Pracę otrzymano: 15.11.2015 Zaakceptowano do druku: 22.11.2015 “Copyright by Medical Education”
Zapobieganie zaburzeniom poznawczym
u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym
– rola leków hipotensyjnych i winpocetyny
Prevention of cognitive disorders in patients with arterial hypertension – the role of
antihypertensive drugs and vinpocetine
dr n. med. Marcin Barylski
1, dr n. med. Tomasz Berkowicz
21 Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Lucjan Pawlicki
2 Ordynator Oddziału Neurologicznego i Udarowego, Miejskie Centrum Medyczne im. dr. Karola Jonschera w Łodzi
NADCIŚNIENIE TĘTNICZE A ROZWÓJ ZMIAN OTĘPIENNYCH
Zmiany otępienne, będące zaburzeniem czynności po-znawczych, społecznych i zawodowych, mogą skutko-wać brakiem zdolności samodzielnego funkcjonowania w społeczeństwie. Zmian otępiennych nie można wiązać jedynie ze starością, ponieważ mogą one być spowodo-wane różnymi schorzeniami. W 50–70% przypadków otępienie jest skutkiem choroby Alzheimera, w 10–15% – konsekwencją patologii naczyniowych. Ryzyko wy-stąpienia otępienia zwiększają również: palenie tytoniu, alkoholizm, cukrzyca, wysokie stężenie cholesterolu czy migotanie przedsionków.
Patologie naczyniowe obejmują udary krwotoczne mó-zgu, zmiany zapalne naczyń, zmniejszoną perfuzję zwią-zaną z niektórymi zaburzeniami rytmu serca lub prze-dłużającym się obniżeniem ciśnienia tętniczego. Coraz częściej opisuje się upośledzenie funkcji poznawczych w następstwie zabiegów kardiochirurgicznych lub na tęt-nicach szyjnych [1], jednak najczęstszą ich przyczyną są udary niedokrwienne mózgu, wśród których wyróżnia się m.in. udary zlokalizowane w korze mózgowej i wy-wołane masywnym zatorem (np. w przebiegu migotania
małymi zatorami, powodujące zmiany martwicze części podkorowych.
Nadciśnienie tętnicze, poprzez remodeling naczyń i pro-cesy miażdżycowe, jest istotnym czynnikiem patologii naczyniowej. Wyniki początkowych badań epidemiolo-gicznych dotyczących związków nadciśnienia tętniczego z otępieniem nie były jednoznaczne. Dopiero uwzględ-nienie zmian ciśnienia tętniczego w długim okresie przed wystąpieniem upośledzenia funkcji poznawczych po-zwoliło wykazać ścisły związek między nadciśnieniem tętniczym a rozwojem zmian otępiennych.
W szwedzkich badaniach przeprowadzonych przez Ki-landera i wsp. u mężczyzn w średnim wieku oraz przez Skooga u 70-latków obserwowanych przez 15 lat wykaza-no zależwykaza-ność między nadciśnieniem tętniczym a zaburze-niem czynności poznawczych. Związek ten był bardziej zaznaczony u osób z nieleczonym nadciśnieniem tętni-czym niż u pacjentów stosujących leki hipotensyjne [2, 3]. W badaniu Framingham po 20 latach obserwacji osób w wieku 55–88 lat wykazano ujemną korelację między wynikami testów oceniających pamięć i koncentrację
nia tych osób do badania [4]. W badaniu Tzourio i wsp. zaobserwowano 2,8-krotny wzrost częstości zmian otę-piennych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w sto-sunku do osób z prawidłowym ciśnieniem [5]. W ko-lejnych badaniach wykazano, że każdy wzrost ciśnienia skurczowego o 10 mmHg powoduje 5–7-procentowe zwiększenie ryzyka rozwoju otępienia [6].
