLHAT UKPDS ABCD MDRD HOT AASK
rycina 1. Średnia liczba leków konieczna do osiągnięcia celów terapeutycznych w wybranych badaniach klinicznych
pierwszego rzutu zalecane jest w przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego lub z nadciśnieniem tętniczym 2. albo 3. stopnia [21].
Podstawowe przesłanki dotyczące stosowania leków zło-żonych wynikają z dowodów addytywnego działania hi-potensyjnego poszczególnych składowych w porównaniu z monoterapią oraz lepszej tolerancji takiego leczenia [6]. Około 15–20% chorych na nadciśnienie tętnicze musi przyjmować połączenie 3 leków, aby uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia, a skojarzenie 3 leków hipotensyjnych w ustalonych dawkach w jednej tabletce jest korzystne ze względu na poprawę przestrzegania zaleceń [21].
Koszty nieprzestrzegania zaleceń lekarskich są wysokie, co wynika z dodatkowych wizyt kontrolnych, badań la-boratoryjnych oraz hospitalizacji, a lepsze stosowanie się do nich wpływa korzystnie nie tylko na osiągnięcie prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego, ale także na odległe rokowanie [22, 23]. Na podstawie wyników retrospektywnego badania klinicznego, w którym wy-kazano, że 61% pacjentów przyjmuje leki nieregularnie, zwiększenie odsetka stosujących się do zaleceń do 80% przekłada się na uratowanie dodatkowych 200 000 osób w ciągu 5 lat [24]. Ponadto regularna farmakoterapia hipotensyjna zmniejsza liczbę nagłych interwencji, hospitalizacji, skraca pobyt w szpitalu i obniża koszty opieki medycznej [25, 26].
Jak wynika z historycznego już badania przeprowadzo- nego na ponad 84 tysiącach pacjentów, regularne przyj-mowanie leków hipotensyjnych spada wraz ze wzrostem liczby stosowanych preparatów wchodzących w skład te-rapii złożonej [23]. Należy również podkreślić, że liczba przyjmowanych leków wpływa na wytrwałość stosowa-nia terapii (persistence). Zgodnie z danymi wytrwałość dla jakiejkolwiek terapii hipotensyjnej po roku wynosi ok. 60–75% i maleje do 55% po 3 latach, a po 10 latach wynosi 40% [27, 28]. W wielu wcześniejszych rejestrach wykazano, że podawanie stałych połączeń w jednej ta-bletce zwiększa przestrzeganie zaleceń lekarskich doty-czących regularnego i przewlekłego stosowania farma-koterapii hipotensyjnej (63–73% pacjentów) w stosunku do terapii wielolekowej opartej na kilku tabletkach (28– 61%) [29, 30]. Metaanaliza 6 badań obejmująca ponad 30 tysięcy pacjentów wykazała poprawę przestrzega-nia zaleceń lekarskich o 29% przy zamianie leczeprzestrzega-nia na tabletkę o stałym składzie wielolekowym [31]. Dane te wskazują, że głównymi przeszkodami w sto-sowaniu się do zaleceń są zbyt duża złożoność farma-koterapii koniecznej do osiągnięcia zakładanych celów terapeutycznych oraz jej przewlekły charakter, co przy skomplikowanym schemacie zmniejsza szanse powodze-nia terapii.
rycina 2. Mechanizm komplementarnego działania inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE, angiotensin-converting enzyme),
antagonistów wapnia oraz diuretyków.
Antagoniści kanału wapnia
Rozszerzenie naczyń
Inhibitory ACE Diuretyki
ace-i
Kanał Ca2+ typu I
Ca2+
Obniżenie ciśnienia tętniczego Obniżenie ciśnienia tętniczego
Angiotensyna II Angiotensyna I Angiotensynogen Przewlekłe działanie Zmniejszenie oporu obwodowego Działanie natychmiastowe Natriureza Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej
Zwiększenie działania hipotensyjnego
Obniżenie ciśnienia tętniczego
Efekt addytywny
×
×
jak skutecznie osiągnąć DoceloWe ciśnienie tętnicze W celu popraWy rokoWania?
