OCENA PARAMETRÓW FARMAKOKINETYCZNO-
-FARMAKODYNAMICZNYCH WANKOMYCYNY W LECZENIU
ZAKAŻEŃ BAKTERIAMI GRAM-DODATNIMI U PACJENTÓW Z SEPSĄ
EVALUATION OF PHARMACOKINETIC AND PHARMACODYNAMIC PARAMETERS OF VANCOMYCIN
IN THE TREATMENT OF GRAM-POSITIVE INFECTIONS AT SEPTIC PATIENTS
STRESZCZENIE: Wstęp Wankomycyna jest skuteczna w leczeniu zakażeń szczepami MRSA (MIC ≤1 mg/L) oraz innymi bakteriami Gram-dodatnimi – pomimo że zmiany parametrów farmakokinetycznych tego antybiotyku u pacjentów z sepsą często nie pozwalają na osią-gnięcie celu terapeutycznego AUC24/MIC ≥400 oraz stężenia Ctrough/plateau 15–20 mg/L. Mate-riał i metody Prospektywne badanie przeprowadzono na 30-osobowej grupie pacjentów le-czonych wankomycyną w Oddziale Intensywnej Terapii Szpitala Uniwersyteckiego we Wro-cławiu. Celem badania była ocena możliwości uzyskania stężenia wankomycyny Ctrough lub Cplateau 15–20 mg/kg oraz AUC24/MIC ≥400 w pierwszych 48 godzinach leczenia. Oceniano tak-że: wybrane parametry farmakokinetyczne wankomycyny, sukces kliniczny i mikrobiologicz-ny oraz nefrotoksyczność. Wyniki Wankomycynę stosowano najczęściej w leczeniu zapaleń płuc (33%), infekcji krwi związanych z dostępem naczyniowym (20%) oraz zakażeń centralne-go układu nerwowecentralne-go (20%). Głównymi patogenami infekcji były szczepy MRCNS – 40%, na-stępnie MRSA – 20% oraz Enterococcus faecium – 23%. Mediana MIC wynosiła 2,0 (0,5–4) (dla MRSA –1 (0,5–1)) mg/L. Stężenie frakcji całkowitej antybiotyku 15–20 mg/L oraz AUC0–24/MIC ≥400 uzyskało po 27% pacjentów. Stężenie wankomycyny w fazie stacjonarnej Ctrough/plateau, me-diana AUC0–24/MIC, Vd oraz CL wynosiły odpowiednio: 19±2 mg/L, 187 (103–954) mg×h/L, 99,4 (87–149) L, 1,5 (0,2–5,05) mL/min. U chorych z zakażeniem MRSA uzyskano wyższe war-tości AUC0–24/MIC (501 (416–1121) mg×h/L). U pacjentów z infekcjami MRCNS lub Enterococ-cus faecium (n=19) zaobserwowano podobne wartości AUC0–24/MIC (160 (111–189) vs. 171 (126–316), p=0,82), wyleczenia klinicznego (p=0,523) i eradykacji (p=0,602). Skuteczność kli-niczna wynosiła 87%, natomiast mikrobiologiczna – 73%. Ostrą niewydolność nerek rozpozna-no u 27% chorych. Wnioski Wankomycyna u pacjentów septycznych posiadała zróżnicowane parametry farmakokinetyczno-farmakodynamiczne. Zastosowanie wankomycyny u chorych z sepsą odznaczało się wysoką skutecznością i bezpieczeństwem, pomimo że w pierwszych 48 godzinach leczenia AUC0–24/MIC ≥400 lub stężenie 15–20 mg/L osiągnięto u 1⁄3 osób badanych.
SŁOWA KLUCZOWE: AUC0–24/MIC, terapeutyczne monitorowanie leku, wankomycyna
ABSTRACT: Vancomycin is effective in the treatment of MRSA (MIC ≤1 mg/L) infections as well as other Gram-positive bacterial strains infections, despite the changes of pharmacokinetic pa-rameters of vancomycin in septic patients do not allow often to reach the therapeutic target AUC0–24/MIC ≥400 and drug concentration Ctrough/plateau 15–20 mg/L. Material and methods Pro-spective study was conducted in a group of 30 Intensive Care Unit (ICU) patients from Universi-ty Hospital in Wroclaw (Poland) treated by vancomycin. The aim of the study was to assess po-ssibility to reach vancomycin concentration Ctrough or Cplateau 15–20 mg/kg and AUC24/MIC ≥400 in the first 48 hours of treatment. Selected pharmacokinetic parameters of vancomycin, clinical and microbiological success, nephrotoxicity were also assessed. Results Vancomycin was the
1 Katedra i I Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
2 Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu 3 Studenckie Kolo Naukowe przy Katedrze
i Zakładzie Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
} WIESŁAWA DUSZYŃSKA
Katedra i I Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii,
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, ul. Borowska 213, 50-556 Wrocław, Tel.: (71) 733 23 02,
e-mail: w.duszynska@onet.eu
Wpłynęło: 27.07.2015 Zaakceptowano: 21.08.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015041
most frequently used in the treatment of pneumonias (33%), central line-associated blood-stream infections (20%), central nervous system infections (20%). The main pathogens of in-fections were: MRCNS – 40%, MRSA – 20% and Enterococcus faecium – 23%. Median MIC was 2.0 (0.5–4) (for MRSA 1 (0.5–1)) mg/L. Vancomycin total fraction concentration 15–20 mg/L and AUC0–24/MIC ≥400 was similarly find at 27% patients. Vancomycin concentrations in ste-ady state Ctrough/plateau, median AUC0–24/MIC, Vd, CL were: 19±2 mg/L, 187 (103–954) mg×h/L, 99.4 (87–149) L, 1.5 (0.2–5.05) mL/min respectively. Patients with MRSA infections had higher AUC0–24/MIC (501 (416–1121) mg×h/L). Patients with infections due to MRCNS or Enterococ-cus faecium (n=19) had similar AUC0–24/MIC (160 (111–189) vs. 171 (126–316), p=0.82), clini-cal cure rates (p=0.523) and eradication rates (p=0.602). Clinical efficacy was 87%, microbiolo-gical – 73%. 27% of patients developed acute kidney injury. Conclusions Vancomycin had va-riable pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters at septic patients. Vancomycin ef-ficacy and safety was high despite of AUC0–24/MIC ≥400 or concentration 15–20 mg/L achie-ved 1⁄3 of patients in the first 48 hours of treatment.
