Artyku³ przegl¹dowy Review
Rodokokoza jako choroba uto¿samiana jest g³ównie z bakteryjnym zaka¿eniem m³odych rebi¹t, wystêpu-j¹cym najczêciej w formie podostrej lub przewlek³ej pod postaci¹ zapalenia oskrzeli i p³uc o charakterze ropno-ziarniakowatym z tworzeniem ró¿nej wielkoci uformowanych ropni w tkance p³ucnej (12, 14). Nie-kiedy typowej lokalizacji zaka¿enia w uk³adzie odde-chowym towarzyszy wrzodziej¹ce zapalenie okrê¿nicy i jelita lepego oraz wêz³ów ch³onnych krezkowych, a sporadycznie zmiany w stawach, ga³ce ocznej i tkan-ce podskórnej (12, 23, 30). Choroba wystêpuje u re-bi¹t w wiêkszoci krajów wiata i z uwagi na niesymp-tomatyczny pocz¹tek i d³ugotrwa³y przebieg kliniczny, kosztown¹ terapiê, a tak¿e brak skutecznych metod zapobiegania stanowi przyczynê znacznych strat eko-nomicznych w hodowli koni. Kliniczne i ekonomiczne
znaczenie rodokokozy u innych gatunków zwierz¹t i ptaków jest ma³o poznane (7, 20). Wiadomo natomiast, ¿e zaka¿enia te, poza zwierzêtami, wystêpuj¹ u cz³o-wieka i podobnie jak u rebi¹t mog¹ stanowiæ istotny w medycynie ludzkiej problem diagnostyczny, klinicz-ny i terapeutyczklinicz-ny (30, 34, 44, 45).
Celem artyku³u jest przedstawienie zoonotycznego aspektu rodokokozy z uwzglêdnieniem podstawowych danych nt. zarazka, epidemiologii zaka¿eñ, patogenezy, odpornoci, objawów klinicznych, rozpoznawania oraz terapii.
Czynnik etiologiczny
Drobnoustrojem izolowanym z przypadków rodo-kokozy cz³owieka i zwierz¹t jest Rhodococcus equi (dawniej Corynebacterium equi), nale¿¹cy do rodzaju
Rodokokoza jako zoonoza
MARCIN KALINOWSKI, ZBIGNIEW GR¥DZKI, £UKASZ JAROSZ, £UKASZ ADASZEK
Katedra Epizootiologii i Klinika Chorób Zakanych Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UP, ul. G³êboka 30, 20-612 Lublin Kalinowski M., Gr¹dzki Z., Jarosz £., Adaszek £.
Rhodococcosis as a zoonosis Summary
Rhodococcosis is known largely as an infectious disease of young foals that causes losses in the horse breeding industry. Besides in animals, the infection can also be a significant diagnostic, clinical and therapeutic problem in human medicine. The aim of the paper is to present the zoonotic aspect of rhodococcosis, including basic data about pathogen, epidemiology, pathogenesis, clinical picture, pathology, diagnosis and therapy of the disease. R. equi was isolated for the first time in 1923 by Magnusson in Sweden from a dead foal with the signs of pyogranulomatous pneumonia. The first case of human R. equi infection has been described in 1967 in a 29-year-old man subjected to immunosuppressive therapy. Hundreds of new cases of human rhodococcosis have been described since that time all over the world. The majority of human cases of R. equi infections concern patients immunodeppressed during the course of different diseases or treated with immunosuppressive drugs. However, 10-15% of cases concern fully immunocompetent patients. The role of farm animals as a primary source of infection to people has not been proved, but the importance of a contaminated environment seems to be evident. Molecular studies of human R. equi strains revealed that only 21% of isolates contained the typical for foal strains VapA plasmid. This suggests that the pathogenesis of the disease in humans may be different from that described in animals. Immunological investigations supporting the role of cell-mediated immunity in R. equi infections explain why AIDS patients with confirmed CD4+ lymphocytes deficiency and decreasing ability of INF gamma synthesis are more susceptible to infection in comparison to immunocompetent people. The clinical course of rhodococcosis in humans is varied, but in 80% of cases the process is localized in the respiratory tract. The mortality rate in immunosuppressed patients ranges between 20-55%. Diagnosis of rhodococcosis in humans is based on the isolation and identification of the pathogen in antemortem collected biological material. Radiology and CT may also be helpful. Myc. tuberculosis and Nocardia spp. infections should be included as a differential diagnosis. Treatment of rhodococcosis in humans, similarly to animals, usually requires a several-week course of a combination of 2-3 antibiotics. In practice intravenous application of vancomycin, carbapenem or aminoglycosides combined with oral administration of azithromycin and/or rifampin is used. In apparently cured individuals relapses occur frequently in which pathological changes are localized in primarily involved or in other tissues and organs.
