Medycyna Wet. 2011, 67 (5) 295
Artyku³ przegl¹dowy Review
Mechanizmy steruj¹ce gospodark¹ hormonaln¹ fazy lutealnej u psowatych s¹ skomplikowane i do dzi nie zosta³y jednoznacznie opisane i dostatecznie wyjanio-ne. Znajomoæ fizjologicznych uwarunkowañ i wza-jemnych zale¿noci dotycz¹cych funkcjonowania uk³a-du neurohormonalnego w tej fazie cyklu jajnikowego jest niezbêdna do zrozumienia etiologii i skutecznego leczenia zaburzeñ czynnoci uk³adu rozrodczego, coraz czêciej rozpoznawanych u psów.
Pies domowy (Canis familiaris) nale¿y do zwierz¹t sezonowo monoestralnych, co oznacza, ¿e w jednym sezonie rozrodczym, trwaj¹cym od 5 do 12 miesiêcy wystêpuje jeden pe³ny cykl rujowy. Cykl rujowy sk³a-da siê z fazy anoestrus, trwaj¹cej, w zale¿noci od rasy, od 15 do 165 dni; fazy proestrus (13-16 dni), fazy oestrus (4-12 dni) oraz d³ugiego okresu dioestrus, trwa-j¹cego od 60 do 90 dni (3).
Uwa¿a siê, ¿e cykl rujowy u suk nale¿y do jednego z najbardziej pierwotnych wród poznanych dotych-czas u ssaków. Psy nie wykszta³ci³y, znanych u innych gatunków, mechanizmów maj¹cych za zadanie skró-cenie fazy lutealnej, wp³ywaj¹c tym samym na wzrost plennoci. Specyfik¹ cyklu rujowego u suk jest du¿e podobieñstwo profilu hormonalnego suki nieciê¿arnej i ciê¿arnej. Wynika to z tego, ¿e u psów brak jest mat-czynych mechanizmów rozpoznawania ci¹¿y oraz me-chanizmu szybkiej luteolizy (AULM acute uterine lutolytic mechanism) w cyklu nieci¹¿owym. Ponadto
u psa domowego nie istnieje zale¿noæ pomiêdzy sezo-nem rozrodczym a por¹ roku (d³ugoci¹ dnia wietl-nego) (3).
Cykl jajnikowy
W pocz¹tkowym okresie anoestrus co 6 do 8 go-dzin dochodzi do pulsacyjnych wyrzutów hormonu luteinizuj¹cego (LH) pobudzanych przez pulsacyjne wyrzuty hormonu uwalniaj¹cego gonadotropinê (GnRH). Czêstotliwoæ ta zwiêksza siê stopniowo, w miarê zbli¿aj¹cej siê cieczki. Przed samym rozpo-czêciem proestrus LH wydzielany jest co 60-120 min. (3). Stê¿enie hormonu folikulotropowego (FSH) jest przez ca³y czas trwania anoestrus nieznacznie podwy¿-szone, a wzrasta znacz¹co w ostatnich 60 dniach (18). Zarówno LH, jaki i FSH w okresie anoestrus stymu-luj¹ rozwój pêcherzyków jajnikowych ulegaj¹cych szybkiej atrezji. Dok³adny mechanizm oddzia³ywania tych hormonów na jajnik podczas fazy tzw. spokoju p³ciowego nie jest jak dot¹d dok³adnie poznany. Od-dzia³ywanie hormonów gonadotropowych w pónej fazie anoestrus prowadzi do selekcji pêcherzyków dominuj¹cych. Fala pêcherzyków dominuj¹cych wy-zwala pojawienie siê klinicznych objawów nastêpnej fazy cyklu jajnikowego proestrus (7).