KEY WORDS: AUC0–24/MIC, therapeutic drug monitoring, vancomycin
w surowicy na poziomie 15–20 mg/L jest zalecane w leczeniu ciężkich zakażeń gronkowcowych i koreluje z AUC0–24/MIC ≥400 dla patogenów o wartości MIC ≤1 mg/L [1, 6]. W kilku badaniach oceniono nomogramy dawkowania wankomycy-ny u ciężko lub lżej chorych dla uzyskania jej stężenia na za-lecanym poziomie 15–20 mg/L [7–9]. U pacjentów z oddzia-łów intensywnej terapii (OIT) otrzymujących ten antybio-tyk we wlewie dożylnym ciągłym (ang. continuous infusion – CI) w kilku badaniach sugerowane jest dawkowanie wyższe niż standardowe, w szczególności wyższa dawka nasycająca (ang. loading dose – LD) i wyższe niż 20 mg/L stężenie wan-komycyny [10, 11]. Pomimo że wlew ciągły tego antybiotyku wydaje się zapewniać stabilniejsze stężenie w surowicy i niż-szą nefrotoksyczność, w międzynarodowych zaleceniach oraz w artykułach poglądowych dokonujących metaanalizy ba-dań klinicznych porównujących wlewy ciągłe z przerywany-mi (ang. interz przerywany-mittent infusion – II) lub oceniających CI, brak jest jednoznacznych wyników co do wpływu na skuteczność kliniczną oraz śmiertelność [1, 4, 12–14].
Celem pracy była ocena stężenia wankomycyny i PD in-deksu AUC0–24/MIC u pacjentów z sepsą podczas pierw-szych 48 godzin podawania leku pod kątem możliwo-ści uzyskania zalecanych wartomożliwo-ści AUC0–24/MIC ≥400 oraz Ctrough/plateu 15–20 mg/L. W badaniu oceniano także skutecz-ność kliniczną, mikrobiologiczną oraz występowanie ostrej niewydolności nerek (ang. acute kidney injury – AKI) zwią-zanej ze stosowaniem wankomycyny.
MATERIAŁ I METODY
Badania prowadzono w Klinice Anestezjologii i Inten-sywnej Terapii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu w okresie od stycznia 2009 do maja 2010 roku oraz od grud-nia 2011 do grudod grud-nia 2012 roku. Do badaod grud-nia zakwalifikowano
WSTĘP
Wankomycyna, zgodnie z aktualnym stanem wiedzy, po-zostaje podstawowym lekiem w leczeniu ciężkich, zagrażają-cych życiu zakażeń bakteriami Gram-dodatnimi, w przypad-ku kiedy jest podejrzewana lub potwierdzona metycylino-oporność. Antybiotyk ten jest stosowany w leczeniu zakażeń gronkowcowych (ang. methicillin-resistant Staphylococcus
aureus – MRSA, methicillin-resistant coagulase-negative Sta-phylococcus – MRCNS) i paciorkowcowych, w tym: Strepto-coccus viridans, StreptoStrepto-coccus pneumoniae opornych
na peni-cylinę i cefalosporyny III i IV generacji, Enterococcus faecium, a także Clostridium perfringens i Clostridium difficile [1, 2]. Zgodnie z ustaleniami EUCAST (ang. European Commit-tee on Antimicrobial Susceptibility Testing) szczepy bakterii Gram-dodatnich zaliczają się do wrażliwych na wankomycy-nę, gdy wartość minimalnego stężenia hamującego (ang. mi-nimal inhibitory concentration – MIC) wynosi odpowied-nio: dla MRCNS ≤4 mg/L, MRSA ≤2 mg/L, dla Enterococcus spp. ≤4 mg/L, Streptococcus grupy A, B, C, G ≤2 mg/L, a dla
Streptococcus pneumoniae ≤2 mg/L [3]. W zaleceniach ASHP