Rhodococcus w obrêbie rodziny Nocardiaceae (38). Za-razek jest Gram-dodatni¹, tlenow¹, czêciowo kwaso-oporn¹ bakteri¹ o fakultatywnym potencjale namna¿a-nia wewn¹trzkomórkowego, nie wytwarzaj¹c¹ zarod-ników oraz nie posiadaj¹c¹ zdolnoci ruchu. Typow¹ cech¹ morfologiczn¹ drobnoustroju jest pleomorfizm, wyra¿aj¹cy siê zró¿nicowaniem form zarazka, od po-staci rozga³êzionych oraz przypominaj¹cych prêty, poprzez pa³eczki i kokopa³eczki do ziarniaków, w za-le¿noci od fazy wzrostu (19, 24, 43). R. equi cechuje siê s³ab¹ reaktywnoci¹ biochemiczn¹ (22). Nie wywo-³uje fermentacji cukrów, nie wytwarza DNA-zy, elasta-zy oraz lecytynaelasta-zy. Produkuje natomiast enelasta-zymy, takie jak: katalaza, ureaza, lipaza i fosfataza. Optymalna temperatura wzrostu bakterii na pod³o¿ach sztucznych w warunkach tlenowych wynosi 30-37°C (4, 30). Z punktu widzenia taksonomii drobnoustroje z rodzaju Rhodococcus sklasyfikowane zosta³y aktualnie w grupie nokardiopodobnych bakterii (Nocardia-like organisms), zawieraj¹cych w cianie komórkowej kwasy mykolowe. Do grupy tej w³¹czone zosta³y tak¿e rodzaje: Mycobac-terium, Nocardia, CorynebacMycobac-terium, Dietzia, Gordonia, Millisia, Segniliparus, Skermania, Tsukamurella i Wil-liamsia (34). Etymologia nazwy rodzajowej Rhodococ-cus nie zosta³a jednoznacznie okrelona. Po raz pierwszy nazwy tej u¿y³ Zopf w 1891 r. w badaniach nad klasy-fikacj¹ mikroorganizmów produkuj¹cych pigmenty, u których stwierdza³ wytwarzanie charakterystycznych luzowych kolonii, barwy ³ososiowej do czerwonej (red = czerwony) podczas wzrostu na po¿ywkach stymulu-j¹cych wytwarzanie barwnika (30, 49). Alternatywne wyjanienie pochodzenia nazwy rodzajowej zwi¹zane jest z jedn¹ z form morfologicznych zarazka (rod = prêt). W obrêbie rodzaju Rhodococcus wyró¿nia siê bakte-rie bêd¹ce organizmami symbiotycznymi, np. R. rhod-nii, a tak¿e patogeny rolin (R. fascians) oraz zwierz¹t (R. equi) i ludzi (R. equi, R. rhodochrous, R. erythro-polis i inne) (3). Aktualnie rodzaj ten obejmuje oko³o 30 ró¿nych gatunków, sporód których R. equi uwa¿any jest za posiadaj¹cy najwiêksze znaczenie w patologii ssaków, w tym równie¿ cz³owieka (23).
Epidemiologia
R. equi po raz pierwszy zosta³ wyizolowany w 1923 r. w Szwecji przez Magnussona od rebiêcia pad³ego wród objawów ropno-ziarniniakowatego zapalenia p³uc (21). Pocz¹wszy od pierwotnej izolacji drobno-ustrój ten identyfikowano w póniejszych latach u ró¿-nych gatunków zwierz¹t l¹dowych oraz wodró¿-nych, m.in. u byd³a, kóz, wiñ, owiec, a tak¿e bawo³ów, jeleni, kro-kodyli, fok oraz dzikiego ptactwa (44). Szerokie spek-trum gatunkowe zarazka przypuszczalnie zwi¹zane jest z faktem, i¿ jest on saprofitem glebowym, wystêpuj¹-cym na wszystkich kontynentach, z wyj¹tkiem Antark-tyki. Dobre warunki do rozwoju odnajduje tak¿e w ro-dowisku wodnym, tak s³odkowodnym, jak i morskim. Ponadto wykazuje zdolnoæ prze¿ywania w przewodzie pokarmowym stawonogów krwiopijnych (30).
Pierwszy przypadek zaka¿enia R. equi u cz³owieka opisano w 1967 r. Dotyczy³ on 29-letniego mê¿czyzny, cierpi¹cego pierwotnie na nawrotowe zapalenie w¹t-roby o pod³o¿u autoimmunologicznym, poddawanego terapii immunosupresyjnej przy u¿yciu prednizolonu i 6-merkaptopuryny. G³ównymi klinicznymi objawami stwierdzonej u pacjenta wtórnej rodokokozy by³y go-r¹czka oraz zapalenie p³uc z obecnoci¹ ropni, z któ-rych przy¿yciowo wyizolowano czyst¹ kulturê zarazka. Zastosowana d³ugotrwa³a terapia antybiotykowa z u¿y-ciem erytromycyny po 8 tygodniach spowodowa³a ust¹-pienie objawów ze strony uk³adu oddechowego. Po 6 ty-godniach od zakoñczenia kuracji pojawi³y siê jednak liczne podskórne ropnie, z których ponownie izolowa-no R. equi w czystej kulturze. Zastosowanie drugiego rzutu terapii erytromycyn¹ przez kolejnych 6 tygodni doprowadzi³o do ca³kowitego ust¹pienia objawów za-ka¿enia (13).
W ci¹gu kolejnych 15 lat, do 1983 r., stwierdzono jedynie 12 przypadków rodokokozy u ludzi, co suge-rowa³o ¿e zaka¿enia te mia³y w tym okresie charakter incydentalny (9). Trudno by³o tak¿e wskazaæ na ewen-tualny udzia³ dodatkowych czynników usposabiaj¹cych do wyst¹pienia zaka¿enia. W latach 80. ubieg³ego wie-ku prewalencja rodokokozy u ludzi zwiêkszy³a siê zna-cz¹co, wykazuj¹c czasow¹ zbie¿noæ z pocz¹tkiem wiatowej epidemii AIDS oraz rosn¹c¹ liczb¹ nosicieli wirusa HIV (33, 44). Obok tej grupy ryzyka przypadki zaka¿eñ R. equi notowano tak¿e wród pacjentów pod-dawanych zabiegom transplantacji narz¹dów, chorych z chorob¹ nowotworow¹ poddawanych chemioterapii, pacjentów z przewlek³¹ niewydolnoci¹ nerek, bia³acz-k¹, cukrzyc¹ oraz innymi chorobami przebiegaj¹cymi z immunosupresj¹ (34). Wzrost wykrywalnoci przy-padków rodokokozy cz³owieka niew¹tpliwie zwi¹zany by³ tak¿e z postêpem w diagnostyce laboratoryjnej chorób zakanych, do czego porednio przyczyni³o siê bli¿sze poznanie w³aciwoci fenotypowych i genoty-powych R. equi (44). W efekcie w okresie do 2000 r. rozpoznano i opisano w fachowym pimiennictwie ko-lejnych 100 przypadków tej zoonozy (19, 43, 44), natomiast w ci¹gu nastêpnych 5 lat, do 2005 r., liczba ta zwiêkszy³a siê dwukrotnie (16, 35).