Faza proestrus rozpoczyna siê wraz ze wzrostem stê¿enia 17 â-estradiolu (E2). Podczas gdy jego red-nie stê¿ered-nie w krwi obwodowej w fazie anoestrus
Wybrane aspekty regulacji neurohormonalnej
fazy lutealnej u suk
NATALIA MIKO£AJEWSKA, WOJCIECH NI¯AÑSKI, AGNIESZKA ANTOÑCZYK, KAROLINA B£ASIAK, EWA STAÑCZYK
Katedra Rozrodu z Klinik¹ Zwierz¹t Gospodarskich Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UP, pl. Grunwaldzki 49, 50-366 Wroc³aw
Miko³ajewska N., Ni¿añski W., Antoñczyk A., B³asiak K., Stañczyk E.
Selected aspects of the neurohormonal regulation of the luteal phase in bitches
Summary
This paper presents the neurohormonal regulation of the oestrus cycle in bitches, with particular emphasis on the luteal phase. The authors described specific features of the oestrus cycle in the female of the domestic dog, such as the lack of maternal recognition of pregnancy and no acute luteolytic mechanism in the absence of pregnancy, which result in very similar hormonal profiles of pregnant and non-pregnant bitches. The authors presented the mechanism of transition from anoestrus to proestrus and the mechanism that causes follicular development, eventually leading to ovulation. In this paper the luteal phase was divided into the early luteal phase, mid-luteal phase, and regression phase. The mechanism of pre-partum luteolysis and the role of other non-hormonal factors were also described.
Medycyna Wet. 2011, 67 (5) 296
wynosi oko³o 5-10 pg/ml, to w swym szczycie, pod koniec fazy proestrus, stê¿enie tego hormonu osi¹ga wartoæ 40-90 pg/ml (6). W po³owie fazy proestrus, pod wp³ywem ujemnego sprzê¿enia zwrotnego dzia-³aj¹cego pomiêdzy jajnikami, podwzgórzem i przysad-k¹ mózgow¹, stê¿enie LH i FSH opada do minimalne-go poziomu, a pêcherzyki jajnikowe staj¹ siê tworami rozwijaj¹cymi siê autonomicznie, tzn. bez udzia³u go-nadotropin.
Oko³o 1-3 dni po okresie, w którym stê¿enie estra-diolu osi¹ga poziom maksymalny, dochodzi do przed-owulacyjnego wyrzutu LH oraz FSH. Wyrzut LH trwa rednio od 24 do 60 godzin i rozpoczyna trwaj¹c¹ kolejne 4 do 12 dni fazê oestrus (6). Wyrzut FSH nastêpuje oko³o 12-24 godzin póniej i trwa oko³o 1-2 dni d³u¿ej ni¿ omówione wczeniej podwy¿szenie wartoci LH (3).
Oko³o 6 dni przed wyrzutem hormonu luteinizuj¹-cego, na pocz¹tku fazy proestrus, zaczyna wzrastaæ poziom progesteronu (P4). Jego wartoæ podstawowa wynosi od 0,2 do 0,4 ng/ml, a przed samym wyrzutem LH osi¹ga wartoæ od 0,6 do 1,0 ng/ml, co dowodzi czêciowej luteinizacji komórek pêcherzyka jajniko-wego (2). Poziom P4 zaczyna znacz¹co rosn¹æ po szczycie LH, przyspieszaj¹c jednoczenie trwaj¹c¹ ju¿ luteinizacjê pêcherzyka. W tym samym czasie wiêk-szoæ suk zaczyna przejawiaæ zachowania p³ciowe polegaj¹ce na wykazywaniu odruchu tolerancji. Wy-kazano, ¿e pojawienie siê u suk odruchu tolerancji w obecnoci samca uwarunkowanie jest sekwencj¹ nastêpuj¹cych po sobie zjawisk dotycz¹cych zmian stê¿enia hormonów steroidowych w krwiobiegu, tj. wzrostem stê¿enia estradiolu z nastêpuj¹cym póniej równoczesnym obni¿aniem poziomu tego hormonu przy podwy¿szaniu stê¿enia progesteronu (3).