(ang. American Society of Health-System Pharmacist), IDSA (ang. Infectious Diseases Society of America), SIDP (ang. So-ciety of Infectious Diseases Pharmacists) w przypadku stoso-wania wankomycyny w leczeniu ciężkich zakażeń szczepami MRSA, gdy wartość MIC >1 mg/L, sugeruje się wykorzystanie innego leku z powodu braku możliwości osiągnięcia przez ten chemioterapeutyk odpowiedniego stężenia warunkującego skuteczność [1, 4]. Wykazano, że indeks farmakodynamicz-ny (ang. pharmacodynamic index – PD index) AUC0–24/MIC (ang. area under the curve/MIC) ≥400 współistnieje z tera-pią zakończoną sukcesem klinicznym, podczas gdy wartość AUC0–24/MIC <400 – z niższą eradykacją i wyższą śmiertelno-ścią w leczeniu VAP (ang. ventilator-associated pneumonia) wywołanym przez MRSA [5]. Stężenie wankomycyny (Ctrough)
łącznie 30 pacjentów, u których istniało wskazanie do lecze-nia wankomycyną (w terapii celowanej lub empirycznej):
t szpitalne zapalenie płuc (ang. hospital-acquired pneumonia – HAP);
t neuroinfekcja po zabiegach neurochirurgicznych; t powikłane zakażenie wewnątrzbrzuszne;
t infekcja krwi związana z dostępem naczyniowym
(ang. central line-associated bloodstream infection – CLA-BSI).
Z badania wykluczono: pacjentów wymagających stoso-wania ciągłej terapii nerkozastępczej, dializowanych, kobie-ty w ciąży, chorych z torbielowakobie-tym zwłóknieniem płuc oraz zakażeniem szczepem MRSA z wartością MIC >1 mg/L. Charakterystykę osób badanych przedstawiono w Tabeli 1. Wankomycynę (Edicin® lub Vancotex®) stosowano w krót-kotrwałych/przerywanych wlewach dożylnych (n=15) lub we wlewie ciągłym dożylnym (n=15) pod kontrolą stężenia leku w surowicy TDM (ang. therapeutic drug monitoring). Antybiotyk w dawce dobowej 30 mg/kg TBW (ang. total body weight) (około 2 g) podawano w stałym wlewie dożyl-nym z poprzedzającą dawką nasycającą (500 mg) lub w LD równej 25 mg/kg TBW (maksymalna LD – 2,5g) i krótko-trwałych wlewach dożylnych co 8, 12, 24 lub 48 godzin, we-dług ustalonego przez IDSA schematu na podstawie TBW i klirensu kreatyniny. W badaniu stosowano klirens kreaty-niny według Cockrofta-Gaulta, wyliczony w oparciu o IBW (ang. ideal body weight) [15].
Z uwagi na niejednorodność grup pacjentów otrzymują-cych wankomycynę w CI i II, odmienne LD oraz stosowa-nie różnych preparatów wankomycyny, analizę przeprowa-dzano na podstawie danych uzyskanych od wszystkich pa-cjentów łącznie (n=30).
DIAGNOSTYKA KLINICZNA I MIKROBIOLOGICZNA
ZAKAŻEŃ ORAZ OCENA SKUTECZNOŚCI
Zakażenia rozpoznawano w oparciu o definicje/kryte-ria CDC (ang. Centers for Disease Control and Prevention)/ NHSN (ang. National Healthcare Safety Network); ciężką sepsę i wstrząs septyczny w oparciu o obowiązujące reko-mendacje SSC (ang. Surviving Sepsis Campaign) [16, 17]. Materiały do badań mikrobiologicznych pobierano i dia-gnozowano ilościowo lub jakościowo w oparciu o ustalo-ne zasady diagnostyki mikrobiologiczustalo-nej. W diagnostyce mikrobiologicznej VAP znamienna wartość kolonii bakte-ryjnych w jednym mililitrze dla mini-BAL wynosiła >104 CFU/mL (ang. colony forming unit), w diagnostyce CLA- -BSI znamienna wartość hodowli z końcówki cewni-ka – >103 CFU/mL [18]. MIC oznaczano metodą Etestu® po identyfikacji szczepu. Skuteczność kliniczną i mikro-biologiczną oceniano 24 godziny po zakończeniu lecze-nia. O skuteczności klinicznej decydowało wycofanie się klinicznych objawów zakażenia, takich jak: temperatura,
ropna wydzielina z drzewa oskrzelowego lub z płynu z jamy otrzewnowej/wymazu z rany chirurgicznej, płynu mózgo-wo-rdzeniowego (PMR) oraz normalizacja biochemicznych markerów zakażenia (CRP, PCT, liczba leukocytów). Sku-teczność mikrobiologiczną oceniano jako eradykację pato-genów z miejsca zakażenia lub utrzymującą się kolonizację.