Według niektórych danych również młodsze osoby do-rosłe z nadciśnieniem tętniczym są narażone na zaburze-nie czynności poznawczych. W 2004 r. ukazały się wyniki badania Elias i wsp., w którym przez 20 lat obserwowano 529 osób z dwóch grup wiekowych: 18–46 lat i 47–83 lata. Czynności poznawcze oceniane były na podstawie analizy skali inteligencji Wechslera, a do modelowania tych zmian posłużono się dwuetapową metodą analizy krzywej wzrostu. Autorzy zaobserwowali, że wyższe ci-śnienie skurczowe, rozkurczowe oraz średnie stwierdza-ne u chorych na początku badania wiązało się istotnie z pogorszeniem w skali inteligencji wizualnej/płynnej – zarówno w młodszej, jak i starszej grupie wiekowej. W wieloletniej obserwacji młodzi dorośli są, tak samo jak osoby w podeszłym wieku, podatni na pogarszanie czyn-ności poznawczych wskutek podwyższonych wartości ci-śnienia tętniczego [7]. Również Suhr i wsp., opierając się na badaniu NHANES III (National Health and Nutrition
Examination Survey III), stwierdzili niekorzystny wpływ
nadciśnienia tętniczego na funkcje poznawcze u osób w wieku 20–59 lat, który ponadto zaznaczył się bardziej u osób poniżej 40. r.ż. [8].
Metaanaliza przeprowadzona na podstawie 19 kontrolo-wanych badań wykazała, że wysokie stężenie białka C-re-aktywnego (CRP, C-reactive protein) w surowicy chorych z nadciśnieniem tętniczym jest nie tylko istotnym czyn-nikiem ryzyka udarów mózgu, lecz także czynczyn-nikiem prognostycznym wystąpienia objawów otępiennych [9]. Wysuwa się również tezę, że nadciśnienie tętnicze sprzy-ja rozwojowi choroby Alzheimera, choć pogląd ten budzi liczne kontrowersje. Wielu autorów wskazuje, iż choroba Alzheimera dotyczy zwykle osób z normotensją, a rozwój zmian otępiennych w przebiegu tego schorzenia kojarzy się ze spadkiem ciśnienia tętniczego [6, 10–12].
W 2000 r. ogłoszono wyniki badania HAAS (Honolulu
-Asia Aging Study), w którym analizowano funkcje
po-znawcze u 204 mężczyzn pochodzenia azjatyckiego, a po
ich śmierci przeprowadzano badanie autopsyjne mózgu [6, 12]. Wykazano, że u chorych, u których w średnim wieku występowało najwyższe ciśnienie skurczowe, ją-dra wzgórza mają mniejszą objętość, a objętość komór bocznych jest większa. Masa ośrodkowego układu ner-wowego jest więc podobnie zmniejszona jak w chorobie Alzheimera. Nadciśnienie tętnicze zwiększa również ry-zyko atrofii rejonu hipokampa, co stanowi typową zmia-nę dla choroby Alzheimera [13]. U ponad 1/3 osób z cho-robą Alzheimera występuje także patologia naczyń mó-zgowych, a u ok. 1/3 pacjentów z naczyniopochodnym zespołem otępiennym stwierdza się patomorfologiczne wykładniki choroby Alzheimera w badaniu autopsyjnym [14]. Zatem oba stany chorobowe – otępienie pocho-dzenia naczyniowego i choroba Alzheimera – często ze sobą współistnieją, a próby ich rozróżnienia nie zawsze są łatwe. U pacjenta z udowodnioną chorobą Alzheime-ra należy okresowo kontrolować ciśnienie tętnicze, aby uniknąć zaniechania działań, które mogą opóźnić utratę sprawności umysłowej.
