Możliwości modyfikacji farmakologicznego leczenia niewydolności serca na przykładzie antagonistów receptora mineralokortykoidowego – doświadczenia ośrodka ostródzkiego

Możliwości modyfikacji

farmakologicznego leczenia

niewydolności serca na przykładzie

antagonistów receptora

mineralokortykoidowego –

doświadczenia ośrodka ostródzkiego

Possibility of heart failure pharmacological treatment modification

on the example of mineralocorticoid receptor antagonists – experience of Ostróda center

dr hab. n. med. Radosław Grabysa

Oddział Chorób Wewnętrznych o Profilu Kardiologicznym, Centrum Zdrowia Medica S.A. w Ostródzie

Ordynator Oddziału: dr hab. n. med. Radosław Grabysa

WPROWADZENIE

Skuteczne leczenie chorych z  rozpoznaną

niewydolno-ścią serca (NS) jest jednym z kluczowych wyzwań

współ-czesnej medycyny. Głównymi celami terapii NS

pozo-stają: poprawa stanu klinicznego, wydolności fizycznej

i jakości życia, a przede wszystkim zmniejszenie

śmier-telności całkowitej i częstości koniecznych hospitalizacji.

Mimo poznania roli nadmiernej aktywacji układów

neu-rohumoralnych w  patogenezie NS oraz coraz większej

precyzji farmakologicznych metod blokowania tych

me-chanizmów rokowanie w  opisywanej populacji

pacjen-tów jest ciągle bardzo poważne – szacuje się, że 12-letnia

śmiertelność wśród leczonych w trybie ambulatoryjnym

wynosi 7%, a 12-miesięczna częstość hospitalizacji – 32%

[1]. Dobra tolerancja leczenia, które przede wszystkim

przedłuża życie, ma zatem fundamentalne znaczenie dla

chorych z NS.

W pracy przedstawiono przypadek kliniczny ilustrujący

możliwości modyfikacji leczenia przewlekłej

niewydol-ności serca u  chorego po przebytym rozległym zawale

mięśnia sercowego i z występującymi działaniami

niepo-żądanymi spironolaktonu.

OPIS PRZYPADKU

53-letni chory, urzędnik bankowy, po przebytym przed

ponad 2 laty rozległym zawale mięśnia sercowego

leczo-nym przezskórną interwencją wieńcową (PCI,

percuta-neous coronary intervention) z implantacją stentu

pow-lekanego paklitakselem do gałęzi przedniej zstępującej

lewej tętnicy wieńcowej, z rozpoznanym nadciśnieniem

tętniczym (NT) i cukrzycą typu 2, został skierowany na

planową wizytę kontrolną do przyszpitalnej poradni

kar-diologicznej. W  ramach prewencji pierwotnej nagłego

zgonu sercowego chorego zakwalifikowano do

implanta-cji kardiowertera-defibrylatora, który wszczepiono

osta-tecznie blisko 2 miesiące po zawale.

Pacjent zasadniczo czuł się dobrze, nie zgłaszał

dolegliwo-ści dławicowych i dobrze tolerował wysiłek fizyczny

(po-dawał, że bez problemu wchodzi na drugie piętro, na

któ-rym mieszka). Z dokładnie zebranego wywiadu wynika,

że jego dobre samopoczucie ograniczają jednak

2 „wsty-dliwe” według niego problemy, a mianowicie bolesne

po-większenie piersi oraz coraz częściej pojawiające się

pro-blemy z erekcją. Mężczyzna stara się przestrzegać

zdro-wego stylu życia – rzucił palenie, dzięki diecie i regularnej

aktywności fizycznej zredukował masę ciała, a  alkohol

spożywa jedynie okazjonalnie. Rodzice chorego leczą się

z powodu NT, a starsza siostra z powodu cukrzycy typu 2.

Aktualnie pacjent przyjmuje: nebiwolol (5 mg raz

dzien-nie), ramipryl (5 mg raz dziendzien-nie), spironolakton (25 mg

raz dziennie), rosuwastatynę (40 mg raz dziennie), kwas

acetylosalicylowy (75 mg raz dziennie), metforminę

(750 mg raz dziennie).

Badanie przedmiotowe

Masa ciała pacjenta 84 kg, wzrost 179 cm, wskaźnik

masy ciała (BMI, body mass index) 26,2 kg/m

_,

ob-wód pasa 89 cm. Ciśnienie tętnicze w pozycji siedzącej

129/78 mmHg (średnia z 3 pomiarów), bez istotnej

róż-nicy między kończyną górną lewą i prawą.

Czynność serca miarowa – 55–60/min, nad polami

płu-cnymi słyszalny szmer oddechowy pęcherzykowy

prawi-dłowy, wątroba i  śledziona niepowiększone, bez

obrzę-ków obwodowych; uwagę zwraca obustronna

ginekoma-stia z wyraźną tkliwością w trakcie badania palpacyjnego.

Badania dodatkowe

Wyniki badań laboratoryjnych wykonanych w  trybie

ambulatoryjnym, z którymi chory zgłosił się do

porad-ni, były następujące: glikemia na czczo 87 mg/dl

(w ba-daniu przeprowadzonym przed blisko 30 dniami 94 mg/

dl), lipidogram: cholesterol całkowity 129 mg/dl,

trigli-cerydy 64 mg/dl, cholesterol HDL 49 mg/dl, cholesterol

LDL 67,2  mg/dl; kwas moczowy 5,2 mg/dl, kreatynina

1,05 mg/dl, K 4,69 mmol/l, eGFR 78,7 ml/min/1,73 m

_,

w badaniu ogólnym moczu bez albuminurii.

Badanie elektrokardiograficzne (EKG) spoczynkowe –

rytm zatokowy miarowy 60/min, cechy przebytego

za-wału ściany przedniej (zespoły QS w odprowadzeniach

V

–V

).

Echokardiografia przezklatkowa – poszerzona jama

le-wej komory serca (wymiar końcoworozkurczowy 6,3

cm), graniczna wielkość jamy lewego przedsionka

(wy-miar przednio-tylny 4 cm), grubość ścian w normie;

aki-neza koniuszka oraz przyległych części ściany przedniej

oraz przegrody międzykomorowej, hipokineza ściany

tyl-nej lewej komory serca, małe niedomykalności mitralna

i trójdzielna, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF, left

ventricular ejection fraction) oznaczona metodą

Simp-sona – 30–35%, funkcja rozkurczowa lewej komory

ser-ca prawidłowa, bez płynu w worku osierdziowym, echo

elektrody w prawym sercu.

W trakcie wykonanej próby wysiłkowej EKG

przeprowa-dzonej według protokołu Bruce’a  w  trakcie stosowania

przewlekle przyjmowanych leków, która wypadła

ujem-nie, uwagę zwracała słaba tolerancja wysiłku

fizyczne-go (limit tętna osiągnięty w 6. min przy obciążeniu 5,9

METs).