DIAGNOSTYKA NEFROTOKSYCZNOŚCI
Ostre uszkodzenie nerek, współistniejące z leczeniem wankomycyną, rozpoznawano na podstawie: wzrostu stę-żenia kreatyniny w surowicy o 0,3 mg/dL lub półtora- albo dwukrotnego wzrostu w stosunku do podstawowej wartości co najmniej w ciągu dwóch kolejnych dni i/lub spadku diu-rezy godzinowej (0,5 mL/kg/godzinę przez więcej niż 6 go-dzin) podczas leczenia wankomycyną i 72 godziny po za-kończeniu [19].
OZNACZANIE STĘŻENIA WANKOMYCYNY
W SUROWICY I POMIARY PARAMETRÓW
FARMAKOKINETYCZNYCH
Stężenie leku we krwi oznaczano zwalidowaną jako-ściowo i ilojako-ściowo metodą immunoenzymatyczną EMIT na Viva-E™ 30 minut po zakończeniu wlewu dawki nasyca-jącej (Cpeak) oraz w 24. i 48. godzinie od początku podawa-nia (Cplateau u pacjentów z CI lub Ctrough u osób z II). W celu oznaczenia stężenia frakcji całkowitej wankomycyny w su-rowicy pobierano 4 ml krwi na skrzep, natychmiast odwi-rowywano surowice i zamrażano w temperaturze -20°C. Stężenie oceniano po zebraniu próbek w 48. godzinie po-dawania leku. Stężenie wankomycyny w praktyce klinicz-nej oznaczano także w kolejnych czterech dobach lub dłużej (w razie potrzeby) i korygowano dawkę w oparciu o stęże-nie (tych danych o stęże-nie analizowano). Parametry farmakokine-tyczne (ang. pharmacokinetic – PK) antybiotyku były obli-czane dla modelu dwukompartmentowego za pomocą pro-gramu Kinetica 5.0. Oceniano następujące parametry kine-tyczne: całkowita objętość dystrybucji (Vd), okres półtrwa-nia (t½), pole pod krzywą (AUC0–24) i klirens leku (CL).
WYNIKI
Badaniem objęto 30 pacjentów. Z badanej grupy 12 cho-rych (40%) prezentowało objawy sepsy lub ciężkiej sep-sy. Wankomycynę stosowano najczęściej w leczeniu: zapa-lenia płuc (33%), zakażenia krwi związanego z dostępem naczyniowym (20%), zakażenia centralnego układu ner-wowego (20%) i powikłanego zapalenia otrzewnej (17%). Patogenami zakażeń były szczepy: MRCNS (n=12; 40%), MRSA (n=6; 20%), Enterococcus faecium (n=7; 23%),
dawka dobowa (DD) wankomycyny wynosiła 26±4 mg/kg TBW, mediana pierwszej DD – 2,0 (1,5–2,5) g, podtrzy-mująca DD maksymalna – 3,25 g. Minimalne stężenie ha-mujące dla wankomycyny wynosiło 2 (0,5–4,0) mg/L. Cha-rakterystykę pacjentów przedstawiono w Tabeli 1. Mediana PD indeksu stężenia wankomycyny AUC0–24/MIC wynosiła 187 (103–954). AUC0–24/MIC w przypadku zakażeń szcze-pami MRSA wyleczonych wankomycyną (n=6) wynosił 501 (278–1216). W obserwowanym okresie AUC0–24/MIC ≥400 stwierdzono u 8 (27%) pacjentów. U takiej samej liczby chorych w pierwszych 48 godzinach leczenia wankomycy-ną stwierdzono stężenie 15–20 mg/L. Stężenie stacjonarne średnie frakcji całkowitej antybiotyku wynosiło 19,2 mg/L. AUC0–24/MIC ≥400 wraz z Ctrough/plateu 15–20 mg/L zaob-serwowano w pierwszych dwóch dobach leczenia jedynie u 3 (10%) pacjentów. Analizę wyleczenia klinicznego pod względem uzyskanych wartości stężeń, AUC0–24/MIC oraz wartości MIC zaprezentowano w Tabeli 2. Sukcesem kli-nicznym zakończyło się leczenie u 26 pacjentów (87%). Era-dykację patogenu odpowiedzialnego za zakażenie uzyska-no u 22 badanych osób (73%). Ostatecznie zmarło 5 cho-rych (17%); 4 w wyniku niewydolności wielonarządowej w przebiegu wstrząsu septycznego, a jeden z powodu uda-ru mózgu. Stosowanie wankomycyny (n=6) w leczeniu in-fekcji szczepami MRSA z MIC ≤1 było skuteczne u wszyst-kich pacjentów, podczas gdy w leczeniu zakażeń pozosta-łymi szczepami bakterii Gram-dodatnich (n=24) skutecz-ność kliniczna wynosiła 83% (20/24; p=0,39). U pacjentów z zakażeniami spowodowanymi szczepami MRCNS lub
En-terococcus faecium (n=19) obserwowano podobne wartości
AUC0–24/MIC (160 (111–189) vs. 171 (126–316); p=0,82), częstość wyleczenia klinicznego (92% vs. 71%; p=0,523) oraz eradykacji patogenu z miejsca zakażenia (83% vs. 71%;
p=0,602). Parametry farmakokinetyczne wankomycyny
przedstawiono w Tabeli 3. Pogorszenie funkcji nerek współ-istniejące z leczeniem tym antybiotykiem wystąpiło u 8 pa-cjentów (27%). AKI było nieznacznie częściej stwierdzane u osób, u których do 48. godziny leczenia uzyskano stęże-nie wankomycyny ≥15 mg/L, niż <15 mg/L (5 z 15 (33%) vs. 3 z 15 (20%); p=0,34).