Nadciśnienie tętnicze zaburza czynności poznawcze najprawdopodobniej na skutek niedokrwienia spowodo-wanego zmianami w mikrokrążeniu mózgowym. Długo-trwałe nadciśnienie stanowi przyczynę zmian zwyrod-nieniowych i adaptacyjnych w oporowych naczyniach ośrodkowego układu nerwowego, co z kolei prowadzi do zwężenia naczyń mózgowych i zmniejszenia perfuzji [15, 16]. Stan naczyń siatkówki (które w okresie embrio-nalnym rozwijają się z naczyń mózgowych) jest ściśle związany z patologicznymi zmianami w mikrokrążeniu mózgowym. Obecność wylewów w jej obrębie, wysięków i mikrotętniaków wiąże się z częstszymi zaburzeniami poznawczymi [14]. Upośledzenie funkcji poznawczych zaznacza się zwłaszcza w patologiach siatkówki, które wynikają z przerwania bariery krew–siatkówka. Sugeruje to, że przerwanie bariery krew–mózg może odpowiadać za pojawienie się deficytów poznawczych. U części cho-rych stwierdza się mikrowylewy. Są one widoczne w ob-razie rezonansu magnetycznego jako drobne złogi he-mosyderyny powstałe w wyniku niewielkich krwawień. U osób z przewlekłym nadciśnieniem tętniczym wsku-tek przebudowy naczyń plateau autoregulacji krążenia mózgowego przesuwa się w kierunku wyższych ciśnień. Chroni to ośrodkowy układ nerwowy przed hiperperfu-zją w razie nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego. Obni-żenie ciśnienia, jakie może się zdarzyć z różnych przy-czyn u chorego z nadciśnieniem tętniczym, prowadzi do
zmniejszonej perfuzji i niedokrwienia. Długotrwałe sto-sowanie leków hipotensyjnych w odpowiednich dawkach może jednak znormalizować mózgową autoregulację przepływu krwi.
Zmiany niedokrwienne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego zwykło się łączyć z udarami mózgu o burz-liwym przebiegu klinicznym, które pozostawiają trwałe zaburzenia czynności poznawczych. Nie zawsze się pa-mięta, że niedokrwienie mózgu może być także wywoła-ne początkowo niemymi klinicznie udarami lakunarnymi oraz uszkodzeniem istoty białej. Rozlana choroba istoty białej ma charakter postępujący i klinicznie przejawia się pogorszeniem zdolności poznawczych, zaburzeniami chodu i upadkami. Progresja choroby następuje szybciej u osób starszych i z wysokim ciśnieniem rozkurczowym [14]. Szczególnie niekorzystne jest współistnienie udarów lakunarnych i uszkodzeń istoty białej.
Nasilenie zmian w istocie białej w przebiegu nadciśnienia tętniczego było przedmiotem badania CASCADE
(Car-diovascular Determinants of Dementia Study) [17]. W 10
grupach europejskich (w tym także polskiej) obserwo-wano, że zarówno wysokość ciśnienia tętniczego w prze-szłości (przed 5–20 laty), jak i obecne wartości ciśnie-nia tętniczego dodatnio korelowały z nasileniem zmian w istocie białej w okolicy okołokomorowej i w okolicach podkorowych. Wykazano również, że znaczny spadek ciśnienia rozkurczowego wiązał się z bardziej nasilony-mi znasilony-miananasilony-mi istoty białej. Autorzy tej pracy uważają, iż skuteczne leczenie hipotensyjne może zmniejszać ryzy-ko rozwoju objawów otępiennych, lecz należy brać także pod uwagę potencjalny niekorzystny wpływ nadmierne-go obniżania ciśnienia rozkurczowenadmierne-go [17].