W wielu wcześniejszych badaniach klinicznych ocenia-jących skuteczność i dodatkowe korzyści ze stosowania leków hipotensyjnych osiągnięcie zakładanej wysokości ciśnienia tętniczego wymagało stosowania terapii złożo-nej składającej się najczęściej z co najmniej 3 leków hipo-tensyjnych (tab. 1) [32–37]. Jak udowodniono w badaniu ACCOMPLISH, złożona terapia hipotensyjna nie tylko pozwala na osiągnięcie zakładanego celu terapeutyczne-go, ale także skraca czas potrzebny do uzyskania prawi- dłowej kontroli ciśnienia tętniczego [38]. Jest to dodatko-wy argument za wczesnym stosowaniem terapii złożonej, ponieważ pacjent szybko zauważa jej efekty, co znacznie poprawia współpracę z jego strony.
tabela 1. Cele terapeutyczne w wybranych badaniach klinicznych oceniających skuteczność hipotensyjnej terapii złożonej
(zmo-dyfikowano na podstawie [5]).
AASK – African American Study of Kidney disease and hypertension; ABCD – Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; ALLHAT – Antihypertensive and Lipid-Lowering to prevent Heart ATtack; BP (blood pressure) – ciśnienie tętnicze; DBP (diastolic blood pressure) – rozkurczowe ciśnienie tętnicze; HOT – Hypertension Optimal Treatment; MAP (mean arterial pressure) – średnie ciśnienie tętnicze; MDRD – Modification of Diet in Renal Disease; NR – brak danych; RR – ciśnienie tętnicze; UKPDS – United Kingdom Prospective Diabetes Study.
Badanie allhat ukpDs aBcD mDrD hot aask
Docelowe wartości RR (mmHg) < 140/90 DBP < 85 DBP < 75 MAP < 92 DBP < 80 MAP < 92
Odsetek pacjentów z docelowymi wartościami RR 66% 56% NR NR 19% 52%
Średnie docelowe wartości RR (mmHg) 135/75 144/82 132/78 DBP 93 DBP 81 128/78
W odniesieniu do tercetu peryndopryl, amlodypina, in-dapamid przeprowadzono kilka badań, które oceniały skuteczność i bezpieczeństwo ich połączenia w nadci-śnieniu tętniczym. W badaniu PAINT
(Perindopril-Am-lodipine plus Indapamide combination for controlled hypertension Non-intervention Trial) po 4 miesiącach
leczenia zaobserwowano istotny spadek zarówno skur-czowego (wyjściowo 158,1 ± 13,0 mmHg do 131,4 ± 8,4 mmHg), jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego (zmia- na o 26,7 ± 13,3/12,9 ± 9,4 mmHg; p < 0,001), niezależ-nie od wyjściowego zaawansowania nadciśna o 26,7 ± 13,3/12,9 ± 9,4 mmHg; p < 0,001), niezależ-nienia. Należy jednak podkreślić, że efekt hipotensyjny był silniej wyra-żony u pacjentów z postacią wyjściowo bardziej zaawan-sowaną, a docelową wartość ciśnienia udało się uzyskać u 70–80% pacjentów, w zależności od dawek połączo-nych w tabletce [13]. Wykazano również, że wskaźnik
trough-to-peak (T/P) połączenia peryndopryl,
amlo-dypina, indapamid wynosi 75% dla ciśnienia skurczo-wego i 70% dla rozkurczowego, co znacznie przekracza
graniczną wartość (66%) bezpiecznej terapii złożonej zawierającej 3 składowe. Taki wskaźnik T/P pozwala na stałe i równomierne działanie hipotensyjne w ciągu doby, niezależnie od wyjściowego ciśnienia tętniczego i dawek poszczególnych preparatów, bez konieczności wpro-wadzania chronoterapii u większości pacjentów [13]. Dodatkowo po 4 miesiącach leczenia obserwowano po-prawę profilu lipidowego i obniżenie wartości glikemii. Oba efekty najprawdopodobniej były związane z zamianą hydrochlorotiazydu na indapamid, są one zbieżne z ob-serwacjami z kolejnego badania o akronimie PIANIST (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk
hyperTensive patients).