OMÓWIENIE
Według aktualnych zaleceń wankomycyna w leczeniu skojarzonym znalazła zastosowanie w terapii empirycz-nej ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego, ponieważ pacjen-tom z zagrożeniem życia konieczne jest zapewnienie anty-biotykoterapii o szerokim spektrum aktywności [17]. Zgod-nie z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) moż-na ją stosować dożylnie (moż-najczęściej) w przypadku udo-wodnionych zakażeń: ośrodkowego układu nerwowe-go i układu oddechowenerwowe-go (takich jak: HAP, VAP, HCAP
(ang. healthcare-associated pneumonia)), zakażeń krwi związanych z dostępem naczyniowym, powikłanych za-każeń skóry i tkanki podskórnej szczepami gronkowców opornych na metycylinę i zakażeń enterokokami oporny-mi na ampicylinę. Ponadto preparat ten można podawać pacjentom, którzy z powodu reakcji alergicznych nie mogą otrzymywać antybiotyków β-laktamowych oraz w leczeniu empirycznym lub w profilaktyce zakażeń związanych z wsz-czepieniem sztucznych materiałów (zastawki serca, protezy wewnątrznaczyniowe, protezy stawowe), kiedy można spo-dziewać się infekcji MRSA. W badaniach własnych więk-szość przypadków zastosowania wankomycyny dotyczyła leczenia zgodnego z wrażliwością wyhodowanego szczepu w zakażeniach pochodzenia szpitalnego. Szczepy gronkow-ca złocistego opornego na metycylinę nie stanowiły dużego odsetka procentowego wśród flory odpowiedzialnej za in-fekcje w analizowanym OIT, a niewielki odsetek pacjentów z tymi zakażeniami w badaniu był związany z częstszą iden-tyfikacją szczepów z wartością MIC >1 mg/L kwalifikowa-nych do leczenia linezolidem, tygecykliną lub teikoplaniną.
Kobiety/Mężczyźni (n) 9/21; n=30
Wiek (lata) 61±18
IBW (kg) 66±13
TBW (kg) 77±14
APACHE II score 20±6
Towarzyszące leki nefrotoksyczne (n (%)): Kolistyna
Leki niesteroidowe przeciwzapalne Środki kontrastowe Leki moczopędne 4 (13%) 9 (30%) 2 (7%) 9 (30%) Wentylacja mechaniczna (n (%)) 30 (100%) Rodzaj zakażenia (n (%)): VAP CLA-BSI HAP Zapalenie otrzewnej
Zakażenie centralnego układu nerwowego Inne 7 (23%) 6 (20%) 3 (10%) 5 (17%) 6 (20%) 3 (10%) Temperatura (°C) 38,2±1,0 Liczba leukocytów (n×103/mm3) 16,45±7 CRP (ng/mL) 192±93 Prokalcytonina (ng/mL) 1,25 (0,97–11) Hematokryt (%) 27±4,5 Białko całkowite (g/dL) 5,2±0,8 Albuminy (g/Dl) 2,1±0,5 Kreatynina w surowicy (mg/dL) 1,2±0,8 Klirens kreatyniny (mL/minutę) 86,6±6,7 Czas leczenia w OIT (dni) 49±30 Śmiertelność w OIT (n (%)) 5 (17%)
Tabela 1. Charakterystyka pacjentów, dane demograficzne i kliniczne (n=30). Dane zaprezentowano jako: liczba (%), średnia (±SD) lub media-na (minimum–maksimum).