Rozwój objawów otępiennych w przebiegu nadciśnienia tętniczego i związanych z nim zmian naczyniowych jest skokowy; zaczyna się nagle i po okresie znacznego po-gorszenia następuje okres stabilizacji, aż do następnego zaostrzenia dolegliwości [18]. Wynika to z występowa-nia udarów mózgu, które nagle wywołują lub pogłębia-ją objawy kliniczne. Stwierdzenie wczesnych zaburzeń zwieraczy, zespołu rzekomoopuszkowego czy objawów piramidowych również przemawia za rozpoznaniem tła naczyniowego zaburzeń. Zmiany naczyniowe w przebie-gu nadciśnienia mogą także prowadzić do choroby Bin-swangera wywołanej podkorowym uszkodzeniem istoty białej. Początkowo stwierdza się spowolnienie umysłowe,
trudności w podejmowaniu decyzji lub pogorszenie kon-centracji, natomiast upośledzenie pamięci jest stosunko-wo niewielkie. Pogorszenie zmian otępiennych w tej jed-nostce chorobowej następuje jednak szybko i nie wiąże się z udarem mózgu lub przejściowym niedokrwieniem ośrodkowego układu nerwowego. Chorzy wykazują róż-ne objawy róż-neurologiczróż-ne, takie jak: asymetryczróż-ne i pa-tologiczne odruchy, zaburzenia sensoryczne czy objawy pseudoopuszkowe [14].
TERAPIA HIPOTENSYJNA – CZY MOŻNA PRZECIWDZIAŁAĆ WYSTĄPIENIU ZMIAN OTĘPIENNYCH?
Leczenie rozwiniętego otępienia dużo kosztuje i przynosi jedynie bardzo nieznaczne korzyści, a jedynym sposo-bem zahamowania tendencji wzrostowej częstości zmian otępiennych jest odpowiednia prewencja. Wobec udo-wodnionego związku nadciśnienia tętniczego i upośle-dzenia funkcji poznawczych pochoupośle-dzenia naczyniowego nasuwa się sugestia, że skuteczna terapia nadciśnienia tętniczego może zmniejszyć ryzyko rozwoju zmian otę-piennych. Dotychczas przeprowadzono kilka dużych, randomizowanych badań klinicznych, w których ocenia-no, czy terapia hipotensyjna zmniejsza ryzyko upośledze-nia czynności poznawczych.
Pierwszym badaniem, które m.in. analizowało to zagad-nienie, była próba kliniczna SHEP (Systolic Hypertension
in the Elderly Program) [19]. W badaniu tym oceniano
wpływ terapii diuretykiem (lub ewentualnie dodatkowo β-adrenolitykiem) na prewencję rozwoju objawów otę-piennych u chorych z izolowanym nadciśnieniem skur-czowym. Po 5 latach terapii różnica ciśnień między gru-pą leczoną i przyjmującą placebo wynosiła 12/4 mmHg. Terapia hipotensyjna spowodowała 16-procentowy, lecz statystycznie nieznamienny spadek ryzyka pojawienia się objawów demencji [19].
Głównym celem badania PROGRESS (Perindopril
Pro-tection Against Recurrent Stroke Study) było
przeanalizo-wanie możliwości zmniejszenia liczby ponownych uda-rów mózgu w wyniku leczenia perindoprilem i ewentu-alnie dodatkowo indapamidem, a celem uzupełniającym – ocena wpływu terapii na czynności poznawcze [20]. W podgrupie chorych leczonych perindoprilem podawa-nym łącznie z indapamidem w porównaniu z podgrupą otrzymującą tylko perindopril ciśnienie tętnicze
zmniej-szyło się po 4 latach terapii o 9/4 mmHg, a liczba ponow-nych udarów mózgu – o 43%. U wszystkich badaponow-nych wyjściowo, po 6 oraz po 12 miesiącach, a następnie co rok określano zdolności poznawcze za pomocą kwestiona-riusza MMSE (Mini-Mental State Examination). U 84% osób, u których wyjściowo nie występowało zaburzenie czynności poznawczych, w wyniku łącznego podawania perindoprilu i indapamidu obserwowano 31-procentową redukcję ryzyka rozwoju otępienia. Natomiast u pozo-stałych 16% chorych z wyjściowymi zmianami w teście MMSE opisana terapia nie hamowała dalszego postępu zmian otępiennych [20].