W populacji wysokiego ryzyka włączonej do tego bada-nia po 4 miesiącach leczebada-nia preparatem złożonym
(pe-ryndopryl, amlodypina, indapamid) w stałych dawkach uzyskano obniżenie ciśnienia skurczowego o 28,3 mmHg i rozkurczowego o 13,8 mmHg, a średnia wysokość wy- nosiła 132,2/80 mmHg. Na podstawie dobowego pomia-ru ciśnienia tętniczego stwierdzono, że docelowe warto-ści uzyskano u ponad 72% ba danych. Ponadto już miesiąc po zmianie wcześniejszego leczenia hipotensyjnego na preparat o stałym składzie zaobserwowano istotne obni-żenie wysokości ciśnienia tętniczego, co przekładało się na redukcję ryzyka odległych zdarzeń sercowo-naczy-niowych i wzrost przeżywalności. W badaniu tym od-notowano również istotne zmniejszenie zmienności wartości ciśnienia tętniczego w ciągu doby, co stano-wi dodatkową korzyść takiego połączenia, wynikającą z redukcji ryzyka subklinicznych uszkodzeń narządo-wych i sercowo-naczyniowego [12].
Niewątpliwie warte uwagi są również wyniki opubliko-wanego na początku listopada 2016 r. badania The ALL
rycina 3. Skuteczność połączenia peryndoprylu, amlodypiny i indapamidu w jednej tabletce w porównaniu z połączeniem
wie-lolekowym (opis w tekście).
-IN-ONE trial, którego celem było porównanie w
cią-gu 12 tygodni preparatu złożonego zawierającego stałe dawki peryndoprylu, amlodypiny i indapamidu łącznie ze statyną z tymi samymi substancjami, ale w postaci od-dzielnych tabletek, pod względem skuteczności i bezpie-czeństwa. Po tym okresie obserwowano istotnie niższe skurczowe ciśnienie tętnicze w grupie leczonej stałym połączeniem leków (124,46 ± 6,4 vs 129,02 ± 5,03 mmHg; p = 0,002) oraz zbliżone wartości ciśnienia rozkurczowe-go i stężenia cholesterolu LDL w obu grupach. Ponadto docelowe ciśnienie tętnicze osiągnięto u 89% otrzymu- jących stałe połączenie w jednej tabletce i u 80% otrzy-mujących te leki w kilku tabletkach (ryc. 3). Co więcej, na
podstawie powszechnie stosowanego algorytmu dostęp-nego on-line stwierdzono istotne obniżenie 10-letniego ryzyka poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego w postaci zawału serca lub udaru mózgu (stałe połącze-nie w jednej tabletce – 38,5% vs złożone leczenie w kilku tabletkach – 35,4%) [39].
W oparciu o powyższe wyniki można założyć, że u osób z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą jawną cho-robą układu sercowo-naczyniowego, przewlekłą chocho-robą nerek, cukrzycą oraz w podeszłym wieku należy rozwa-żyć intensyfikację leczenia hipotensyjnego przy wykorzy-staniu optymalnej terapii wielolekowej.
Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje.
Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
aDres Do koresponDencji
dr hab. n. med. marek postuła
Centrum Badań Przedklinicznych i Technologii (CePT), Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1B tel.: (22) 116-60-61 e-mail: mpostula@gazeta.pl
artykuł powstał we współpracy z firmą servier.