Rozpoznanie wstępne

Dane kliniczne oraz badania dodatkowe pozwoliły

roz-poznać przewlekłą niewydolność serca w klasie

czynno-ściowej II według NYHA (New York Heart Association)

u  pacjenta z  chorobą wieńcową po przebytym zawale

mięśnia sercowego, z NT i cukrzycą typu 2.

Dodatkowy-mi problemaDodatkowy-mi, które wiążą się z pogorszeniem jakości

życia chorego, są obustronna ginekomastia

z towarzyszą-cą mastalgią oraz zaburzenia erekcji.

Dalsze postępowanie

Po przeanalizowaniu obrazu chorobowego oraz

sto-sowanej farmakoterapii zaproponowano modyfikację

dotychczasowego leczenia polegającą na zwiększeniu

„suboptymalnej” dawki ramiprylu do 10 mg dziennie

oraz zastąpieniu spironolaktonu, który prowadzący

kar-diolog uznał za najbardziej prawdopodobną przyczynę

ginekomastii, mastodynii oraz zaburzeń erekcji, znacznie

nowocześniejszym, selektywnym względem receptora

mineralokortykoidowego – eplerenonem. Początkową

dawkę tego ostatniego ustalono na 25 mg dziennie.

Jed-nocześnie w liście konsultacyjnym wystosowanym do

le-karza rodzinnego zalecono wykonanie za 4 tygodnie

kon-trolnych badań laboratoryjnych, obejmujących pomiar

stężenia kreatyniny i  potasu, oraz zwiększenie dawki

eplerenonu do 50 mg dziennie w przypadku

utrzymywa-nia się stężeń ww. parametrów w granicach normy.

Po-dobne oznaczenia zalecono wykonać po kolejnych 4

ty-godniach, a następne po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia

terapii tym lekiem. W przypadku ewentualnego wzrostu

stężenia parametrów wydolności nerek (K > 5,5 mmol/l

i/lub kreatynina > 2,50 mg/dl) polecono zredukować

dawkę eplerononu o połowę i skierować chorego w trybie

pilnym do prowadzącego kardiologa.

Jednocześnie zalecono kontynuowanie przyjmowania

innych leków w uprzednio stosowanych dawkach

i wy-znaczono termin planowej wizyty kontrolnej w poradni

kardiologicznej za 6 miesięcy.

Kontrolna wizyta po 6 miesiącach

W  wyniku zastosowanego postępowania uzyskano

znaczną poprawę stanu chorego, przejawiającą się przede

wszystkim ustąpieniem dolegliwości zgłaszanych

pod-czas wizyty wyjściowej (ustąpienie bólu piersi, znaczna

redukcja ginekomastii, a  przede wszystkim brak

pro-blemów z erekcją), co w konsekwencji przełożyło się na

istotną poprawę w zakresie subiektywnie ocenianego

do-brostanu. Należy zaznaczyć, że przez cały okres leczenia

chory przyjmował wszystkie leki w zalecanych dawkach

(m.in. ramipryl 10 mg dziennie i eplerenon w docelowej

dawce 50 mg dziennie).

W badaniu przedmiotowym: masa ciała pacjenta 83 kg,

wzrost 179 cm, BMI: 25,9 kg/m

_{, obwód pasa 86 cm.}

Ci-śnienie tętnicze w pozycji siedzącej 121/76 mmHg

(śred-nia z 3 pomiarów), bez istotnej różnicy między kończyną

górną lewą i prawą.

Czynność serca miarowa 60/min, nad polami płucnymi

słyszalny szmer oddechowy pęcherzykowy prawidłowy,

wątroba i śledziona niepowiększone, bez obrzęków

ob-wodowych; obustronna śladowa ginekomastia, bez

tkli-wości w trakcie badania palpacyjnego.

W  wykonanych bezpośrednio przed wizytą badaniach

laboratoryjnych: kreatynina 1,12 mg/dl, K 4,60 mmol/l,

eGFR 73 ml/min/1,73 m

_.

W echokardiografii przezklatkowej uwagę zwracało

wy-raźne zmniejszenie jam lewego serca, przede wszystkim

komory, oraz poprawa jej czynności skurczowej;

aktual-ny wymiar końcoworozkurczowy lewej komory 5,90 cm

(w  poprzednim badaniu 6,40 cm), prawidłowa wielkość

jamy lewego przedsionka (aktualny wymiar

przednio-tyl-ny 3,90 cm), grubość ścian w normie; akineza koniuszka

oraz przyległych części ściany przedniej oraz przegrody

międzykomorowej, hipokineza segmentów

przypodstaw-nego i centralprzypodstaw-nego tylnej lewej komory serca, małe

niedo-mykalności mitralna i trójdzielna, LVEF ok. 40%, funkcja

rozkurczowa lewej komory serca prawidłowa, bez płynu

w worku osierdziowym, echo elektrody w prawym sercu.

Zalecono kontynuowanie ustalonego programu

leczni-czego (nebiwolol 5 mg raz dziennie, ramipryl 10 mg raz

dziennie, eplerenon 50 mg raz dziennie, rosuwastatyna

40  mg raz dziennie, kwas acetylosalicylowy 75 mg raz

dziennie, metformina 750 mg raz dziennie) oraz

dal-sze systematyczne oznaczanie przez lekarza

rodzinne-go stężenia potasu i  kreatyniny (kolejne oznaczenia po

9 i 12 miesiącach od pierwszej wizyty i włączenia

eplere-nonu, następne oznaczenia co 4 miesiące). Kolejną

kon-trolę w tutejszej poradni kardiologicznej zaplanowano za

6 miesięcy (wizyta będzie obejmować również kontrolny

test wysiłkowy EKG).

KOMENTARZ

Według aktualnych wytycznych Europejskiego

Towarzy-stwa Kardiologicznego (ESC, European Society of

Car-diology), dotyczących diagnostyki i leczenia ostrej

i prze-wlekłej niewydolności serca, antagoniści receptora

mine-ralokortykoidowego – spironolakton lub eplerenon – są

zalecani „u wszystkich objawowych chorych

z niewydol-nością serca (mimo leczenia inhibitorami konwertazy

an-giotensyny – ACE-I i lekami β-adrenolitycznymi – LBA)

oraz LVEF ≤ 35% w celu zmniejszenia śmiertelności

i czę-stości hospitalizacji” (zalecenie klasy I A). U podstaw tego

i innych zaleceń (które nie będą omawiane w niniejszej

pracy) leży coraz dokładniejsze poznanie mechanizmów

stanowiących przyczynę rozwoju tego

charakteryzujące-go się wciąż fatalnym rokowaniem zespołu chorobowecharakteryzujące-go

[1]. Kluczową rolę w patofizjologii NS odgrywa szeroko

pojmowana aktywacja neurohumoralna, w  której obok

pobudzenia układu adrenergicznego zasadnicze

znacze-nie przypisuje się aktywacji układu

renina–angiotensy-na–aldosteron (RAA). Wyniki wielu dużych badań

kli-nicznych prowadzonych w populacji chorych

z przewle-kłą NS jednoznacznie potwierdziły słuszność koncepcji

jednoczesnego blokowania tych dwóch składowych

po-przez łączne stosowanie ACE-I i LBA.