Z dużą ostrożnością podchodzono do rozpoznawania zaka-żeń szczepami gronkowców koagulazo-ujemnych, dlatego w infekcjach związanych z dostępem naczyniowym do bada-nia kwalifikowano jedynie zakażedo bada-nia cewników potwierdzo-ne dodatnim posiewem krwi, podobnie jak zakażenia we-wnątrzbrzuszne czy głębokie zakażenia rany pooperacyjnej. W badaniu wykazano wysoką skuteczność kliniczną wan-komycyny, pomimo iż stężenie ≥15 mg/L uzyskano u poło-wy badanych osób, w tym cel terapeutyczny – 15–20 mg/L (w czasie 48 godzin) – jedynie u 30%. Standardowe dawko-wanie tego antybiotyku (15 mg/kg co 12 godzin) stosowa-ne do leczenia zapalenia płuc o etiologii MRSA nie pozwoli-ło na osiągniecie podobnego stężenia u ponad 70% pacjen-tów [20]. W innym badaniu u chorych po urazach wielona-rządowych cel terapeutyczny osiągnęło 57% osób otrzymu-jących CI i 7,4% – II, podczas gdy stężenie >20 mg/L uzy-skało jedynie 21,4% chorych (we wlewie CI), podobnie jak w badaniu prezentowanym w niniejszej pracy [21]. W celu szybkiego osiągnięcia właściwego stężenia wankomycyny w surowicy podkreślano wielokrotnie rolę dawki nasycają-cej. Wykazano, że LD wankomycyny 25 mg/kg u ciężko cho-rych pacjentów jest bezpieczna i pozwala na szybkie osią-gnięcie stężenia 15–20 mg/L [22]. W innych badaniach wy-kazywano większe prawdopodobieństwo uzyskania podob-nego stężenia, stosując nomogramy [7–9, 23]. Skuteczność zalecanej w ChPL dawki u pacjentów z ciężką sepsą i wstrzą-sem septycznym o etiologii MRSA jest kwestionowana [10, 11]. W badaniu z zastosowaniem symulacji Monte Car-lo wykazano, że dawka nasycająca 35 mg/kg jest koniecz-na do szybkiego osiągnięcia stężenia >20 mg/L u pacjentów z ciężką sepsą i wstrząsem septycznym [10]. Niewystarcza-jące stężenie wankomycyny (<20 mg/L) w pierwszej dobie leczenia wstrząsu septycznego stwierdzono u 53% chorych
w OIT Szpitala Uniwersyteckiego w Brukseli [24]. Aktual-ne zalecenia wskazują na dawkę nasycającą 25–30 mg/kg TBW w leczeniu ciężkich postaci infekcji MRSA [4]. Bada-nie rozpoczęto w 2009 roku i u części pacjentów (otrzymu-jących CI) zastosowano historyczną dawkę nasycającą, któ-ra – zgodnie z aktualnym stanem wiedzy – może opóźniać osiągnięcie właściwego stężenia [25]. Należy jednak pod-kreślić, że jedynie u 20% osób stwierdzono zakażenia gron-kowcem złocistym opornym na metycylinę, w odniesieniu do których opracowano międzynarodowe zalecenia leczenia wankomycyną. Autorzy niniejszej pracy, stosując dawkę do-bową tego leku zbliżoną do DD wykorzystywanej w bada-niu DALI (27 mg/kg), stwierdzili podobny odsetek pacjen-tów ze stężeniem wankomycyny >15 mg/L (50% vs. 57%), jednak znacznie mniejszą liczbę chorych (27% vs. 71,4%) z AUC0–24/MIC ≥400 [26]. Wysoki odsetek wyleczonych z zakażenia w badaniu prezentowanym w niniejszej pracy był podobny do wyników badania z OIT w Belgii (74,6% wyleczonych; 10,2% z poprawą kliniczną), w którym sto-sowano wankomycynę w CI, i wyższym celem terapeutycz-nym Cplateau 25–30 mg/L wobec MRSA oraz innych szcze-pów bakterii Gram-dodatnich [27]. Badania kliniczne wy-kazały, że niepowodzenie leczenia tym antybiotykiem było większe przy wyższych wartościach MIC. Prawdopodo-bieństwo osiągnięcia AUC0–24/MIC ≥400 wraz z Ctrough/plateau ≥15 mg/L wynosiło: 100%, 60% i 0% odpowiednio dla pa-togenów o wartości MIC: 0,5, 1,0 i 2 mg/L [28]. Także w ba-daniach własnych najwyższą skuteczność kliniczną wan-komycyny zaobserwowano w przypadku zakażeń patoge-nami z MIC ≤1. W grupie pacjentów z zakażeniem mety-cylinoopornym gronkowcem złocistym jedynie u jedne-go chorejedne-go nie osiągnięto AUC0–24/MIC ≥400. Stosowanie wankomycyny (DD – 3,0 g) w leczeniu VAP wywołanego przez MRSA pozwoliło na uzyskanie Ctrough 15–20 mg/L je-dynie u 23,5% pacjentów, podczas gdy przy dawkowaniu 2,0 g na dobę – u żadnego z chorych [29]. W badaniach wła-snych Ctrough 15–20 mg/L zaobserwowano u ⅓ badanych osób, lecz utrzymanie właściwego stężenia wymagało u nie-których zwiększenia dawki podtrzymującej do 3,5 g. Stę-żenie wankomycyny <15 mg/L w początkowej fazie lecze-nia było w jednym z badań niezależnym czynnikiem nie-powodzenia terapii [30]. W badaniach własnych nie stwier-dzono wpływu uzyskiwanych stężeń na skuteczność tera-pii. Konieczność osiągania Ctrough >15 mg/L w kilku pracach
Stężenie (mg/L) <10 10–15 15–20 >20 Liczba pacjentów (n (%)) 3 (10) 12 (40) 8 (27) 7 (23) Wyleczenie (%) 100 83 87 86 MIC (mg/L) ≤1 (n=10) ≤2 (n=13) ≤3 (n=6) ≤4 (n=1) Wyleczenie (%) 100 77 90 100 AUC/MIC ≥400 (n=8) <400 (n=22) Wyleczenie (%) 100 82
Tabela 2. Wyleczenie pacjentów w zależności od wartości uzyskiwanych stężeń, AUC/MIC (do 48. godziny leczenia wankomycyną) oraz wartości MIC. Parametr Vd (L) 99,4 (87–149) T½ (h) 47,4 (38,4–75,15) CL (ml/min) 1,5 (0,2–5,05) AUC0–24 (mg×h/L) 385 (253–740)
AUC0–24 – ang. area under the curve, pole pod krzywą zmieniającego sie
stęże-nia w czasie 24 godzin; Vd – ang. volume of distribution, objętość dystrybucji; T½ – ang. half-life time, okres półtrwania leku w ustroju; CL – klirens leku.