Leki o stałym połączeniu Wielolekowe leczenie złożone
o dset ek do celo w ych w ar tości ciśnienia (%) 90 88 86 84 82 80 78 76 74
89
80
streszczenie
W badaniach klinicznych wykazano, że u połowy chorych na nadciśnienie tętnicze jest ono nieprawidłowo kontro-lowane, co wiąże się z nieprzestrzeganiem zaleceń lekarskich. Wielu pacjentów wymaga stosowania terapii trójleko-wej, żeby osiągnąć zakładane cele leczenia, a obowiązujące wytyczne zalecają połączenia leków o komplementar-nych mechanizmach działania. Dostępne jest połączenie trójlekowe o stałym składzie zawierające preparat hamujący układ renina–angiotensyna–aldosteron, antagonistę wapnia i diuretyk tiazydopodobny. Stałe połączenie trójlekowe odznacza się skutecznością, dobrą tolerancją, wygodą stosowania i pozwala osiągnąć prawidłową kontrolę ciśnienia tętniczego.
słowa kluczowe: terapia złożona, peryndopryl, amlodypina, indapamid
aBstract
An assessment of clinical trials showed that half of patients with hypertension have uncontrolled blood pressure, with underlying factors including poor patient adherence. Many patients will require three antihypertensive agents to achieve therapeutic goals, and current guidelines recommend combining drugs with complementary mechanisms of action. A single-pill triple-combination treatments is available that includes an agent affecting the renin–angio-tensin–aldosterone pathway in combination with a calcium channel blocker and diuretic. The use of single-pill, tri-ple-combination antihypertensive therapy has been shown to be an effective, well tolerated, and convenient treat-ment strategy that can help patients achieve blood pressure control.
key words: combined therapy, perindopril, amlodipine, indapamide
piśmiennictwo:
1. Zanchetti A., Thomopoulos C., Parati G.: Randomized controlled trials of blood pressure lowering in hypertension: a critical reappraisal. Circ. Res. 2015; 116: 1058-1073.
2. Ettehad D., Emdin C.A., Kiran A. et al.: Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analy-sis. Lancet 2016; 387: 957-967.
3. Kjeldsen S.E., Lund-Johansen P., Nilsson P.M., Mancia G.: Unattended blood pressure measurements in the systolic blood pressure intervention trial: implications for entry and achieved blood pressure values compared with other trials. Hypertension 2016; 67: 808-812.
4. Wright J.T. Jr., Williamson J.D., Whelton P.K. et al.: A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N. Engl. J. Med. 2015; 373: 2103-2116.
5. Neutel J.M.: Prescribing patterns in hypertension: the emerging role of fixed-dose combinations for attaining BP goals in hypertensive patients. Curr. Med. Res. Opin. 2008; 24(8): 2389-2401.
6. Xie X., Atkins E., Lv J. et al.: Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta- -analysis. Lancet 2016; 387(10017): 435-443.
7. Wald D.S., Law M., Morris J.K. et al.: Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am. J. Med. 2009; 122(3): 290-300.
8. Berlowitz D.R., Ash A.S., Hickey E.C. et al.: Hypertension management in patients with diabetes: the need for more aggressive therapy. Diabetes Care 2003; 26: 355-359.
9. Psaty B.M., Manolio T.A., Smith N.L. et al.: Time trends in high blood pressure control and the use of antihypertensive medications in older adults: the Cardiovascular Health Study. Arch. Intern. Med. 2002; 162: 2325-2332.
10. Berlowitz D.R., Ash A.S., Hickey E.C. et al.: Inadequate management of blood pressure in a hypertensive population. N. Engl. J. Med. 1998; 339: 1957- -1963.
11. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents (VACSG): Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mm Hg. JAMA 1967; 202: 1028-1034.
12. Toth K.: Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/ indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST stu-dy (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients). Am. J. Cardiovasc. Drugs 2014; 14(2): 137-145.
13. Páll D., Szántó I., Szabó Z.: Triple combination therapy in hypertension: the antihypertensive efficacy of treatment with perindopril, amlodipine, and indapamide SR. Clin. Drug Investig. 2014; 34: 701-708.