Szczególnie niekorzystną rolę w patogenezie NS i innych

chorób układu krążenia (m.in. NT) przypisuje się

aktual-nie aldosteronowi, będącemu ostatnim ogniwem

aktywa-cji układu RAA.

Aldosteron, hormon steroidowy, działa przede

wszyst-kim w nerce, gdzie łączy się z receptorami

mineralokor-tykoidowymi w kanalikach dalszych i cewkach zbiorczych

nefronu, aktywując pompę Na

_/K

_{. Niekorzystny efekt}

podwyższonego stężenia aldosteronu wynika ze

zwięk-szonego wydalania potasu do światła kanalików

nerko-wych i zwiększenia stężenia sodu w surowicy,

a ostatecz-nie retencji wody i wzrostu ciśa ostatecz-nienia tętniczego [2].

Nie-korzystna rola aldosteronu w rozwoju NT i NS wynika nie

tylko z jego wpływu na homeostazę wodno-elektrolitową,

ale także z jego bezpośredniego oddziaływania w mięśniu

sercowym, naczyniach krwionośnych czy ośrodkowym

układzie nerwowym [3–5]. Okazuje się, że w narządach

tych zachodzi biosynteza aldosteronu i  jest ona

regulo-wana przez te same bodźce, które warunkują jego syntezę

w korze nadnerczy, co wskazuje na rolę lokalnych

ukła-dów RAA i działanie aldosteronu na drodze parakrynnej

[6]. Powstający w  ten sposób aldosteron bierze udział

w  patologicznych procesach w  uszkodzonej ścianie

na-czyń krwionośnych (wzrost produkcji cytokin

prozapal-nych, aktywacja procesu zapalnego i  zwiększenie stresu

oksydacyjnego, a w konsekwencji dysfunkcja śródbłonka

naczyniowego, wyrażona m.in. zmniejszeniem syntezy

tlenku azotu) [7, 8]. Co ważne, powstający w nadmiarze

aldosteron działa bardzo kardiotoksycznie, co

prowa-dzi do włóknienia śródmiąższowego, nekrozy miocytów

i  niekorzystnej przebudowy mięśnia sercowego.

Bada-nia Rochy i wsp. [9] wskazują, że aldosteron – indukując

proces zapalny w ścianie tętniczek narządów docelowych

(np. serca, nerek) – powoduje powstawanie ognisk

nie-dokrwienia i martwicy, co wtórnie prowadzi do aktywacji

procesów naprawczych, obejmujących m.in. syntezę

kola-genu. W tym mechanizmie, niezależnym od wpływu na

wysokość ciśnienia tętniczego, aldosteron może

powo-dować przebudowę mięśnia sercowego i w konsekwencji

rozwój jego niewydolności.

U chorych po zawale mięśnia sercowego wyższe osoczowe

stężenie aldosteronu wiąże się z  częstszymi

zaburzenia-mi kurczliwości lewej komory serca, większym ryzykiem

rozwoju niewydolności serca, złośliwych zaburzeń rytmu

serca i zatrzymania krążenia oraz w konsekwencji wyższą

śmiertelnością ogólną i sercowo-naczyniową [10–12].

Biorąc pod uwagę opisane wyżej niekorzystne

efek-ty podwyższonych stężeń aldosteronu w  patogenezie

chorób układu krążenia, zrozumiałe jest

poszukiwa-nie leków, które z jednej strony spowodują spadek jego

syntezy, a  z  drugiej uniemożliwią bezpośredni wpływ

na narządy docelowe (poprzez zahamowanie receptora

mineralokortykoidowego). Ten pierwszy efekt w dużym

stopniu zapewniają powszechnie stosowane i  będące

podstawą leczenia chorych z  NS (i  innymi chorobami

układu sercowo-naczyniowego) inhibitory konwertazy

angiotensyny i  antagoniści receptora 1 dla

angiotensy-ny (sartaangiotensy-ny). Niestety, w trakcie długotrwałego leczenia

obserwuje się powrót stężenia aldosteronu do wartości

wyjściowych lub nawet wartości wyższe niż przed

roz-poczęciem terapii [13]. Zjawisko to, nazywane ucieczką

aldosteronu, wynika z  wpływu innych czynników niż

angiotensyna II (m.in. potasu, noradrenaliny,

serotoni-ny, endoteliserotoni-ny, tlenku azotu) na wydzielanie aldosteronu.

Mechanizmy te stanowią przesłankę patofizjologiczną

do stosowania podwójnej blokady układu RAA –

po-przez wdrożenie terapii ACE-I lub sartanem

w połącze-niu z  antagonistą receptora mineralokortykoidowego

(aldosteronowego).

Pierwszym wprowadzonym na rynek lekiem z tej grupy

był spironolakton, który został zsyntetyzowany w 

la-tach 50. ubiegłego wieku, a jego strukturę

wyprowadzo-no z  cząsteczki progesteronu. Jego budowa powoduje

znaczne powinowactwo nie tylko do receptora

minera-lokortykoidowego, ale również androgenowego

i proge-steronowego, co wiąże się z wysoką częstością

występo-wania działań niepożądanych, takich jak: ginekomastia,

zaburzenia libido, spadek potencji u  mężczyzn i 

zabu-rzenia cyklu miesiączkowego u kobiet. Według raportu

Światowej Organizacji Zdrowia z 2005 r. spironolakton

jest jednym z  najbardziej niebezpiecznych leków pod

względem ryzyka agranulocytozy. Poprzez wpływ na

re-ceptory dla testosteronu i dihydroepiandrosteronu może

pogłębiać zespół niedoboru testosteronu występujący

u  wielu mężczyzn z  NS. Ponadto, poprzez wzrost

ak-tywności aromatazy, pobudza konwersję testosteronu do

estradiolu. W  tym miejscu należy również wspomnieć

o opisywanym w badaniach eksperymentalnych wpływie

spironolaktonu na kancerogenezę [14]. Lek początkowo

stosowany był jako diuretyk oszczędzający potas, który

charakteryzował się słabym potencjałem diuretycznym,

co powodowało ograniczone wskazania do jego

stoso-wania.

Z kolei eplerenon jest selektywnym antagonistą

aldoste-ronu nowej generacji pozbawionym większości działań

niepożądanych typowych dla spironolaktonu. Wynika

to stąd, że ma on 1000 razy mniejsze powinowactwo do

receptorów androgenowych i 100 razy mniejsze

powino-wactwo do receptorów progesteronowych niż

spirono-lakton. Ponadto, w  przeciwieństwie do spironolaktonu,

eplerenon nie wykazuje powinowactwa do receptorów

dla glikokortykosteroidów. Co ważne z klinicznego

punk-tu widzenia, eplerenon nie ma wpływu na opisane wyżej

procesy przekształcające testosteron w estradiol [14].