Dane pimiennictwa wskazuj¹, ¿e w przewa¿aj¹cej wiêkszoci przypadków rodokokoza stwierdzana jest u osób z obni¿on¹ odpornoci¹ w przebiegu ró¿nych chorób lub na skutek stosowania leków immunosupre-syjnych (44). Zastanawia zatem fakt, ¿e w oko³o 10-15% przypadków zaka¿enie dotyczy pacjentów w pe³ni im-munokompetentnych lub zmagaj¹cych siê z chorob¹ alkoholow¹ (18).
Z badañ epidemiologicznych opublikowanych przez Silva i wsp. (34) wynika, ¿e R. equi jest 4 razy czêciej izolowany od mê¿czyzn ni¿ od kobiet. Wed³ug Kedlaya i wsp. (18) proporcja zachorowañ wród mê¿czyzn i kobiet utrzymuje siê na poziomie 3 : 1. Wykazane w obydwu badaniach zale¿noci s¹ trudne do wyja-nienia. Przypuszcza siê jednak, ¿e maj¹ one zwi¹zek z czêstszym wystêpowaniem zaka¿eñ wirusem HIV
u mê¿czyzn ni¿ u kobiet (34). Dotychczasowe badania przypadków rodokokozy cz³owieka nie wskazuj¹ na wyran¹ predylekcjê wiekow¹. Wykazano jednak, ¿e 60,8% populacji stanowi¹ pacjenci w przedziale wie-kowym 31-50 lat. Zaka¿enia stwierdzane u dzieci sta-nowi¹ natomiast oko³o 31% wszystkich przypadków zaka¿eñ, co t³umaczone jest wiêksz¹ czêstoci¹ wystê-powania urazów predysponuj¹cych do zaka¿eñ przy-rannych R. equi (18).
Pomimo traktowania rodokokozy cz³owieka jako zoonozy do chwili obecnej nie udowodniono, aby zwie-rzêta gospodarskie lub dzikie stanowi³y pierwotne ród-³o zaka¿enia dla ludzi. Dane pimiennictwa wskazuj¹, ¿e zaka¿eniu ulegaj¹ tak ludzie maj¹cy zawodowy lub przypadkowy kontakt ze rodowiskiem hodowlanym zwierz¹t, jak równie¿ pacjenci, którzy nie stykali siê ze zwierzêtami ani ze rodowiskiem zwierzêcym (15, 18, 43). Badania prowadzone u zwierz¹t wykaza³y obec-noæ R. equi w przewodzie pokarmowym koni, byd³a i wiñ (7, 46). Skutkiem kolonizacji jelit jest obecnoæ bakterii w kale zwierz¹t oraz zanieczyszczenie rodo-wiska ich bytowania. Stwierdzono, ¿e du¿a zawartoæ materii organicznej pochodzenia ka³owego jest czynni-kiem stymuluj¹cym prze¿ywanie i namna¿anie zarazka w wierzchnich warstwach gleby. Szczególn¹ rolê przy-pisuje siê wiêkszej zawartoci lotnych kwasów t³usz-czowych w kale koni, co warunkuje wysok¹ koncen-tracjê R. equi w glebie, stwierdzan¹ w 50-95% stadnin, zw³aszcza prowadz¹cych hodowlê koni przez wiele lat (39). W sprzyjaj¹cych warunkach atmosferycznych, zw³aszcza w okresach upa³ów i suszy, bakterie op³asz-czaj¹ siê na drobinach kurzu i py³u, dziêki czemu mog¹ przenikaæ do uk³adu oddechowego zwierz¹t oraz ludzi (45). Wprawdzie R. equi izolowano od psów, jednak przyjmuje siê, ¿e podstawowym ród³em zanieczysz-czenia rodowiska oraz zarazka dla ludzi i zwierz¹t s¹ zwierzêta rolino¿erne (7, 20, 43). Niektórzy autorzy wskazuj¹ tak¿e na ptactwo jako mo¿liwe ród³o zaka-¿enia dla cz³owieka (5), jednak hipoteza ta nie zosta³a potwierdzona.
Do zaka¿enia u cz³owieka dochodzi g³ównie drog¹ inhalacyjn¹, sporadycznie drog¹ alimentarn¹ oraz w wy-niku zranienia lub zanieczyszczenia istniej¹cych ran (41, 43). Na mo¿liwoæ zaka¿enia drog¹ doustn¹ zwrócili uwagê Thomsen i wsp. (41) w przypadku dziecka spo¿y-waj¹cego surow¹ marchew uprawian¹ w okolicach s¹-siaduj¹cych z gospodarstwami hodowlanymi. Potwier-dzeniem tego przypuszczenia by³o wyizolowanie przez autorów R. equi z próbek gleby pobranych z gospo-darstw oraz z pól uprawnych. Harvey i Sunstrum (15) s¹dz¹, ¿e bezporedni kontakt cz³owieka ze zwierzêta-mi rolino¿ernyzwierzêta-mi lub ziezwierzêta-mi¹ z gospodarstw hodowla-nych stanowi wa¿ne ród³o zaka¿enia, jednak w opinii autorów dotyczy to mniej ni¿ 50% pacjentów. Podob-ny wniosek wysunêli Roda i wsp. (33), którzy opisali przypadek rodokokozy u pacjenta nie maj¹cego bezpo-redniego kontaktu ze zwierzêtami, ale czêsto prze-je¿d¿aj¹cego samochodem z opuszczonymi szybami w okolicy stadnin. Hipotezê tak¹ zdaj¹ siê potwierdzaæ
tak¿e badania Verville i wsp. (43), którzy wykazali, ¿e w stanie Oklahoma w USA, w którym wystêpuje najwiêksza liczba koni w przeliczeniu na jednostkê powierzchni oraz na jednego mieszkañca, stwierdzono u ludzi 12 przypadków rodokokozy w ci¹gu 6 lat. Spo-ród ogólnej liczby pacjentów tylko 1/3 wskazywa³a w wywiadzie na bliski kontakt z koñmi lub winiami. Dane te potwierdza analiza przypadków rodokokozy u immunokompetentnych pacjentów, z której wynika, ¿e w 10 na 19 przypadków zachorowañ zaka¿enie nie mia³o zwi¹zku ze rodowiskiem bytowania koni (18). R. equi mo¿e byæ tak¿e izolowany z b³ony luzowej jamy nosowej zdrowych, doros³ych ludzi (31), jakkol-wiek nie ma dowodów na to, aby szczepy takie stano-wi³y ród³o zaka¿enia dla cz³owieka. Bior¹c jednak pod uwagê, ¿e ziemia zanieczyszczona odchodami zwierz¹t rolino¿ernych stanowi wa¿ne ród³o zaka¿enia R. equi, nie zaskakuje fakt, i¿ wród pacjentów z potwierdzon¹ rodokokoz¹ zdarzaj¹ siê pracownicy gospodarstw ho-dowlanych oraz osoby u¿ywaj¹ce obornika w ogrod-nictwie (30). Mo¿liwoæ wewn¹trzszpitalnych zaka¿eñ R. equi oraz transmisji zaka¿enia z cz³owieka na cz³o-wieka pozostaje kwesti¹ dyskusyjn¹ z uwagi na incy-dentalny charakter dotychczas stwierdzanych przypad-ków. Arlotti i wsp. (1) opisali dwa przypadki zacho-rowania pacjentów bêd¹cych nosicielami wirusa HIV, u których stwierdzono zapalenie p³uc, przebywaj¹cych na jednej sali szpitalnej z innym pacjentem z AIDS, u którego potwierdzono rozpoznanie zapalenia p³uc na tle R. equi. Opisano równie¿ dwa przypadki szpitalnych zaka¿eñ, bêd¹cych komplikacjami po operacji wszcze-pienia zastawki komorowo-otrzewnowej (36, 37) oraz zapalenia otrzewnej w zwi¹zku z wykonywaniem dia-lizy otrzewnowej (6).