14. Chalmers J., Arima H., Woodward M. et al.: Effects of combination of perindopril, indapamide, and calcium channel blockers in patients with type 2 dia-betes mellitus: results from the action in diadia-betes and vascular disease: preterax and diamicron controlled evaluation (ADVANCE) trial. Hypertension 2014; 63(2): 259-264.
15. Fox K.M.; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators: Efficacy of perindopril in reduc-tion of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782-788.
16. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al.: Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829-840.
17. Zoungas S., Chalmers J., Neal B. et al.; ADVANCE-ON Collaborative Group: Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2014; 371: 1392-1406.
18. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al.; HYVET Study Group: Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 1887-1898.
19. Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al.; ASCOT Investigators: Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine ad-ding perindopril as required versus atenolol adad-ding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pres- sure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
20. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al.; ACCOMPLISH Trial Investigators: Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 2417-2428.
21. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al.: 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2013; 34: 2159-2219. 22. Bramley T.J., Gerbino P.P., Nightengale B.S. et al.: Relationship of blood pressure control to adherence with antihypertensive monotherapy in 13
mana-ged care organizations. J. Manag. Care Pharm. 2006; 12: 239-245.
23. Fung V., Huang J., Brand R. et al.: Hypertension treatment in a medicare population: adherence and systolic blood pressure control. Clin. Ther. 2007; 29: 972-984.
24. Bailey J.E., Wan J.Y., Tang J. et al.: Antihypertensive medication adherence, ambulatory visits, and risk of stroke and death. J. Gen. Intern. Med. 2010; 25: 495-503.
25. Pittman D.G., Tao Z., Chen W. et al.: Antihypertensive medication adherence and subsequent healthcare utilization and costs. Am. J. Manag. Care 2010; 16: 568-576.
26. Dragomir A., Cote R., Roy L. et al.: Impact of adherence to antihypertensive agents on clinical outcomes and hospitalization costs. Med. Care 2010; 48: 418-425.
27. van Wijk B.L., Klungel O.H., Heerdink E.R. et al.: Rate and determinants of 10-year persistence with antihypertensive drugs. J. Hypertens. 2005; 23: 2101- -2107.
28. Perreault S., Lamarre D., Blais L. et al.: Persistence with treatment in newly treated middle-aged patients with essential hypertension. Ann. Pharma-cother. 2005; 39: 1401-1408.
29. Panjabi S., Lacey M., Bancro T. et al.: Treatment adherence, clinical outcomes, and economics of triple-drug therapy in hypertensive patients. J. Am. Soc. Hypertens. 2013; 7: 46-60.
30. Yang W., Chang J., Kahler K.H. et al.: Evaluation of compliance and health care utilization in patients treated with single pill vs. free combination antihy-pertensives. Curr. Med. Res. Opin. 2010; 26: 2065-2076.
31. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R.: Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hy-pertension 2010; 55: 399-407.
32. Cushman W.C., Ford C.E., Cutler J.A. et al.: Success and predictors of blood pressure control in diverse North American settings: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). J. Clin. Hypertens. 2002; 4: 393-404.
33. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br. Med. J. 1998; 317: 703-713.
34. Estacio R.O., Jeffers B.W., Gifford N. et al.: Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: B54-64.
35. Hebert L.A., Kusek J.W., Greene T. et al.: Effects of blood pressure control on progressive renal disease in blacks and whites [Modification of Diet in Renal Disease Study Group]. Hypertension 1997; 30: 428-435.
36. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al.: Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: princi-pal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351: 1755-1762.
37. Wright J.T.J., Agodoa L., Contreras G. et al.: Successful blood pressure control in the African American Study of Kidney Disease and Hypertension. Arch. Intern. Med. 2002; 162: 1636-1643.
38. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al.; the ACCOMPLISH Trial Investigators: Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 2417-2428.
39. Marazzi G., Pelliccia F., Campolongo G. et al.: Greater cardiovascular risk reduction with once-daily fixed combination of three antihypertensive agents and statin versus free-drug combination: The ALL-IN-ONE trial. Int. J. Cardiol. 2016; 222: 885-887.