Aktualne wytyczne ESC dotyczące postępowania

u cho-rych z  NS, w  któu cho-rych antagoniści receptora

minera-lokortykoidowego zostali zaliczeni do leków istotnie

poprawiających rokowanie, są pochodnymi 3 dużych

badań klinicznych: badania RALES (Randomized

Aldac-tone Evaluation Study) nad zastosowaniem

spironolak-tonu oraz badań EPHESUS (Eplerenone Post-Acute

My-ocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival

Study) i  EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients

Hospitalization and Survival Study in Heart Failure),

dotyczących eplerenonu [15–17].

W  badaniu RALES wykazano, że stosowanie

spirono-laktonu u  chorych z  ciężką pozawałową

niewydolno-ścią serca w III–IV klasie czynnościowej według NYHA

i frakcją wyrzutową lewej komory serca ≤ 35% zmniejsza

prawdopodobieństwo nagłego zgonu i  zgonu z 

powo-du niewydolności serca, a także śmiertelność całkowitą

(redukcja o ok. 30%). W omawianym badaniu

obserwo-wano wysoką częstość działań niepożądanych

spirono-laktonu, przede wszystkim ginekomastii i/lub mastalgii,

występujących u 10% badanych [15].

Badanie EPHESUS dotyczyło korzyści z dołączenia

eple-renonu do standardowej terapii u chorych we wczesnej

fazie zawału mięśnia sercowego powikłanego

dysfunk-cją lewej komory. Stosowanie eplerenonu w  średnio

16-miesięcznej obserwacji spowodowało: istotną

reduk-cję ryzyka zgonu – ogółem o 15%, ryzyka zgonów

serco-wo-naczyniowych o 13%, a także częstości hospitalizacji

z powodu NS o 23% i ponownych hospitalizacji

z przy-czyn sercowo-naz przy-czyniowych – o  15%. Obserwowane

w  badaniu EPHESUS zmniejszenie śmiertelności

cał-kowitej wynikało przede wszystkim z redukcji częstości

nagłych zgonów sercowych (o 21%). Należy podkreślić,

że leczenie eplerenonem było bardzo dobrze tolerowane

– ryzyko ginekomastii, bólu sutków, impotencji lub

ob-niżenia libido i wystąpienia zaburzeń cyklu

miesięczne-go było porównywalne w grupie chorych otrzymujących

lek (0,5%) i w grupie placebo (0,6%) [16].

W  badaniu EMPHASIS-HF obserwacji poddano

po-pulację chorych z  rozpoznaniem łagodnej postaci NS

(II  klasa czynnościowa według NYHA) z  istotnie

ob-niżoną funkcją skurczową lewej komory serca (LVEF <

30–35%), leczonych optymalnie farmakologicznie,

któ-rych losowo przydzielono do grupy leczonej

eplereno-nem lub grupy placebo. Po 21 miesiącach leczenie

eple-renonem wiązało się z istotnym korzystnym wpływem

redukującym ryzyko zgonu z  każdej przyczyny, zgonu

sercowo-naczyniowego, a  także hospitalizacji ogółem

oraz z  przyczyn sercowo-naczyniowych. Imponująca

jest zaobserwowana w tej próbie klinicznej wysoce

zna-mienna, 37-procentowa redukcja ryzyka zgonu sercowo

-naczyniowego lub hospitalizacji z powodu NS [17].

Z uwagi na selektywność względem receptorów

minera-lokortykoidowych eplerenon praktycznie nie wykazywał

charakterystycznych dla spironolaktonu działań

niepo-żądanych (np. częstość ginekomastii u mężczyzn

leczo-nych eplereononem w badaniach EPHESUS

i EMPHA-SIS-HF była niższa niż w grupach placebo), co znacznie

poprawia współpracę z chorymi leczonymi tym

nowo-czesnym lekiem. Dla porównania, w omawianym wyżej

badaniu RALES obserwowano wysoką, sięgającą 10%

częstość występowania ginekomastii i/lub mastalgii

u le-czonych mężczyzn [15–17].

W  leczeniu antagonistami receptora

mineralokortyko-idowego (zarówno „starym” spironolaktonem, jak

i „se-lektywnym” eplerenonem) należy pamiętać o  ryzyku

hiperkaliemii, szczególnie u  chorych z  niewydolnością

nerek. W  przypadku wzrostu stężenia potasu powyżej

6 mmol/l leki te należy natychmiast odstawić [1].

Nietolerancja antagonistów receptora

mineralokortyko-idowego u  chorych z  utrzymującymi się objawami NS

jest wskazaniem do włączenia (obok ACE-I i LBA)

anta-gonisty receptora angiotensyny. Takie leczenie powinno

być jednak stosowane pod ścisłym nadzorem [1].

Podsumowując, należy podkreślić, że antagoniści

recep-tora mineralokorykoidowego są lekami o  korzystnym

wpływie na rokowanie chorych z rozpoznaną

niewydol-ADRES DO KORESPONDENCJI

dr hab. n. med. Radosław Grabysa

Oddział Chorób Wewnętrznych o Profilu Kardiologicznym,

Centrum Zdrowia Medica S.A.

14-100 Ostróda, ul. Jagiełły 1

e-mail: rgraby@wp.pl

STRESZCZENIE

Aktualne wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące diagnostyki i leczenia ostrej

i przewle-kłej niewydolności serca zalecają leczenie antagonistami receptora mineralokortykoidowego – spironolaktonem

lub eplerenonem u „wszystkich objawowych chorych z niewydolnością serca (mimo leczenia inhibitorami

konwer-tazy angiotensyny i lekami β-adrenolitycznymi) oraz LVEF ≤ 35% w celu zmniejszenia śmiertelności i częstości

ho-spitalizacji”. W pracy przedstawiono przypadek kliniczny, który ilustruje możliwości modyfikacji leczenia przewlekłej

niewydolności serca u chorego po przebytym rozległym zawale mięśnia sercowego i z działaniami niepożądanymi

wywołanymi terapią spironolaktonem.

Słowa kluczowe:

przewlekła niewydolność serca, leczenie, spironolakton, eplerenon, działania niepożądane

ABSTRACT

According to the current guidelines of the European Society of Cardiology concerning the diagnosis and treatment of

acute and chronic heart failure mineralocorticoid receptor antagonists – spironolactone or eplerenone – are

recom-mended in all symptomatic patients (despite treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors and

β-block-er) and LVEF ≤ 35% to reduce mortality and hospitalizations. The paper presents a clinical case which illustrates the

ability to modify treatment of chronic heart failure in a patient with a history of myocardial infarction and side effects

of pharmacotherapy with spironolactone.

Key words:

chronic heart failure, treatment, spironolactone, eplerenone, side effects

nością serca, co jednoznacznie potwierdziły wyniki

du-żych badań klinicznych z kręgu evidence based medicine.