Patogeneza
Zjadliwe szczepy R. equi wyposa¿one zosta³y w co najmniej kilka ró¿nych czynników wirulencji, umo¿-liwiaj¹cych zarazkom lokalizacjê i namna¿anie we-wn¹trzkomórkowe oraz warunkuj¹cych powstawanie charakterystycznych zmian zapalnych w narz¹dach wewnêtrznych. Wiedza nt. tych markerów pochodzi g³ównie z badañ nad szczepami izolowanymi od re-bi¹t (45), w mniejszym stopniu zosta³y one poznane w odniesieniu do szczepów ludzkich. Jedn¹ z najistot-niejszych, z punktu widzenia patogenezy rodokokozy, w³aciwoci R. equi jest zdolnoæ zarazków do prze-trwania wewn¹trz makrofagów. Zink i wsp. (48) wyka-zali, ¿e oko³o 75% sfagocytowanych bakterii prze¿ywa jeszcze po 4 godzinach przebywania wewn¹trz komó-rek ¿ernych. Badania makrofagów z poch³oniêtymi drobnoustrojami w mikroskopie elektronowym wyka-za³y zahamowanie procesu fagocytozy, co prowadzi do wewn¹trzkomórkowego namna¿ania zarazków, a na-stêpnie zniszczenia komórek obronnych (47). Po-wszechnie lansowana teoria t³umacz¹ca patogenezê rodokokozy dotyczy zjawiska blokowania fuzji fago-somu z lizosomami, dziêki czemu nie dochodzi do stra-wienia poch³oniêtych bakterii. Dok³adny mechanizm
le¿¹cy u podstaw tego procesu nie zosta³ jednak pozna-ny (42). Zjadliwoæ R. equi zwi¹zana jest tak¿e z obec-noci¹ w komórce bakteryjnej plazmidu VapA, zawie-raj¹cego gen o tej samej nazwie, koduj¹cy bia³ko o masie 15-17 kDa (23, 38). Badania na rebiêtach, potwier-dzone w dowiadczeniu na myszach wykaza³y, ¿e szcze-py nie posiadaj¹ce plazmidu wirulencji nie wywo³uj¹ za-ka¿enia i choroby (10). Znaczenie bia³ka VapA w pato-genezie rodokokozy cz³owieka nie zosta³o wyjanione (32, 37). Badania molekularne 39 szczepów R. equi wyizolowanych od pacjentów z upoledzon¹ funkcj¹ uk³adu odpornociowego wykaza³y, ¿e tylko 21% z nich posiada³o plazmid zawieraj¹cy gen vapA. Ponadto, mimo ¿e wszystkie szczepy wywo³ywa³y kliniczn¹ po-staæ choroby u ludzi, tylko szczepy zawieraj¹ce plazmid wykazywa³y zjadliwoæ dla myszy (40). Wyniki tych badañ sugeruj¹, ¿e patogeneza choroby u ludzi, zw³asz-cza w odniesieniu do pacjentów z upoledzon¹ odpor-noci¹, ró¿ni siê zasadniczo od opisywanej u zwierz¹t (45). Przypuszcza siê, ¿e w patogenezie rodokokozy cz³owieka mog¹ byæ zaanga¿owane inne mechanizmy ni¿ poznane dotychczas u rebi¹t. Jedn¹ z mo¿liwych opcji jest udzia³ kwasu mykolowego, bêd¹cego integral-nym sk³adnikiem ciany komórki bakteryjnej (40).