Zwykle 48-60 godzin po szczytowych wartociach LH notowanych we krwi obwodowej rozpoczyna siê owulacja i jednoczenie powstaj¹ cia³ka ¿ó³te. Komór-k¹ owuluj¹c¹ jest oocyt w stadium profazy I podzia-³u mejotycznego. Osi¹gniêcie pe³nej dojrza³oci do zap³odnienia trwa przez kolejne 24-48 godzin. Wraz z zakoñczeniem okresu akceptacji p³ciowej u suk roz-poczyna siê faza dioestrus trwaj¹ca 60-90 dni (6).
Z punktu widzenia zmian zachodz¹cych w jajnikach cykl podzieliæ mo¿na na fazê pêcherzykow¹ oraz fazê lutealn¹. Faza pêcherzykowa trwa od wzrostu pêche-rzyka jajnikowego i koñczy siê owulacj¹, daj¹c jedno-czenie pocz¹tek fazie lutealnej, w której obecne s¹ cia³ka ¿ó³te. Przyjmuj¹c ten prosty podzia³ cyklu jaj-nikowego, nale¿y jednak mieæ na uwadze, ¿e u suk de facto synteza i sekrecja progesteronu zaczynaj¹ siê ju¿ na kilka dni przed owulacj¹.
Faza lutealna
Po owulacji pêkniêty pêcherzyk jajnikowy prze-kszta³ca siê komórki ziarniste (membrana granulo-sa) i komórki warstwy wewnêtrznej (theca interna) podlegaj¹ podzia³om mitotycznym i ulegaj¹
rozros-towi. Od 10 do 15 dni póniej przekszta³cone komór-ki wype³niaj¹ w znacznym stopniu jamkê pêcherzyka. W ten sposób dochodzi do uformowania cia³ka ¿ó³-tego (corpus luteum CL), którego funkcj¹ jest pro-dukcja progesteronu przez ca³¹ ci¹¿ê lub fazê dioestrus w przypadku suki nieciê¿arnej.
Wczesna faza lutealna wp³yw LH i prostaglandyn Szybki wzrost oraz rozwój cia³ka ¿ó³tego s¹ bez w¹t-pienia konsekwencj¹ wczeniejszego wyrzutu LH (3). Przeprowadzone niedawno badania wykaza³y jednak, ¿e we wczesnej fazie lutealnej, trwaj¹cej do 14. dnia od wyrzutu LH, zwiêksza siê ekspresja cyklooksyge-nazy 2 (COX2) (17). Enzym ten jest kluczowym kata-lizatorem reakcji syntezy prostaglandyny F2á (PGF2á) oraz prostaglandyny E2 (PGE2) z kwasu arachidono-wego. Powoduje on przekszta³cenie kwasu arachido-nowego w prostaglandynê H2 (PGH2), która nastêp-nie pod wp³ywem syntetazy prostaglandyny E2 (PGES) i syntetazy prostaglandyny F2á (PGFS) mo¿e zostaæ przekszta³cona, odpowiednio, w PGE2 lub PGF2á. Ze wzglêdu na to, ¿e ekspresja PGFS we wczesnej fazie lutealnej jest znikoma lub nie ma jej w ogóle, stwier-dzono, ¿e dochodzi tylko do syntezy PGE2 (11, 16). Podobnie jak u innych gatunków, tak¿e u psa, PGE2 wp³ywa na cia³ko ¿ó³te stymuluj¹co i jest wa¿nym czynnikiem mitogenetycznym, angiogenetycznym, antyapoptotycznym, wazodilatacyjnym i przede wszystkim luteotropowym (1, 23). W badaniach na hodowlach komórkowych wykazano luteotropowy wp³yw PGE2 na komórki lutealne porównywalny z wp³ywem LH (11). Najwa¿niejszymi receptorami