W codziennej praktyce klinicznej problemem są jednak

działania niepożądane tej grupy leków (przede

wszyst-kim spironolaktonu), obniżające jakość życia chorych

oraz będące częstym powodem zaprzestawania leczenia.

Postępowaniem mogącym ograniczyć to zjawisko jest

częstsze sięganie po eplerenon, który obok

udokumen-towanego wpływu na redukcję śmiertelności całkowitej

charakteryzuje się doskonałą tolerancją oraz profilem

działań niepożądanych podobnym do placebo.

Konflikt interesów/Conflict of interests:

Nie występuje.

Finansowanie/Financial support:

Nie występuje.

Etyka/Ethics:

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji

Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla

czasopism biomedycznych.

Piśmiennictwo:

1. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D. et al.: Wytyczne ESC dotyczące diagnostyki i leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca w 2016 roku. Kardiol. Pol. 2016; 74, 10: 1037-1147.

2. Kuch M., Syska-Sumińska J., Janiszewski M.: Hamowanie działania aldosteronu w niewydolności serca – nowa szansa na poprawę rokowania? Kardio-profil (wydanie specjalne) 2007; 5: 6-13.

3. Rocha R., Funder J.W.: The pathophysiology of aldosterone in the cardiovascular system. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002; 970: 89-100. 4. Gómez Sánchez E.P.: What is the role of the central nervous system in mineralocorticoid hypertension? Am. J. Hypertens. 1991; 4: 374-381.

5. Lombes M., Alfaidy N., Eugene E. et al.: Prerequisite for cardiac aldosterone action. Mineralocorticoid receptor and 11 beta-hydroxysteroid dehydroge-nase in the human heart. Circulation 1995; 92: 175-182.

6. Takeda Y., Miyamori I., Yoneda T. et al.: Production of aldosterone in isolated rat blood vessels. Hypertension 1995; 25: 170-173. 7. Struthers A.D.: Aldosterone blockade in cardiovascular disease. Heart 2004; 90: 1229-1234.

reakcji na leczenie można zastosować dodatkowo inny lek przeciwnadciśnieniowy, np. lek moczopędny. Pacjenci z podejrzeniem niedoborów płynów lub sodu: U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka, po podaniu pierwszej dawki leku może wystąpić niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem podawania inhibitorów ACE (konwertazy angiotensyny) należy wyrównać niedobory płynów i (lub) sodu, a także, na dwa, trzy dni przed rozpoczęciem podawania inhibitora ACE, odstawić leki moczopędne. Leczenie produktem leczniczym Zofenil należy rozpocząć od dawki początkowej 15 mg na dobę. Jeśli okresowe odstawienie leków moczopędnych nie jest możliwe, leczenie produktem leczniczym Zofenil należy rozpocząć od dawki początkowej 7,5 mg na dobę. Należy ściśle monitorować pacjentów z grupy dużego ryzyka wystąpienia cięż-kiego, ostrego niedociśnienia, najlepiej w warunkach szpitalnych, przez okres w którym spodziewane jest maksymalne działanie, zarówno po podaniu pierwszej dawki, jak i po każdym zwiększeniu dawki inhibitora ACE i (lub) leku moczopędnego. Powyższe zalecenia dotyczą również pacjentów z dławicą piersiową lub chorobami naczyń mózgowych, u których gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować zawał serca lub incydent naczyniowo-mózgowy. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i pacjentów poddawanych

dializoterapii: W leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 45 ml/min) Zofenil można podawać w takich samych dawkach i według takiego samego schematu podawania (raz na dobę), jak u pacjentów z

prawi-dłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 45 ml/min) dawkę produktu leczniczego Zofenil należy zmniejszyć o połowę; schemat podawania raz na dobę nie wymaga zmiany. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, poddawanych dializoterapii, należy podawać jedną czwartą dawki, stosowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ostatnie obserwacje kliniczne wskazują na częstsze występowanie u pacjentów leczonych inhibitorami ACE reakcji rzekomoanafi laktycznych podczas dializy z zastosowaniem wysokoprzepływowych błon dializacyjnych oraz podczas zabiegów aferezy LDL (lipoprotein o małej gęstości). Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku, u których stwierdzono zmniejszony klirens kreatyniny (< 45 ml/min), zaleca się połowę zazwyczaj stosowanej dawki dobowej. Klirens kreatyniny można określić na podstawie stężenia kreatyniny w suro-wicy za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta: Klirens kreatyniny [ml/min] = (140 – wiek) x masa ciała [kg] / stężenie kreatyniny w surosuro-wicy [mg/dl] x 72. Uzyskany przy pomocy powyższego wzoru wynik odpowiada wartości klirensu kreatyniny u mężczyzn. W przypadku kobiet uzy-skany wynik należy pomnożyć przez 0,85. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby: Dawkę początkową produktu leczniczego Zofenil stosowaną w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć o połowę w stosunku do stosowanej u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Zofenil w leczeniu nadciśnienia tętniczego jest przeciwwskazane. Dzieci

i młodzież (w wieku poniżej 18 lat): Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Zofenil u dzieci. Dlatego nie zaleca się jego stosowania. Ostry zawał serca Leczenie produktem leczniczym Zofenil należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od wystąpienia