Odpornoæ
Analogicznie do patogenezy w dostêpnym pimiennic-twie niewiele jest danych nt. odpowiedzi immunologicz-nej u ludzi w przypadku zaka¿enia R. equi, a wiêkszoæ dostêpnych informacji pochodzi z badañ immunologicz-nych na modelu mysim i na rebiêtach. Badania ekspe-rymentalne na myszach z upoledzonymi mechanizmami obronnymi dostarczy³y jednak wa¿nych informacji na te-mat roli odpornoci komórkowej w zaka¿eniach R. equi. Wyniki dowiadczalnego zaka¿enia myszy z deficytem limfocytów CD4+ i CD8+ dowiod³y istotnej roli
od-powiedzi typu komórkowego w przypadku zaka¿enia R. equi (17, 28). Inne badania na myszach potwierdzi³y dodatkowo obronn¹ funkcjê limfocytów pomocniczych linii Th1, syntetyzuj¹cych interferon gamma (IFNã) i odpowiedzi komórkowej w przeciwieñstwie do limfo-cytów linii Th2, stymuluj¹cych g³ównie odpowied typu humoralnego (27). IFNã pe³ni¹cy funkcjê czynnika akty-wuj¹cego makrofagi inicjuje proces wewn¹trzkomór-kowego zabijania bakterii, wspomagany dodatkowo uwalnianiem TNF-á przez aktywowane komórki ¿er-ne. Obydwie cytokiny pe³ni¹ wa¿n¹ rolê w likwidacji bakterii w zaka¿onych komórkach. Mechanizmy te t³u-macz¹, dlaczego pacjenci z AIDS, u których stwierdza siê deficyt limfocytów CD4+ oraz spadek zdolnoci
uwalniania IFNã, wykazuj¹ wiêksz¹ podatnoæ na za-ka¿enie R. equi w porównaniu do pacjentów immuno-kompetentnych. Informacje te sugeruj¹, ¿e odpornoæ komórkowa, odgrywaj¹ca zasadnicz¹ rolê w zwalcza-niu zaka¿eñ patogenami wewn¹trzkomórkowymi, spe³-nia ochronn¹ funkcjê tak¿e w odniesieniu do zaka¿eñ R. equi. Osoby z defektami tego typu odpornoci, do których nale¿¹ m.in. nosiciele wirusa HIV, pacjenci z immunosupresj¹ oraz chorzy po przeszczepach
na-rz¹dowych zawsze powinni byæ kwalifikowani do gru-py podwy¿szonego ryzyka zaka¿enia (45).
Objawy kliniczne
Kliniczny przebieg rodokokozy z regu³y jest zró¿ni-cowany tak u pacjentów immunokompetentnych, jak i chorych z upoledzonymi mechanizmami obronnymi. W 80% wszystkich przypadków zaka¿eñ u ludzi obja-wy kliniczne dotycz¹ natomiast uk³adu oddechowego (44). Zaka¿enia R. equi wystêpuj¹ sporadycznie u osób immunokompetentnych. Obraz kliniczny nie jest w ta-kich przypadkach charakterystyczny i cechuje siê wystê-powaniem gor¹czki, postêpuj¹cego kaszlu, dusznoci oraz bolesnoci w klatce piersiowej na skutek zapale-nia op³ucnej. Objawom tym najczêciej towarzyszy z³e samopoczucie, utrata masy cia³a, ogólne os³abienie oraz wyniszczenie organizmu. Wród pacjentów z immuno-supresj¹ zaka¿enia R. equi w równych proporcjach do-tycz¹ nosicieli wirusa HIV, pacjentów po transplantacji oraz leczonych z powodu innych chorób przewlek³ych (18). Bakteriemia wystêpuje u ponad 80% pacjentów z obni¿on¹ odpornoci¹ i u 30% zaka¿onych osób im-munokompetentnych (8, 15, 18). G³ówn¹ form¹ zaka-¿enia u pacjentów z defektami immunologicznymi jest martwicowe zapalenie p³uc, które mo¿e byæ kom-plikowane wystêpowaniem ropni, ropniaków, wysiêku w jamie op³ucnowej lub odmy (26). Zmianom tym to-warzyszyæ mo¿e pojawianie siê ropni zlokalizowanych w tkance podskórnej, w mózgu lub w innych narz¹-dach oraz niekiedy zapalenie opon mózgowych, otrzew-nej, osierdzia, szpiku kostnego i koci, ga³ki oczotrzew-nej, wêz³ów i naczyñ ch³onnych (44). Objawy zaka¿enia p³ucnego rozwijaj¹ siê powoli, przewa¿nie dopiero po up³ywie 1 tygodnia do kilku miesiêcy od ekspozycji. W przeciwieñstwie do tego w przypadku zaka¿enia miejscowego, powsta³ego w nastêpstwie urazu objawy mog¹ siê pojawiaæ ju¿ po 24 godz. po urazie.
Rokowanie w przypadku rodokokozy cz³owieka jest ostro¿ne. Lepsze rokowanie stwierdzane jest u pacjen-tów z prawid³owymi funkcjami uk³adu obronnego, a miertelnoæ w tej grupie waha siê w granicach 11%. Gorsze rokowanie dotyczy osób zaka¿onych wirusem HIV, u których wspó³czynnik miertelnoci przy za-ka¿eniu R. equi wynosi od 50-55% oraz pacjentów z innymi stanami zwi¹zanymi z immunosupresj¹, w przypadku których wspó³czynnik miertelnoci siê-ga 20-25% (18).
Rozpoznawanie
Diagnostyka rodokokozy u ludzi opiera siê na izola-cji i identyfikaizola-cji zarazka z materia³u pobieranego przy-¿yciowo. Materia³em do badañ mo¿e byæ plwocina, wymaz z b³ony luzowej oskrzeli, pop³uczyna tchawi-czo-oskrzelowa, krew oraz bioptat z tkanki p³ucnej (19, 34). R. equi dobrze ronie na pod³o¿ach podstawowych powszechnie wykorzystywanych w bakteriologii. Trud-noci w badaniu bakteriologicznym mo¿e stwarzaæ konkurencyjny wzrost flory towarzysz¹cej, dlatego do izolacji drobnoustrojów zalecane s¹ tak¿e pod³o¿a
wybiórczo-namna¿aj¹ce, jak np. po¿ywka NANAT (14, 38). Przydatne w rozpoznawaniu rodokokozy, zw³asz-cza w przypadku lokalizacji procesu w p³ucach, jest tak¿e badanie radiologiczne lub tomografia kompute-rowa (18, 33). U wszystkich pacjentów stwierdza siê wówczas charakterystyczne zmiany w p³ucach w ruty-nowo wykonywanych zdjêciach przegl¹dowych klatki piersiowej. Typow¹ zmian¹ widoczn¹ w obrazie Rtg jest zapalenie p³uc z tworzeniem charakterystycznych kawern, stwierdzane w oko³o 77% badanych przy-padków. Zmiany zapalne w szczytowych p³atach p³uc stwierdzane s¹ w 55% przypadków, natomiast ropnie p³ucne i ropniaki, odpowiednio, w 23% i 15% przy-padków (26). W ograniczonym zakresie w rozpozna-waniu rodokokozy wykorzystywane jest badanie histo-patologiczne. Ogniska chorobowe w narz¹dach maj¹ charakter zmian martwicowych, zawieraj¹cych du¿¹ iloæ histiocytów i eozynofilów. W niektórych przy-padkach widoczne s¹ koncentrycznie u³o¿one, zasado-ch³onne wtrêty, zwane cia³kami Michaelisa-Gutmanna. Ca³oæ opisanych zmian okrelana jest malakoplaki¹. Jej pojawianie siê z regu³y towarzyszy zahamowaniu fuzji fago-lizosomalnej i nieefektywnemu zabijaniu we-wn¹trzkomórkowemu. Zmiany tego typu nie s¹ jednak specyficzne dla rodokokozy i mog¹ wystêpowaæ tak¿e w przebiegu innych zaka¿eñ bakteryjnych. Je¿eli mala-koplakia stwierdzana jest w przypadku zapalenia p³uc, istnieje du¿e prawdopodobieñstwo rozpoznania rodo-kokozy (2, 44, 45).