dla PGE2 s¹ receptory klasy 2 i 4 (EP2 i EP4). Wykazano, ¿e PGE2 stymuluje ekspresjê COX2 i EP2, staj¹c siê jednoczenie czynnikiem autoreguluj¹cym swoj¹ w³as-n¹ produkcjê (8, 21). Ze wzglêdu na to, ¿e do produk-cji PGE2 dochodzi wewn¹trz jajnika, jej wp³yw na komórki lutealne jest parakrynowy lub/i autokrynowy. Wykazano tak¿e, ¿e we wczesnej fazie dioestrus wzra-sta zdecydowanie liczba receptorów progesteronowych (PR) i ma to dodatni wp³yw na wychwytywanie kr¹¿¹-cego we krwi progesteronu (6). Wydaje siê, ¿e tak du¿a rola czynników auto- i parakrynowych jest zasadnicz¹ przyczyn¹ utrudniaj¹c¹ farmakologiczn¹ ingerencjê w funkcje CL z pierwszej fazie dioestrus. Niezwykle interesuj¹ce z punktu widzenia farmakologii klinicz-nej wydaj¹ siê spostrze¿enia dotycz¹ce roli PGE2. Wy-nika z nich bowiem, ¿e zablokowanie przemian kwasu arachidonowego pozwoli, byæ mo¿e, na modyfikowa-nie przebiegu fazy lutealnej u omawianego gatunku i zwiêkszy mo¿liwoci terapeutyczne niektórych za-burzeñ rozrodu.
rodkowa faza lutealna
Od 14. dnia po wyrzucie LH czynnikami luteotro-powymi staj¹ siê LH i prolaktyna. Pocz¹tkowo ich wp³yw jest wy³¹cznie stymuluj¹cy, lecz z czasem (od 20.-25. dnia) ich odpowiednie stê¿enie jest warunkiem
Medycyna Wet. 2011, 67 (5) 297
funkcjonowania cia³ka ¿ó³tego. Nie jest jeszcze jasne, który z hormonów pe³ni g³ówn¹ rolê w podtrzymaniu funkcji CL.
Niektórzy autorzy podaj¹, ¿e g³ównym czynnikiem luteotropowym jest prolaktyna (9, 10, 25), istniej¹ jed-nak doniesienia na temat decyduj¹cej roli LH, tak jak w przypadku innych gatunków zwierz¹t (3). Potwier-dza to fakt, ¿e podanie po 10. dniu ci¹¿y antagonistów GnRH powoduje spadek stê¿enia progesteronu i za-koñczenie ci¹¿y, co wskazuje na luteotropowy wp³yw LH (22). Ponadto, badania polegaj¹ce na podaniu sukom w ci¹¿y surowicy z przeciwcia³ami any-LH o wysokim stê¿eniu, wykaza³y gwa³towny spadek produkcji progesteronu po iniekcji w rodkowej fazie lutealnej. Istniej¹ tak¿e doniesienia o dodatnim wp³y-wie LH na produkcjê progesteronu przez komórki lu-tealne hodowane in vitro (2).
Wykonane przed laty badania polegaj¹ce na usuniê-ciu przysadki mózgowej u suk rasy Beagle wykaza³y zale¿noæ pomiêdzy stê¿eniem prolaktyny a progeste-ronu i dowiod³y, ¿e w drugiej po³owie fazy lutealnej prolaktyna jest niezbêdnym czynnikiem luteotropo-wym (19). Potwierdza to tak¿e fakt, ¿e podanie leków z grupy agonistów dopaminy po 13. dniu ci¹¿y lub dioestrus mo¿e wp³yn¹æ na obni¿enie poziomu proge-steronu, a po 25. dniu powoduje regresjê i ca³kowite zablokowanie funkcji wydzielniczej cia³ka ¿ó³tego (18).