objawów ostrego zawału serca i następnie kontynuować je przez 6 tygodni. Schemat podawania leku jest następujący: 1 i 2 dzień: 7,5 mg (1 tabletka produktu leczniczego Zofenil 7,5) co 12 godzin; 3 i 4 dzień: 15 mg (2 tabletki produktu leczniczego Zofenil 7,5 lub 1/2 tabletki produktu leczniczego Zofenil 30) co 12 godzin; od 5 dnia: 30 mg (1 tabletka produktu leczniczego Zofenil 30) co 12 godzin. Jeżeli w chwili rozpoczynania leczenia lub w ciągu trzech kolejnych dni od zawału u chorego stwierdza się niskie wartości skurczowego ciśnienia tętniczego ( 120 mHg) nie należy zwiększać dawki dobowej. W przypadku wystąpienia hipotonii ( 100 mmHg) można kontynuować podawanie leku w dawce, która była wcześniej dobrze tolerowana. W razie stwierdzenia ciężkiego niedociśnienia (skurczowe ciśnienie tętnicze niższe od 90 mmHg w dwu kolejnych pomiarach, wykonanych w odstępie co najmniej jednej godziny) należy przerwać podawanie produktu leczniczego Zofenil. Po 6 tygodniach leczenia należy przeprowadzić ponowną ocenę stanu pacjenta. U pacjentów, u których nie stwierdza się objawów dysfunkcji lewej komory ani niewydolności serca leczenie należy przerwać. Jeśli natomiast objawy te występują leczenie należy kontynuować przez odpowiedni okres czasu. Jeśli występują wskazania, należy równocześnie stosować inne leki: nitraty, kwas acetylosalicylowy lub leki blokujące receptory beta-adrenergiczne (beta-blokery). Pacjenci w podeszłym wieku: Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Zofenil w leczeniu zawału u pacjentów po 75 roku życia. Pacjenci z niewydolnością nerek i pacjenci dializowani: Skutecz-ność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Zofenil w zawale serca u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek lub u pacjentów dializowanych nie zostały do chwili obecnej ustalone. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zofenil u tych pacjen-tów. Pacjenci z niewydolnością wątroby: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Zofenil w zawale serca u pacjentów z niewydolnością wątroby nie zostały do chwili obecnej ustalone. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zofenil u tych pacjentów. PRZECIWWSKAZANIA: Nadwrażliwość na sól wapniową zofenoprylu, inne inhibitory ACE lub którykolwiek składnik produktu leczniczego Zofenil; obrzęk naczynioruchowy związany z leczeniem inhibitorami ACE w wywiadzie; dziedziczny / idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy; ciężka niewydolność wątroby; drugi i trzeci trymestr ciąży; u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji; obustronne zwężenia tętnic nerkowych lub jednostronne zwężenie tętnicy nerkowej w przypadku jedynej czynnej nerki; jedno-czesne stosowanie produktu leczniczego Zofenil z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik fi ltracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2_{). SPECJALNE OSTRZEŻNIA I ŚRODKI} OSTROZ-NOŚCI DOTYCZĄCE STOSOWANIA: Niedociśnienie tętnicze: Podobnie jak inne inhibitory ACE, również Zofenil może powodować znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego, zwłaszcza po podaniu pierwszej dawki, chociaż objawowe niedociśnienie występuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym. Wystąpienie niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych i z niedoborem elektrolitów na skutek przyjmowania leków moczopędnych, ograniczonej podaży soli w diecie, dializoterapii, biegunki lub wymiotów lub u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem renino-zależnym. Objawowe niedociśnienie obserwowano u pacjentów z niewydolnością serca, ze współistniejącą niewydolnością nerek lub bez niej. Prawdopodobieństwo wystąpienia niedociśnienia jest większe u pacjentów z bardziej nasiloną niewydolnością serca, co odzwierciedla stosowanie dużych dawek diuretyków pętlowych, hiponatremia lub zaburzenia czynności nerek. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem objawowego niedociśnienia leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim, najlepiej w warunkach szpitalnych, od małej dawki, którą należy ostrożnie dostosowywać. Jeżeli to możliwe, na początku leczenia produktem leczniczym Zofenil należy na pewien czas przerwać podawanie leków moczopędnych. Postępowanie takie należy rozważyć także w przypadku pacjentów z dusznicą bolesną lub chorobami naczyń mózgowych, u których nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować zawał serca lub incydent naczyniowo-mózgowy. W przypadku wystąpienia niedociśnienia, pacjenta należy położyć na plecach. Może być konieczne podanie we wlewie dożylnym fi zjologicznego roztworu soli (0,9% roztworu NaCl), w celu uzupełnienia objętości wewnątrznaczyniowej. Wystąpienie niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki nie wyklucza możliwości stopniowego, ostrożnego zwiększania dawki, po wyrównaniu wyżej wymienionych zaburzeń. U niektórych pacjentów z niewydolnością serca, którzy mają prawidłowe lub niskie ciśnienie tętnicze, podczas stosowania produktu Zofenil może wystąpić dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi. Takie działanie można przewidzieć i nie jest ono zazwyczaj powodem do przerwania leczenia. Jeśli niedociśnienie stanie się objawowe, może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Zofenil. Niedociśnienie w ostrym zawale serca: Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Zofe-nil w ostrej fazie zawału serca, jeżeli występuje zwiększone ryzyko nasilenia ciężkich zaburzeń hemodynamicznych w następstwie podania leku rozszerzającego naczynia. Ma to miejsce u pacjentów z ciśnieniem skurczowym poniżej 100 mmHg lub tych, u których stwierdza się objawy wstrząsu kardiogennego. Podanie produktu leczniczego Zofenil w ostrym zawale serca może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia. W przypadku przedłużającego się niedociśnienia (utrzymywanie się skurczowego ciśnienia tętniczego <90mmHg przez ponad godzinę) należy przerwać podawanie produktu leczniczego Zofenil. W przypadku ciężkiej niewydolności serca po zawale serca, Zofenil można podawać wyłącznie, jeśli pacjent jest stabilny hemodynamicznie. Pacjenci z zawałem serca i zaburzeniami czynności wątroby: Nie ustalono skutecz-ności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Zofenil u pacjentów z zawałem serca i zaburzeniami czynskutecz-ności wątroby. Dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Zofenil u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku: Należy zachować ostrożność podczas poda-wania produktu leczniczego Zofenilw leczeniu zawału u pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Pacjenci z nadciśnieniem naczyniowo – nerkowym: U pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo – nerkowym i obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki stosowanie inhibitorów ACE wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek. Dodatkowo ryzyko zwiększa się, gdy jednocześnie stosowane są leki moczopędne. Niewydolności nerek może towarzyszyć jedynie niewielka zmiana stężenia kreatyniny w osoczu, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Jeśli podanie produktu leczniczego Zofenilw tej grupie pacjentów jest konieczne, leczenie należy rozpoczynać w warunkach szpitalnych pod ścisłym nadzorem le-karskim, od małej dawki, którą należy ostrożnie dostosowywać. Podczas rozpoczynania stosowania produktu leczniczego Zofenilnależy tymczasowo przerwać podawanie leków moczopędnych i ściśle monitorować czynność nerek w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Pacjenci z niewydolnością nerek: Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Zofenilpacjentom z niewydolnością nerek, gdyż wymagają oni mniejszych dawek leku. Podczas leczenia należy odpowiednio często kontrolować czynność nerek, według przyjętych zasad. Opisywane przypadki niewydolności nerek związane z podawaniem inhibitorów ACE występowały głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub współistniejącymi chorobami nerek, w tym także ze zwężeniem tętnicy nerkowej. U niektórych pacjentów, u których wcześniej nie stwierdzono współistniejących chorób nerek, odnotowano zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi, zwłaszcza podczas jednoczesnego podawania leków moczopędnych. W takim przypadku konieczne może być zmniejszenie dawki inhibitora ACE i (lub) odstawienie leków moczopędnych. Zalecane jest ścisłe monitorowanie czynności nerek w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa podawania produktu leczniczego Zofenil _{u pacjentów z zawałem serca i zaburzeniami czynności} nerek. Dlatego nie należy stosować produkt Zofenilu pacjentów z zawałem serca i objawami zaburzenia czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy  2,1 mg/dl i białkomocz  500 mg/dobę). Pacjenci poddawani dializoterapii: U pacjentów poddawanych dializoterapii z zastosowaniem błon dializacyjnych z poliakrylonitrylu o dużej przepuszczalności (np. AN 69), którzy otrzymują inhibitory ACE, występuje ryzyko pojawienia się reakcji rzekomoanafi laktycznych, takich jak obrzęk twarzy, nagłe zaczerwienienie, niedociśnienie i duszność w ciągu kilku minut od rozpoczęcia hemodializy. U tych pacjentów zaleca się stosowanie błon dializacyjnych innego typu lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa podawania produktu leczniczego Zofenilu pacjentów z zawałem serca, poddawanych dializoterapii. Dlatego nie należy stosować produkt Zofenilw tej grupie pacjentów. Pacjenci poddawani aferezie LDL: U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, którzy są poddawani zabiegom aferezy LDL z użyciem siarczanu dekstranu, mogą występować reakcje rzekomoanafi laktyczne, podobne do obserwowanych u pacjentów hemodializowanych z zastosowaniem błon dializacyjnych o dużej przepuszczalności. U tych pacjentów zalecane jest stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych z innej grupy. Reakcje rzekomoanafi laktyczne