Tabela 3. Parametry farmakokinetyczne wankomycyny. Dane zaprezento-wano jako mediana (IQR).
była kwestionowana. Wykazywano brak istotnej poprawy skuteczności klinicznej, a nawet wzrost nefrotoksyczności, na którą wpływ miała także DD >4 g [30–32]. Rezultaty ba-dań własnych były zbliżone do wniosków badania prowa-dzonego na 129 pacjentach, w którym pogorszenie funkcji nerek związane z wankomycyną rozpoznano u 29,5% cho-rych [33]. Niezależnie od przedziału wartości osiąganych stężeń wankomycyny, nie wykazano statystycznie znamien-nej różnicy w skuteczności kliniczznamien-nej (podobnie jak w ba-daniu prezentowanym w niniejszej pracy), a także śmiertel-ności i długości leczenia w OIT [20]. Parametry farmako-kinetyczne wankomycyny (Vd – 99,4 (87–149) L, CL – 1,5 (0,2–5,05) mL/minutę, T½ – 47,4 (38,4–75,15) godziny) były znacznie wyższe niż u osób zdrowych (Vd – 0,43–0,9 L/kg, T½ – 4–6 (5–11) godzin). Ponadto były częściowo zbliżo-ne do rezultatów innych badań klinicznych: Vd 1,5 L/kg lub 0,82–2,3 L/kg, CL 3,6–4,58 L/h lub 79,6–26,9 mL/minutę, T½ 8,2 (5,4–24,1) godzin czy 10,0–4,9 godziny [10, 26, 27]. Z sukcesem klinicznym w leczeniu MRSA w niniejszym ba-daniu związany był PD indeks AUC/MIC 501 (416–1121), co jest zgodne z zaleceniami IDSA (≥400)[1, 4].
Zaprezentowane badanie posiada kilka ograniczeń. Ak-tualnie zaleca się stosowanie wyższych dawek nasycających, lecz dotyczy to zakażeń MRSA, które w badaniu Autorów stanowiły jedynie 20%. Stosowanie nomogramu z ukierun-kowaniem na osiągnięcie stężenia 15–20 mg/L u pacjentów OIT w leczeniu empirycznym zakażeń gronkowcem złoci-stym opornym na metycylinę jest coraz częściej podważa-ne. Klirens kreatyniny oceniano według wzoru Cockrofta--Gaulta, podczas gdy u chorych septycznych CLkr oceniany tym wzorem może być zaniżony. W pracy nie odnoszono się do parametrów PK i PD wankomycyny w leczeniu infekcji innych niż MRSA, gdyż w dostępnym piśmiennictwie po-dobnej analizy nie znaleziono.
WNIOSKI
Zastosowanie wankomycyny u pacjentów z sepsą odzna-czało się wysoką skutecznością i bezpieczeństwem, pomimo że w pierwszych 48 godzinach leczenia AUC0–24/MIC ≥400 lub stężenie 15–20 mg/L osiągnęła ⅓ chorych. Z powodu zróżnicowania parametrów farmakokinetyczno-farmako-dynamicznych leczenie wankomycyną wymaga indywidu-alizacji dawkowania.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC et al. Therapeutic monitoring of van-comycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm 2009;66(1):82– 98.
2. Rybicki Z. Klasyfikacja antybiotyków. In: Rybicki Z (ed.). Antybiotykoterapia w Problematyce Zakażeń Szpitalnych. 1st edn. Makmed, Lublin, 2013.
3. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Clinical breakpoints 2015 (bacterial v. 5.0). EUCAST (online) 2015; http:// www.eucast.org/clinical _breakpoints/
4. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant
Staphy-lococcus aureus infections in adults and children: executive summary. Clin
In-fect Dis 2011;52(3):285– 292.
5. Moise-Broder PA, Forrest A, Birmingham MC, Schentag JJ. Pharmacody-namics of vancomycin and other antimicrobials in patients with
Staphy-lococcus aureus lower respiratory tract infections. Clin Pharmacokinet
2004;43(13):925– 942.
6. Patel N, Pai MP, Rodvold KA, Lomaestro B, Drusano GL, Lodise TP. Vancomycin: we can’t get there from here. Clin Infect Dis 2011;52(8):969– 974.
7. Pea F, Furlanut M, Negri C et al. Prospectively validated dosing nomograms for maximizing the pharmacodynamics of vancomycin administered by con-tinuous infusion in critically ill patients. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(5):1863– 1867.
8. Kullar R, Leonard SN, Davis SL et al. Validation of the effectiveness of vanco-mycin nomogram in achieving target trough concentrations of 15– 20 mg/L suggested by the vancomycin consensus guidelines. Pharmacotherapy 2011;31(5):441– 448.