Innymi czynnikami, mog¹cymi mieæ wp³yw na funk-cjê CL, s¹ komórki uk³adu immunologicznego. U byd-³a, wiñ oraz cz³owieka wykazano stymuluj¹cy wp³yw cytokin na cia³ko ¿ó³te, natomiast u innych naczelnych i myszy hamuj¹cy. Badania potwierdzi³y zwiêkszo-n¹ iloæ limfocytów, przede wszystkim limfocytów CD8+ (ze zwiêkszon¹ ekspresj¹ cz¹steczek
ró¿nicuj¹-cych CD pozytywnych) i limfocytów wykazuj¹ró¿nicuj¹-cych ekspresjê antygenów MHC II (g³ówny sk³adnik zgod-noci tkankowej klasy II) wewn¹trz CL podczas dru-giej po³owy fazy lutealnej u suk i co za tym idzie zwiêkszon¹ iloæ produktów ich wydzielania cyto-kin. Dowodz¹ tego wyniki pomiarów ekspresji mRNA w cytokin fazie lutealnej (6). Do dnia dzisiejszego nie jest jednak jasna dok³adna funkcja (stymuluj¹ca czy hamuj¹ca) pe³niona przez cytokiny w cia³ku ¿ó³tym suk.
Faza regresji cia³ka ¿ó³tego w przypadku braku ci¹¿y
Stê¿enie progesteronu we krwi obwodowej zaczy-na spadaæ oko³o 30. dnia po przedowulacyjnym wy-rzucie LH i obni¿a siê stopniowo, osi¹gaj¹c wartoci podstawowe ok. 90. dnia. W badaniach wykonanych przy u¿yciu mikroskopu elektronowego (6) zauwa-¿ono pierwsze zmiany w strukturze komórek cia³ka ¿ó³tego ju¿ oko³o 45. dnia. Od dnia 60. komórki CL zaczynaj¹ podlegaæ zmianom degeneracyjnym j¹dro komórkowe staje siê wieloboczne i pyknotyczne, a od 75. dnia zwiêksza siê w nim iloæ heterochromatyny.
Jednoczenie ze zmianami degeneracyjnymi przebie-ga proces apoptozy, który prawdopodobnie jest jedn¹ z przyczyn spadku stê¿enia P4 (6).
Uwa¿a siê, ¿e regresja cia³ka ¿ó³tego w dioestrus nie jest procesem aktywnie regulowanym, a raczej bier-nym, choæ podejrzewa siê, ¿e du¿¹ rolê odgrywaæ mog¹ czynniki immunologiczne wp³ywaj¹ce cytotoksycznie (6) oraz spadek ekspresji bia³ka StAR (steroidogenic acute regulatory protein), bêd¹cego wa¿nym czynni-kiem regulacyjnym i symuluj¹cym steroidogenezy (14). Próby maj¹ce na celu ocenê produkcji PGF2á u suki nie bêd¹cej w ci¹¿y, bazuj¹ce na pomiarze ekspresji genów koduj¹cych PGFS i receptory PGF2á (FP), wykaza³y wzrost ekspresji genów koduj¹cych FP po-miêdzy 5. a 25. dniem dioestrus. Jednoczenie stwier-dzono bardzo nisk¹ aktywnoæ lub zupe³ny brak ak-tywnoci genów koduj¹cych PGFS przez ca³y okres trwania dioestrus. Badania te potwierdzaj¹, ¿e u suki poza ci¹¿¹ nie dochodzi do produkcji PGF2á, a zatem nie ma ona wp³ywu na zanikanie czynnoci cia³ka ¿ó³-tego w cyklu nieci¹¿owym (16).