Z uwagi na podobieñstwo objawów klinicznych oraz zmian patologicznych stwierdzanych w przypadku ro-dokokozy do wystêpuj¹cych przy zaka¿eniach Myco-bacterium tuberculosis i Nocardia spp. obie jednostki chorobowe powinno siê uwzglêdniæ w rozpoznaniu ró¿-nicowym.
Leczenie
Kliniczna postaæ rodokokozy wystêpuje u ludzi spora-dycznie, dlatego informacje na temat jej leczenia nie s¹ usystematyzowane. Analiza opisów dotychczasowych przypadków choroby potwierdza korzystne dzia³anie terapii antybiotykowej, jakkolwiek wymierne efekty uzyskiwano czêsto w po³¹czeniu z leczeniem chirur-gicznym (18, 44). Postêpowanie operacyjne, obejmu-j¹ce np. lokaln¹ resekcjê lub chirurgiczne opracowanie rany, zalecane jest m.in. w przypadku wewnêtrznego zapalenia ga³ki ocznej, zapalenia szpiku i koci, ropni ródskórnych, miêdzykrêgowych oraz obecnoci wy-siêku w worku osierdziowym. Ocena in vitro lekowra¿-liwoci izolowanych szczepów wykazywa³a z regu³y wra¿liwoæ bakterii na erytromycynê i inne makrolidy, rifampicynê, ciprofloksacynê, wankomycynê, aminogli-kozydy, imipenem i meropenem (11, 25, 43). Drobno-ustroje okazywa³y siê natomiast oporne na penicylinê G, oksacylinê, ampicylinê, karbenicylinê i cefazolin. W odniesieniu do klindamycyny, sulfonamidów poten-cjonowanych trimetoprimem, tetracyklin, chloramfeni-kolu oraz chinolonów wra¿liwoæ by³a zmienna (25, 44). Zasadnoæ stosowania w terapii rodokokozy
anty-biotyków â-laktamowych jest kontrowersyjna, co wi¹¿e siê m.in. z wrodzon¹ i nabyt¹ opornoci¹ R. equi na penicyliny i cefalosporyny, produkcj¹ â-laktamazy oraz zdolnoci¹ wi¹zania penicylin z bia³kami (29, 44). Nie-którzy autorzy rekomenduj¹ jednak stosowanie anty-biotyków z tej grupy ³¹cznie z inhibitorami â-laktamazy, czego przyk³adem jest kombinacja amoksycyliny z kwa-sem klawulanowym lub ampicyliny z sulbaktamem (7, 29). Zachêcaj¹ce doniesienia dotycz¹ terapii rodoko-kozy u ludzi przy u¿yciu linezolidu. Z przeprowadzo-nych badañ wynika, ¿e bakterie wykazuj¹ wra¿liwoæ na ten antybiotyk w warunkach in vitro, a w badaniach klinicznych okaza³ siê on skuteczny w leczeniu pacjenta z komplikacjami po przeszczepie miênia sercowego (4, 25).
Leczenie rodokokozy u ludzi, podobnie jak u zwie-rz¹t, przewa¿nie wymaga jednoczesnego stosowania kombinacji 2-3 antybiotyków, z uwagi na szybko po-wstaj¹c¹ opornoæ zarazków podczas monoterapii (29). Wielu autorów zaleca antybiotyki cechuj¹ce siê ³atwo-ci¹ przenikania przez b³onê komórkow¹ oraz syner-gizmem dzia³ania wewn¹trzkomórkowego, jak np. kom-binacja rifampicyny i azitromycyny (30). Czas trwania terapii uzale¿niony jest od lokalizacji zaka¿enia oraz stopnia zajêcia tkanek przez zmiany chorobowe, a tak¿e statusu immunologicznego pacjenta i klinicznej reakcji na leczenie. W przypadku wystêpowania otorbionych rop-ni leczerop-nie z regu³y trwa d³u¿ej z powodu obrop-ni¿onej penetracji leków. D³ugotrwa³e leczenie stosowane jest u pacjentów z immunosupresj¹, zw³aszcza zwi¹zan¹ z przeszczepami narz¹dów wewnêtrznych. U pacjentów immunokompetentnych w przypadku umiejscowionych zmian chorobowych, obejmuj¹cych ropnie tkankowe lub ³agodne do umiarkowanego zapalenie p³uc, lecze-nie z u¿yciem dwóch doustnych antybiotyków powin-no trwaæ od 2 do 8 tygodni (18). U pacjentów z upole-dzon¹ odpornoci¹ leczenie trwa od 2 do 6 tygodni i obejmuje do¿ylne podawanie antybiotyków, takich jak wankomycyna, karbapenem lub aminoglikozydy w kombinacji z doustnym stosowaniem azitromycyny i/lub rifampicyny (45). W trakcie leczenia pacjent po-winien podlegaæ dok³adnej i wnikliwej obserwacji. Za-lecane jest tak¿e wykonywanie kolejnych, dodatkowych posiewów, ³¹cznie z ocen¹ lekowra¿liwoci szczepów, dopóki badanie bakteriologiczne nie da wyniku ujem-nego oraz nie dojdzie do ust¹pienia zmian widocznych w obrazie radiologicznym. Wspomagaj¹co zalecana jest niekiedy terapia tlenowa oraz leczenie wystêpuj¹cej immunosupresji. Mimo pozornie efektywnej terapii po wyleczeniu rodokokozy czêsto mog¹ zdarzaæ siê na-wroty choroby, w przebiegu których zmiany patologicz-ne lokalizuj¹ siê ponownie w pierwotnie zajêtych lub w innych tkankach i narz¹dach (44).