9. Thalakada R, Legal M, Lau TT, Luey T, Batterink J, Ensom MH. Development and validation of novel vancomycin dosing nomogram for achieving hi-gh-target trough levels at 2 Canadian teaching hospitals. Can J Hosp Pharm 2012;65(3):180– 187.
10. Roberts JA, Taccone FS, Udy AA, Vincent JL, Jacobs F, Lipman J. Vancomy-cin dosing in critically ill patients: robust methods for improved continuous-infusion regiments. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(6):2704– 2709. 11. Jeurissen A, Sluyts I, Rutsaert R. A higher dose of vancomycin in
continu-ous infusion is needed in critically ill patients. Int J Antimicrob Agents 2011;37(1):75– 77.
12. Rybicki Z, Guzek A, Tomaszewski D. Wlew ciągły antybiotyków jako metoda leczenia zakażeń bakteryjnych. Forum Zakażeń 2012;3(3):139– 143. 13. Cataldo MA, Tacconelli E, Grilli E, Pea F, Petrosillo N. Continuous versus
termittent infusion of vancomycin for the treatment of Gram-positive in-fections: systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2012;67(1):17– 24.
14. DiMondi VP, Rafferty K. Review of continuous-infusion vancomycin. Ann Pharmacother 2013;47(2):219– 227.
15. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum cre-atinine. Nephron 1976;16(1):31– 41.
16. Horan TC, Andrus M, Dudeck MA. CDC/NHSN surveillance definition of he-alth care-associated infection and criteria for specific types of infections in the acute care setting. Am J Infect Control 2008;36(5):309– 332.
17. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A et al. Surviving Sepsis Campaign: internatio-nal guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med 2012;41(2):580– 586.
18. CDC/NHSN surveillance definition for specific types of infections. CDC (onli-ne) 2015; http://www.cdc.gov/nhsn/PDFs/pscManual/17pscNosInfDef_cur-rent.pdf
19. Mehta RL, Kellum JA, Shah SV et al. Acute Kidney Injury Network: re-port of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007;11(2):R31.
20. Chung J, Oh JM, Cho EM et al. Optimal dose of vancomycin for treating me-thicilin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia in critically ill patients. Anaesth Intensive Care 2011;39(6):1030– 1037.
21. Schmelzer TM, Christmas AB, Norton HJ, Heniford BT, Sing RF. Vancomycin intermittent dosing versus continuous infusion for treatment of ventilator--associated pneumonia in trauma patients. Am Surg 2013;79(11):1185– 1190. 22. Wang JT, Fang CT, Chen YC, Chang SC. Necessity of loading dose when using vancomycin in critically ill patients. J Antimicrob Chemother 2001;47(2):246. 23. Michalets EL, Pounders CL, Hollis SJ, Sutherland S. Outcomes associa-ted with AUC/MIC nomogram dosing of vancomycin. Ann Pharmacother 2011;45(5):687– 689.
inadequate vancomycin concentrations during continuous infusion in septic patients. Int J Antimicrob Agents 2012;39(4):332– 337.
25. Wysocki M, Delatour F, Faurisson F et al. Continuous versus intermit-tent infusion of vancomycin in severe Staphylococcal infections: pro-spective multicenter randomized study. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(9):2460– 2467.
26. Blot S, Koulenti D, Akova M et al. Does contemporary vancomycin dosing achieve therapeutic targets in a heterogenius clinical cohort of critically ill patients? Data from the multinational DALI study. Crit Care 2014;18(3):R99. 27. Ampe E, Delaere B, Hecq JD, Tulkens PM, Glupczynski Y. Implementation of
a protocol for administration of vancomycin by continuous infusion: phar-macokinetic, pharmacodynamic and toxicological aspects. Int J Antimicrob Agents 2013;41(5):439– 446.
28. Jeffres MN, Isakow W, Doherty JA et al. Predictors of mortality for methi-cillin-resistant Staphylococcus aureus health-care-associated pneumo-nia: specific evaluation of vancomycin pharmacokinetic indices. Chest 2006;130(4):947– 955.
pneumonia in critically ill trauma patients. J Trauma 2010;67(4):802– 804. 30. Kullar R, Davis SL, Levine DP, Rybak MJ. Impact of vancomycin exposure on
outcomes in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bac-teriema: support for consensus guidelines suggested targets. Clin Infect Dis 2011;52(8):975– 981.
31. Lodise TP, Lomaestro B, Graves J, Drusano GL. Larger vancomycin doses (at le-ast four grams per day) are associated with an increased incidence of neph-rotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 2008;52(4):1330– 1336.
32. Bosso JA, Nappi J, Rudisill C et al. Relationship between vancomycin trough concentrations and nephrotoxicity: a prospective multicenter trial. Antimi-crob Agents Chemother 2011;55(12):5475– 5479.
33. Spapen HD, Janssen van Doorn JK, Diltoer M et al. Retrospective evaluation of possible renal toxicity associated with continuous infusion of vancomycin in critically ill patients. Ann Intensive Care 2011;1(1):26.