Ci¹¿a i szybka luteoliza przed porodem
Charakterystycznymi zmianami w profilu hormonal-nym suk ciê¿arnych w porównaniu do suk nieciê¿ar-nych s¹: uwalnianie relaksyny, wzrost stê¿enia prolak-tyny, zwiêkszona produkcja progesteronu oraz szybka luteoliza zachodz¹ca bezporednio przed porodem (3). Stwierdzono, ¿e oko³o 25. dnia ci¹¿y nastêpuje wzrost produkcji progesteronu przez CL. Spowodo-wane jest to znacz¹cym wzrostem obwodowego stê-¿enia prolaktyny. Mimo tego nie dochodzi do wzrostu stê¿enia poziomu P4 we krwi obwodowej, gdy¿ rów-noczenie zwiêksza siê jego metabolizm, wydalanie oraz objêtoæ krwi obwodowej. Udowodniono to w ba-daniach, w których oceniano zmiany stê¿enia hormo-nów w kale suk ciê¿arnych (5). W czasie ci¹¿y maj¹ tak¿e miejsce zmiany w stê¿eniu FSH oraz estradiolu, ale jak dot¹d nie stwierdzono ¿adnego ich wp³ywu na funkcjê cia³ka ¿ó³tego.
Hormonem, który ma istotny wp³yw na przebieg fazy lutealnej, jest prolaktyna. Ze wzglêdu na jej dodatni wp³yw na produkcjê progesteronu jest czynnikiem wyd³u¿aj¹cym aktywnoæ tkanki lutealnej do czasu przedporodowej luteolizy. Podejrzewa siê, ¿e rolê sty-mulatora wydzielania prolaktyny pe³ni produkowana przez ³o¿ysko relaksyna (4).
Oko³o 24 do 36 godzin przed porodem dochodzi do nag³ego spadku stê¿enia P4 oraz wzrostu stê¿enia 15-ketodihydrogenazy PGF2á (PGFM). Wzrost stê¿e-nia PGFM jest odzwierciedleniem zwiêkszonej aktyw-noci PGF2á, której czas po³owicznego rozpadu jest bardzo krótki i bardzo szybko przekszta³cana jest do PGFM (1). Na skutek spadku stê¿enia P4 i wzrostu stê¿enia PGF2á ma miejsce wzrost aktywnoci skur-czowej miometrium, który prowadzi do wyparcia szczeni¹t. Nie jest jasne, co jest czynnikiem wywo³u-j¹cym omówione zmiany hormonalne. U innych
ga-Medycyna Wet. 2011, 67 (5) 298
tunków zwierz¹t, np. u owiec i kóz, na skutek reakcji stresowej wywo³anej przez rosn¹ce zapotrzebowanie p³odu na tlen dochodzi do zwiêkszonej sekrecji korty-kotropiny (ACTH) stymuluj¹cej korê nadnerczy p³o-dów do wydzielania kortyzolu. Kortyzol powoduje wzrost stê¿enia PGF2á, co w efekcie wywo³uje luteo-lizê i doprowadza do obni¿enia poziomu P4. Nie ma informacji na temat poziomu wydzielanych przez p³o-dy hormonów u psa. Wiadomym jest, ¿e u rodz¹cych suk poziom kortyzolu przed samym porodem jest wyranie podwy¿szony i obni¿a siê do poziomu pod-stawowego dopiero 36 h po porodzie (1, 12, 24). Nie wiadomo tak¿e, czy wzrost stê¿enia PGF2á jest nie-zbêdny do wywo³ania akcji porodowej. Badania z u¿y-ciem aglepristonu jako rodka antyprogestagennego maj¹cego na celu wywo³anie akcji porodowej (1, 12, 13) wykaza³y, ¿e po jego podaniu nie dochodzi do tak znacznego wzrostu PGF2á oraz ca³kowitej luteolizy, jak ma to miejsce w przypadku porodu nieindukowa-nego, a mimo wszystko poród przebiega prawid³owo. Zaobserwowano jednak, ¿e na pewien czas po poda-niu aglepristonu dochodzi do wzrostu stê¿enia PGFM jednoczenie ze spadkiem stê¿enia P4 (1, 13). wiad-czy to najprawdopodobniej o tym, ¿e receptory proge-steronowe PR wyposa¿one s¹ w funkcje sygnalizacyj-ne, mog¹ce doprowadziæ do indukcji luteolizy. Infor-macjê o nieznanych dotychczas funkcjach receptorów progestreonowych maj¹ du¿e znaczenie praktyczne i byæ mo¿e pozwol¹ na szersze wykorzystanie w prak-tyce leków je blokuj¹cych (do np. indukcji owulacji lub leczenia ci¹¿y urojonej).