wy-stępujące podczas odczulania lub po użądleniu owadów:U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas odczulania (np. na jad owadów błonkoskrzydłych) lub po użądleniu przez owady rzadko opisywano zagrażające życiu reakcje rzekomoanafi laktyczne. U tych pacjentów

wystąpieniu tego typu reakcji należy zapobiegać przerywając czasowo podawanie inhibitora ACE, jednak po nieumyślnym podaniu produktu leczniczego reakcje te mogą pojawić się ponownie. Dlatego też u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, którzy są poddawani odczulaniu, należy zachować ostrożność. Stan po przeszczepieniu nerki:Brak danych na temat podawania produktu leczniczego Zofenilu pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Pierwotny hiperaldosteronizm: Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem z zasady nie reagu-ją na podawanie leków przeciwnadciśnieniowych działareagu-jących hamureagu-jąco na układ renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się podawania produktu leczniczego Zofenilw tej grupie pacjentów. Obrzęk naczynioruchowy: Ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani u pacjentów leczonych inhibitorami ACE jest największe w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. Jednak w rzadkich przypadkach ciężki obrzęk naczynioruchowy może wystąpić po długotrwałym leczeniu inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę. W takim przypadku należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i zastosować produkt leczniczy należący do innej grupy. Obrzęk naczynioruchowy języka, głośni i krtani może być przyczyną zgonu. Jeśli wystąpi, należy rozpocząć postępowanie ratunkowe, w tym (jednak nie wyłącznie) podać podskórnie roztwór adrenaliny o stężeniu 1:1000 (od 0,3 do 0,5 ml) lub podać powoli adrenalinę dożylnie, 1 mg/ml (którą należy rozcieńczyć wg instrukcji) oraz ściśle monitorować EKG i ciśnienie tętnicze. Pacjent powinien przebywać w szpitalu do czasu całkowitego ustąpienia objawów, ale nie krócej niż 12 - 24 godzin. Nawet w takich przypadkach, gdy obrzęk obejmuje wyłącznie język, bez zaburzeń oddychania, pacjenci mogą wymagać obserwacji, gdyż leczenie lekami przeciwhistami-nowymi i glikokortykosteroidami może nie być wystarczające. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, niezwiązanym z przyjmowaniem inhibitorów ACE są bardziej narażeni na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego podczas otrzymywania inhibitorów ACE. Kaszel:Podczas leczenia produktem leczniczym Zofenilmoże wystąpić suchy, uporczywy kaszel, który ustępuje po odstawieniu produktu. Kaszel wywołany stosowaniem inhibitora ACE należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej kaszlu. Niewydolność wątroby: Stosowanie inhibitorów ACE rzadko wiąże się z występowaniem zespołu, który rozpoczyna się od żółtaczki cholestatycznej i postępuje do piorunującej mar-twicy wątroby, a (czasami) do zgonu. Mechanizm powstawania tego zespołu nie jest znany. Jeśli podczas podawania inhibitorów ACE wystąpi żółtaczka lub znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie inhibitorów ACE i zastosować odpo-wiednie postępowanie medyczne. Hiperkaliemia: Podczas leczenia inhibitorami ACE może wystąpić hiperkaliemia. Do grupy ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, cukrzycą lub przyjmujący jednocześnie leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas oraz inne produkty powodujące zwiększenie stężenia potasu we krwi (np. heparynę). Jeżeli jednak podawanie wymienionych powyżej leków uważa się za zasadne, zaleca się regularne oznaczenie stężenia potasu w surowicy. Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zabu-rzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu. Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Zabiegi chirurgiczne, znieczulenie ogólne: Podczas rozległych operacji i znieczulenia inhibitory ACE mogą powodować obniżenie ciśnienia tętniczego, a nawet być przyczyną wystąpienia wstrząsu, gdyż mogą blokować powstawanie angiotensyny II, wtórne do kompensacyjnego uwalniania reniny. Jeśli nie jest możliwe odstawienie inhibitorów ACE, należy monitorować objętość wewnątrznaczyniową i objętość osocza. Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej/

kardiomiopatia przerostowa: Należy zachować ostrożność podczas podawania inhibitorów ACE pacjentom ze zwężeniem zastawki dwudzielnej i z utrudnionym odpływem krwi z lewej komory. Neutropenia /agranulocytoza: U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE obserwowano

przypadki neutropenii/agranulocytozy, małopłytkowości i niedokrwistości. Ryzyko wystąpienia neutropenii wydaje się być zależne od dawki, rodzaju stosowanego produktu leczniczego i stanu ogólnego pacjenta. U pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym neutrope-nia występuje rzadko, może natomiast pojawić się u pacjentów z różnego stopneutrope-nia zaburzeniem czynności nerek, zwłaszcza jeśli współistnieje kolagenoza, np. toczeń rumieniowaty układowy, twardzina albo pacjent jest leczony lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem, bądź w przypadku jednoczesnego występowania wymienionych czynników. U niektórych pacjentów wystąpiły ciężkie zakażenia, które w kilku przypadkach były oporne na intensywną antybiotykoterapię. W przypadku stosowania zofenoprylu w tej grupie pacjentów, należy oznaczyć ilość krwinek białych i inne parametry krwi przed rozpoczęciem leczenia, następnie co 2 tygodnie w trakcie 3-miesięcznego leczenia zofenoprylem, a następnie okresowo. Podczas trwania leczenia należy poinformować pacjenta o konieczności zgłasza-nia wszelkich objawów zakażezgłasza-nia (np. ból gardła, gorączka) oraz określić w takim przypadku wzór odsetkowy krwinek białych. W przypadku stwierdzezgłasza-nia lub podejrzezgłasza-nia neutropenii (liczba neutrofi li mniejsza niż 1000/mm3_{), należy przerwać przyjmowanie zofenoprylu i innych} jednocześnie stosowanych produktów. Zmiany te mają charakter odwracalny i ustępują po przerwaniu podawania inhibitorów ACE. Łuszczyca: Inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów z łuszczycą. Białkomocz: Białkomocz może wystąpić zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek oraz w przypadku stosowania relatywnie dużych dawek inhibitorów ACE. U pacjentów z wcześniej występującymi chorobami nerek należy wykonać badanie stężenia białka w moczu (test z pierwszego, porannego moczu) przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo. Pacjenci z cukrzycą: Należy ściśle kontrolować stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą leczonych uprzednio doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną podczas pierwszego miesiąca leczenia inhibitorami ACE. Lit: Zwykle nie zaleca się leczenia skojarzonego litem i produktem Zofenil. Rasa: Podobnie jak inne inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, zofenopryl może wykazywać mniejszą skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego u osób rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Inhibitory enzymu konwertujacego angiotensynę częściej powodują wystąpienie obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Ciąża: Nie należy rozpoczynać podawania inhibitorów ACE podczas ciąży. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profi lu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży, należy natychmiast przerwać podawanie inhibitorów ACE i, jeśli jest to wskazane, należy rozpocząć leczenie alternatywne. Inne: Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego produktu. DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: Działania niepożądane, które stwierdzono u pacjentów podczas stosowania produktu leczniczego Zofenil sklasyfi kowano w zależności od układu i uszeregowano w zależności od częstości występowania przyjmując następujące kryteria: bardzo często (=1/10); często (=1/100, < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (≤1/10 000). Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności/wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Wysypka Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: Kurcze mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu po-dania Często: Zmęczenie Niezbyt często: Osłabienie Następujące działania niepożądane zostały zaobserwowane w związku z leczeniem inhibitorami ACE: Zaburzenia krwi i układu chłonnego U niektórych pacjentów może wystąpić agranulocytoza i pancytopenia. Istnieją doniesienia