Przedstawione w artykule podstawowe informacje nt. rodokokozy cz³owieka wskazuj¹, ¿e podobnie jak u rebi¹t, zaka¿enia te mog¹ stanowiæ istotny problem kliniczny i terapeutyczny w medycynie ludzkiej. Czê-ste przypadki rodokokozy notowane w stadninach koni na wiecie oraz zanieczyszczenie rodowiska
hodow-lanego szczepami R. equi sk³aniaj¹ do zwrócenia wiêk-szej uwagi na mo¿liwoæ wystêpowania oportunistycz-nych zaka¿eñ tymi drobnoustrojami u ludzi.
Pimiennictwo
1.Arlotti M., Zoboli G., Moscatelli G. L., Magnani G., Maserati R., Borghi V., Andreoni M., Libanore M., Bonazzi L., Piscina A., Ciammarughi R.: Rhodo-coccus equi infection in HIV-positive subjects: a retrospective analysis of 24 cases. Scand. J. Infect. Dis. 1996, 28, 463-467.
2.Behnes C. L., Neumann S., Schweyer S., Radzun H. J.: Pleural malakoplakia caused by Rhodoccocus equi infection in a patient after stem cell transplan-tation. Diagn. Pathol. 2012, 23, 7-20.
3.Bell K. S., Philp J. C., Aw D. W., Christofi N.: The genus Rhodococcus. J. Appl. Microbiol. 1998, 85, 195-210.
4.Bowersock T. L., Salmon S. A., Portis E. S., Prescott J. F., Robison D. A., Ford C. W., Watts J. L.: MICs of oxazolidinones for Rhodococcus equi strains isolated from humans and animals. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1367-1369.
5.Carman M. G., Hodges R. T.: Distribution of Rhodococcus equi in animals, birds and from the environment. N. Z. Vet. J. 1987, 35, 114-115.
6.Chow K. M., Szeto C. C., Chow V. C., Wong T. Y., Li P. K.: Rhodococcus equi peritonitis in continuous ambulatory peritoneal dialysis. J. Nephrol. 2003, 16, 736-739.
7.Cornish N., Washington J. A.: Rhodococcus equi infections: clinical features and laboratory diagnosis. Curr. Clin. Top Infect. Dis. 1999, 19, 198-215. 8.Donisi A., Suardi M. G., Casari S., Longo M., Cadeo G. P., Carosi G.:
Rhodococcus equi infection in HIV-infected patients. AIDS 1996, 10, 359--362.
9.Etta L. L. van, Filice G. A., Ferguson R. M., Gerding D. N.: Corynebacte-rium equi: a review of 12 cases of human infection. Rev. Infect. Dis. 1983, 5, 1012-1018.
10.Giguere S., Hondalus M. K., Yager J. A., Darrah P., Mosser D. M., Prescott J. F.: Role of the 85-kilobase plasmid and plasmid encoded virulence-asso-ciated protein A in intracellular survival and virulence of Rhodococcus equi. Infect. Immun. 1999, 67, 3548-3557.
11.Giguère S., Lee E. A., Guldbech K. M., Berghaus L. J.: In vitro synergy, pharmacodynamics, and postantibiotic effect of 11 antimicrobial agents against Rhodococcus equi. Vet. Microbiol. 2012, 160, 207-213.
12.Giguere S., Prescott J. F.: Clinical manifestations, diagnosis, treatment, and prevention of Rhodococcus equi infections in foals. Vet. Microbiol. 1997, 56, 313-334.
13.Golub B., Falk G., Spink W. W.: Lung abscess due to Corynebacterium equi: report of first human infection. Ann. Intern. Med. 1967, 66, 1174-1177. 14.Gr¹dzki Z., Ziêtek-Barszcz A.: Detection of Rhodococcus equi in
tracheo-bronchial aspirate of foals in enzootic farms depending on age and season. Bull. Vet. Inst. Pulawy 2011, 55, 619-624.
15.Harvey R. L., Sunstrum J. C.: Rhodococcus equi infection in patients with and without human immunodeficiency virus infection. Rev. Infect. Dis. 1991, 13, 139-145.
16.Kamboj M., Kalra A., Kak V.: Rhodococcus equi brain abscess in a patient without HIV. J. Clin. Pathol. 2005, 58, 423-425.
17.Kanaly S. T., Hines S. A., Palmer G. H.: Failure of pulmonary clearance of Rhodococcus equi infection in CD4+ T-lymphocyte-deficient transgenic mice. Infect. Immun. 1993, 61, 4929-4932.
18.Kedlaya I., Ing M. B., Wong S. S.: Rhodococcus equi infections in immuno-competent hosts: case report and review. Clin. Infect. Dis. 2001, 32, E39-46. 19.Lasky J. A., Pulkingham N., Powers M. A., Durack D. T.: Rhodococcus equi causing human pulmonary infection: review of 29 cases. South Med. J. 1991, 84, 1217-1220.
20.Linares M. J., López-Encuentra A., Perea S.: Chronic pneumonia caused by Rhodococcus equi in a patient without impaired immunity. Eur. Respir. J. 1997, 10, 248-250.
21.Magnusson H.: Spezifische infektiose pneumonie beim fohlen: ein neuer eitererreger beim pferd. Arch. Wiss. Prakt. Tierheilkd. 1923, 50, 22-38. 22.Makrai L., Fodor L., Csivincsik A., Varga J., Senoner Z., Szabó B.:
Charac-terisation of Rhodococcus equi strains isolated from foals and from immuno-compromised human patients. Acta Vet. Hung. 2000, 48, 253-259. 23.Meijer W. G., Prescott J. F.: Rhodococcus equi. Vet. Res. 2004, 35, 383-396. 24.Mosser D. M., Hondalus M. K.: Rhodococcus equi: an emerging
opportuni-stic pathogen. Trends Microbiol. 1996, 4, 29-33.