Na podstawie przeprowadzonych badañ stwierdzo-no, ¿e PGF2á u suk bêd¹cych w ci¹¿y wydzielana jest zarówno przez macicê, jaki i ³o¿ysko, a jej ród³em nie jest cia³ko ¿ó³te. PGF2á ma dzia³anie parakryno-wo/autokrynowe i w pónej fazie ci¹¿y oraz okresie przedporodowej luteolizy wp³ywa na dojrzewanie i przedporodowe odklejanie siê ³o¿ysk (13).
Jednoczenie ze spadkiem stê¿enia progesteronu dochodzi do znacznego wzrostu stê¿enia prolaktyny, co sugeruje hamuj¹cy wp³yw progesteronu na prolak-tynê. Po porodzie stê¿enie prolaktyny ponownie spa-da, by nastêpnie wzrosn¹æ w odpowiedzi na ssanie matki przez szczeniêta. Poziom progesteronu pozostaje niski a¿ do rozpoczêcia kolejnej fazy (7).
Pimiennictwo
1.Baan M., Taverne M. A. M., Gier J. de, Kooistra H. S., Kindahl H., Dielr-man S. J., Okkens A. C.: Hormonal changes in spontaneous and aglepristone--induced parturition in dog. Theriogenology 2008, 69, 399-407.
2.Concanon P. W.: Biology of gonadotrophin secretion in adult and prepuberal female dogs. J. Reprod. Fertil. 1993, 47 Suppl, 3-27.
3.Concannon P. W.: Endocrinologic Control of normal canine ovarian func-tion. Reprod. Domest. Anim. 2009, 44 Suppl, 3-15.
4.Günzel-Apel A. R., Beste N., Nottorf S., Eschricht F., Hoppen H. O., Diele-man S., Einspanier A.: Comparison of selected endocrine parameters during luteal phase and pregnancy in German Shepherd dogs and Beagles. Reprod. Dom. Anim. 2009, 44, 59-64.
5.Gudermuth D. F., Concannon P. W., Dels P. F., Lasley B. L.: Pregnancy--specific elevations in fecal concentrations of estradiol, testosterone and
pro-gesterone in the domestic dog (Canis familiaris). Theriogenology 1998, 15, 237-248.
6.Hoffmann B., Büsges F., Engel E., Kowalewski M. P., Papa P.: Regulation of corpus luteum-function in the bitch. Reprod. Domest. Anim. 2004, 39, 232--240.
7.Hoffmann B., Riesenbeck A., Klein R.: Reproductive endocrinology of bitches. Anim. Reprod. Sci. 1996, 42, 275-288.
8.Jabbour H. N., Milne S. A., Williams A. R., Anderson R. A., Boddy S. C.: Expression of COX-2 and PGE synthase and synthesis of PGE(2)in endome-trial adenocarcinoma: a possible autocrine/paracrine regulation of neoplastic cell function via EP2/EP4 receptors. Br. J. Cancer. 2001, 85, 1023-1031. 9.Kooistra H. S., Okkens A. C.: Secretion of growth hormone and prolactin
during progression of the luteal phase in healthy dogs: a review. Mol. Cell. Endocrinol. 2002, 197, 167-172.
10.Kooistra H. S., Okkens A. C.: Secretion of prolactin and growth hormone in relation to ovarian activity in the dog. Reprod. Domest. Anim. 2001, 36, 115-119.