o wystąpieniu niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko hipoglikemia. Zaburzenia psychiczne Rzadko: depresja, zmiany nastroju, zaburzenia snu, stan splątania.

Zaburze-nia układu nerwowego Niekiedy parestezja, zaburzeZaburze-nia smaku, zaburzeZaburze-nia równowagi. ZaburzeZaburze-nia oka Rzadko, niewyraźne widzenie. ZaburzeZaburze-nia ucha i błędnika Rzadko: szum uszny. ZaburzeZaburze-nia serca Po podaniu inhibitorów ACE opisywano pojedyncze przypadki tachykardii,

koła-tania serca, zaburzeń rytmu, dławicy piersiowej, zawałów mięśnia sercowego, w połączeniu z niedociśnieniem. Zaburzenia naczyniowe Ciężkie niedociśnienie, występujące po rozpoczęciu leczenia lub po zwiększeniu dawki (zwłaszcza u pacjentów należących do określonych grup ryzyka). W związku z niedociśnieniem mogą wystąpić takie objawy, jak zawroty głowy, uczucie osłabienia, zaburzenia widzenia, rzadko z zaburzeniami świadomości (omdlenie). Rzadko występuje nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy). Zaburzenia układu oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia W rzadkich przypadkach odnotowano duszność, zapalenie zatok, nieżyt błony śluzowej nosa, zapalenie języka, zapalenie oskrzeli oraz skurcz oskrzeli. Inhibitory ACE powodują u niewielkiej liczby pacjentów wystąpienie obrzęku naczynioruchowego twarzy,

jamy ustnej i gardła. W pojedynczych przypadkach obrzęk naczynioruchowy górnych dróg oddechowych powodował niedrożność dróg oddechowych zakończoną zgonem. Zaburzenia żołądka i jelit Sporadycznie może wystąpić ból brzucha, biegunka, zaparcie i suchość błony śluzo-wej jamy ustnej. Opisywano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki i niedrożności jelit związane z podawaniem inhibitorów ACE. Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Opisywano pojedyncze przypadki żółtaczki cholesta-tycznej i zapalenia wątroby, związane z podawaniem inhibitorów ACE. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Sporadycznie mogą wystąpić reakcje alergiczne i nadwrażliwości, takie jak świąd, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, wykwity łuszczycopodobne, łysienie. Objawom tym może towarzyszyć gorączka, ból mięśni, ból stawów, eozynofi lia i (lub) dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych. Rzadko występuje nadmierna potliwość. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

i tkanki łącznej Sporadycznie może wystąpić ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Może wystąpić lub nasilić się niewydolność nerek. Opisywano przypadki wystąpienia ostrej niewydolności nerek. Rzadko występują zaburzenia oddawania moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko: obrzęki obwodowe i ból w klatce piersiowej. Badania diagnostyczne Może wystąpić, odwracalne po odstawieniu produktu, zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny

w surowicy krwi, zwłaszcza w przypadku współistnienia niewydolności nerek, ciężkiej niewydolności serca i nadciśnienia naczyniowo-nerkowego. U nielicznych pacjentów opisano zmniejszenie stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu, liczby płytek krwi i leukocytów. Ponad-to odnoPonad-towano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny w surowicy. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU: Berlin Chemie AG; Glienicker Weg 125; 12489 Berlin, Niemcy NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU wydane przez Prezesa URPLWMiPB: Zofenil 7,5: 11293; Zofenil 30: 11294. Aktualizacja: 02.2015. Lek wydawany z przepisu lekarza (Rp). INFORMACJA NAUKOWA: BERLIN-CHEMIE/MENARINI POLSKA Sp. z o.o. ul . Słomińskiego 4, 00-204 Warszawa, tel. 22 566 21 00. Pełna informacja o leku dostępna na żądanie.

Przygotowano: styczeń 2018 PL-ZOF-2018-C1-3-PRINT 8. Maron B.A., Leopold J.A.: Mineralocorticoid receptor antagonists and endothelial function. Curr. Opin. Investig. Drugs 2008; 9: 963-969.

9. Rocha R., Stier C.T. Jr, Kifor I. et al.: Aldosterone: a mediator of myocardial necrosis and renal arteriopathy. Endocrinology 2000; 141: 3871-3878. 10. Vaughan D.E., Lamas G.A., Pfeffer M.A.: Role of left ventricular dysfunction in selective neurohumoral activation in the recovery phase of anterior wall

acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1990; 66: 529-532.

11. Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Wilhelmsen L.: Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. CONSENSUS Trial Study Group. Circulation 1990; 82: 1730-1736.

12. Beygui F., Collet J.P., Benoliel J.J. et al.: High plasma aldosterone levels on admission are associated with death in patients presenting with acute ST -elevation myocardial infarction. Circulation 2006; 114: 2604-2610.

13. Struthers A.D.: Aldosterone escape during ACE-inhibitor therapy in chronic heart failure. Eur. Heart J. 1995; 16: 103-106.

14. Kapłon-Cieślicka A., Filipiak K.J.: Eplerenon – co wiadomo o tym leku na początku 2009 roku? Choroby Serca i Naczyń 2009; 6(1): 26-36.

15. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al.: Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 709-717.

16. Pitt B., Remme W., Zannad F. et al.: Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 1309-1321. 17. Zannad F., McMurray J.J.V., Krum H. et al.: Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N. Engl. J. Med. 2011; 364: 11-21.