25.Munoz P., Palomo J., Guinea J., Yanez J., Giannella M., Bouza E.: Relap-sing Rhodococcus equi infection in a heart transplant recipient successfully treated with long-term linezolid. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2008, 60, 197-199.
26.Muntaner L., Leyes M., Payeras A., Herrera M., Gutierrez A.: Radiologic features of Rhodococcus equi pneumonia in AIDS. Eur. J. Radiol. 1997, 24, 66-70.
27.Nordmann P., Ronco E., Guenounou M.: Involvement of interferon-ã and tumor necrosis factor-á in host defense against Rhodococcus equi. J. Infect. Dis. 1993, 167, 1456-1459.
28.Nordmann P., Ronco E., Nauciel C.: Role of T-lymphocyte subsets in Rhodococcus equi infection. Infect. Immun. 1992, 60, 2748-2752. 29.Nordmann P., Rouveix E., Guenounou M., Nicolas M. H.: Pulmonary
abscess due to a rifampin and fluoroquinolone resistant Rhodococcus equi strain in a HIV infected patient. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1992, 11, 557-558.
30.Prescott J. F.: Rhodococcus equi: an animal and human pathogen. Clin. Microbiol. Rev. 1991, 4, 20-34.
31.Rasmussen T. T., Kirkeby L. P., Poulsen K., Reinholdt J., Kilian M.: Resident aerobic microbiota of the adult human nasal cavity. APMIS 2000, 108, 663-675.
32.Ribeiro M. G., Takai S., Vargas A. C. de, Mattos-Guaraldi A. L., Ferreira Camello T. C., Ohno R., Okano H., Silva A. V.: Short report: Identification of virulence-associated plasmids in Rhodococcus equi in humans with and without acquired immunodeficiency syndrome in Brazil. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2011, 85, 510-513.
33.Roda R. H., Young M., Timpone J., Rosen J.: Rhodococcus equi pulmonary--central nervous system syndrome: brain abscess in a patient on high-dose steroids a case report and review of the literature. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2009, 63, 96-99.
34.Silva P., Miyata M., Sato D. N., Santos A. C., Mendes N. H., Leite C. Q.: Rhodococcus equi isolation from sputum of patients with suspected tubercu-losis. Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2010, 105, 199-202.
35.Scott M. A., Graham B. S., Verrall R., Dixon R., Schaffner W., Tham K. T.: Rhodococcus equi an increasingly recognized opportunistic pathogen. Report of 12 cases and review of 65 cases in the literarure. Am. J. Clin. Pathol. 1995, 103, 649-655.
36.Scotton P. G., Tonon E., Giobbia M., Gallucci M., Rigoli R., Vaglia A.: Rhodococcus equi nosocomial meningitis cured by levofloxacin and shunt removal. Clin. Infect. Dis. 2000, 30, 223-224.
37.Strunk T., Gardiner K., Simmer K., Atlas D., Keil A. D.: Rhodococcus equi meningitis after ventriculoperitoneal shunt insertion in a preterm infant. Pediatr. Infect. Dis. J. 2007, 26, 1076-1077.
38.Takai S.: Epidemiology of Rhodococcus equi infections: a review. Vet. Microbiol. 1997, 56, 167-176.
39.Takai S., Ohbushi S., Koike K., Tsubaki S., Oishi H., Kamada M.: Prevalence of virulent Rhodococcus equi in isolates from soil and feces of horses from horse-breeding farms with and without endemic infections. J. Clin. Micro-biol. 1991, 29, 2887-2889.
40.Takai S., Sasaki Y., Ikeda T., Uchida Y., Tsubaki S., Sekizaki T.: Virulence of Rhodococcus equi isolates from patients with and without AIDS. J. Clin. Microbiol. 1994, 32, 457-460.
41.Thomsen F., Henriques R., Magnusson M.: Corynebacterium equi Magnus-son isolated from a tuberculoid lesion in a child with adenitis coli. Dan. Med. Bull. 1968, 15, 135-138.
42.Toyooka K., Takai S., Kirikae T.: Rhodococcus equi can survive a phago-lysosomal environment in macrophages by suppressing acidification of the phagolysosome. J. Med. Microbiol. 2005, 54, 1007-1015.
43.Verville T. D., Huycke M. M., Green?eld R. A., Fine D. P., Kuhls T. L., Slater L. N.: Rhodococcus equi infections of humans. 12 cases and a review of the literature. Medicine (Baltimore) 1994, 73, 119-132.
44.Weinstock D. M., Brown A. E.: Rhodococcus equi: an emerging pathogen. Clin. Infect. Dis. 2002, 34, 1379-1385.
45.Yamshchikov A. V., Schuetz A., Lyon G. M.: Rhodococcus equi infection. Lancet Infect. Dis. 2010, 10, 350-359.
46.Ziêtek-Barszcz A., Gr¹dzki Z.: Optimisation of the DNA-extraction method from foal faeces for the diagnosis of Rhodococcus equi infections using PCR. Bull. Vet. Inst. Pulawy 2009, 53, 345-349.
47.Zink M. C., Yager J. A., Prescott J. F., Fernando M. A.: Electron microscopic investigation of intracellular events after ingestion of Rhodococcus equi by foal alveolar macrophages. Vet. Microbiol. 1987, 14, 295-305.
48.Zink M. C., Yager J. A., Prescott J. F., Wilkie B. N.: In vitro phagocytosis and killing of Corynebacterium equi by alveolar macrophages of foals. Am. J. Vet. Res. 1985, 46, 2171-2174.
49.Zopf W.: Uber Ausscheidung von Fettfarbstoffen (Lipochromen) seitens gewisser Spaltpilze. Ber. Dtsch. Bot. Ges. 1891, 9, 22-28.
Adres autora: lek. wet. Marcin Kalinowski, ul. G³êboka 30, 20-612 Lublin; e-mail: marcin.kalinowski@up.lublin.pl