11.Kotwica J., Skarzynski D., Mlynarczuk J., Rakawiecki R.: Role of prosta-glandin E2 in basal and noradrenaline-induced progesterone secretion by the bovine corpus luteum. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2003, 70, 351-359. 12.Kowalewski M. P., Beceriklisoy H. B., Aslan S., Agaoglu A. R., Hoffman B.: Time related changes in luteal prostaglandin synthesis and steroidogenic capacity during pregnancy, normal and antiprogestin inducted luteolysis in bitch. Anim. Reprod. Sci. 2009, 116, 129-138.
13.Kowalewski M. P., Beceriklisoy H. B., Pfarrer C., Aslan S., Kindahl H., Kücükaslan I., Hoffmann B.: Canine placenta: a source of prepartal prosta-glandins during normal and antiprogestin-induced parturition. Reproduction. 2010, 139, 655-664.
14.Kowalewski M. P., Hoffmann B.: Molecular cloning and expression of StAR protein in the canine corpus luteum during dioestrus. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2008, 116, 158-161.
15.Kowalewski M. P., Mutembei H. M., Hoffmann B.: Canine prostaglandin E2 synthase (PGES) and its receptors (EP2 and EP4): Expression in the corpus luteum during dioestrus. Anim. Reprod. Sci. 2008, 109, 319-329. 16.Kowalewski M. P., Mutembei H. M., Hoffmann B.: Canine prostaglandin F2á
receptors (FP) and prostaglandin F2á synthase (PGFS): Molecular cloning and expression in the corpus luteum. Anim. Reprod. Sci. 2008, 107, 161-175. 17.Kowalewski M. P., Schuler G., Taubert A., Engel E., Hoffmann B.: Expres-sion of cyclooxygenase 1 and 2 in the canine corpus luteum during diestrus. Theriogenology 2006, 66, 1423-1430.
18.Okkens A. C., Bevers M. M., Dieleman S. J., Willemse A. H.: Evidence for prolactin as the main luteotrophic factor in the cyclic dog. Vet. Q. 1990, 12, 193-201.
19.Okkens A. C., Dieleman S. J., Bevers M. M., Lubberink A. A., Willemse A. H.: Influence of hypophysectomy on the lifespan of the corpus luteum in the cyclic dog. J. Reprod. Fertil. 1986, 77, 187-192.
20.Okkens A. C., Kooistra H. S.: Anoestrus in the dog: a fascinating story. Reprod. Domest. Anim. 2006, 41, 291-296.
21.Sales K. J., Katz A. A., Millar R. P., Jabbour H. N.: Seminal plasma activates cyclooxygenase-2 and prostaglandin E2 receptor expression and signaling in cervical adenocarcinoma cells. Mol. Hum. Reprod. 2002, 8, 1065-1070. 22.Valiente C., Corrada Y., Sota P. E. de la, Blanco P. G., Arias D., Gobello C.:
Comparison of two doses of the GnRH antagonist, acyline, for pregnancy termination in bitches. Reprod. Domest. Anim. 2009, 44, 156-159. 23.Varga B., Folly G.: Effects of prostaglandins on ovarian blood flow in the
bitch. J. Reprod. Fert. 1977, 51, 315-319.
24.Veronesi M. C., Battocchio M., Marinelli L., Faustini M., Kindahl H., Cairoli F.: Correlation among body temperature, plasma progesterone, cortisol and prostaglandin F2á of the periparturient bitch. J. Vet. Med. 2002, 49, 264-268.
25.Verstegen-Onclin K., Verstegen J.: Endocrinology of pregnancy in the dog: a review. Theriogenology 2008, 70, 291-299.
Adres autora: lek. wet. Natalia Miko³ajewska, pl. Grunwaldzki 49, 50-366 Wroc³aw; e-mail: natalia.mikolajewska@up.wroc.pl