Największą nadzieję na skuteczne zapobieganie zmia-nom otępiennym przyniosły wyniki badania Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe) [21]. Objęto nim 4695 osób powyżej 60. r.ż., u których ciśnienie skurczowe wynosiło 160–219 mmHg, zaś rozkurczowe – poniżej 95 mmHg. Połowa chorych otrzymywała placebo; pozo-stałych leczono nitrendypiną lub, w razie potrzeby, do-datkowo inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE-I,
angiotensin-converting enzyme inhibitor) i diuretykiem.
U chorych leczonych nitrendypiną końcowe ciśnienie tętnicze wynosiło 151/79 mmHg, zaś w grupie przyjmu-jącej placebo – 161/84 mmHg. Stosowanie nitrendypi-ny skutkowało 42-procentową redukcją udarów mózgu, a test MMSE wykazał 55-procentowy spadek ryzyka wy-stąpienia objawów otępiennych. Bliższa analiza wykazała, że istotnie statystycznie zmniejszyła się nie tylko liczba pacjentów z otępieniem wywołanym zmianami naczy-niowymi typowymi dla nadciśnienia tętniczego, lecz tak-że liczba osób z chorobą Alzheimera. Korzystne wyniki tego badania skłoniły jego inicjatorów do przedłużenia obserwacji chorych z nadciśnieniem, ale ze względów etycznych wszystkim (także chorym z grupy otrzymują-cej placebo) podawano nitrendypinę. W kolejnych latach badania nadal się utrzymywała, a nawet wzrosła, istotna różnica ryzyka rozwoju zmian otępiennych na korzyść osób od początku leczonych nitrendypiną [21].
Kolejnym badaniem była duża próba kliniczna (4964 chorych w wieku 70–89 lat) o akronimie SCOPE
(Stu-dy on Cognition and Prognosis in the Elderly), w której
przez okres średnio 3,7 roku oceniano wpływ kande-sartanu w dawce 8–16 mg/24 h na zahamowanie upo-śledzenia czynności poznawczych i rozwoju otępienia u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym [22, 23]. Połowa chorych otrzymywała kandesartan, pozostali – placebo.
Badani z obu podgrup otrzymywali dodatkowo inne leki hipotensyjne, jeśli zachodziła potrzeba odpowiedniej redukcji ciśnienia tętniczego. Nie zaobserwowano żad-nej różnicy w teście MMSE pomiędzy porównywanymi grupami chorych. Krytycy badania podkreślają jednak, że maksymalna dawka kandesartanu wynosi 32 mg/24 h, natomiast średnia dawka tego leku stosowana w badaniu wynosiła jedynie 11,6 mg/24 h. Ponadto znaczna część chorych zakwalifikowana pierwotnie do grupy placebo rozpoczęła terapię lekami hipotensyjnymi, co znacznie utrudniło prawidłową ocenę punktów końcowych. W 2005 r. ukazała się metaanaliza Feigina i wsp. podsu-mowująca dotychczasowe wyniki terapii hipotensyjnej w zapobieganiu zmianom otępiennym [24]. Autorzy wykazali 20-procentowy nieistotny statystycznie spadek ryzyka wystąpienia zmian otępiennych w wyniku terapii hipotensyjnej. W 2006 r. aż trzy zespoły autorów opra-cowały trzy różne metaanalizy oceniające wpływ leków hipotensyjnych na prewencję występowania zmian otę-piennych. McGuinness i wsp. zaobserwowali 11-procen-towy, również nieistotny spadek częstości występowania zmian otępiennych u chorych z nadciśnieniem tętniczym w wyniku terapii hipotensyjnej [25]. Birkenhäger i Staes-sen odnotowali zaś 25-procentowy istotny spadek często-ści zmian otępiennych w wyniku terapii hipotensyjnej, zwłaszcza podczas stosowania antagonistów wapnia [26]. Wreszcie Birns i wsp. porównali wyniki terapii u 19 501 chorych z 16 randomizowanych badań klinicznych i wy-kazali zmniejszenie ryzyka upośledzenia pamięci natych-miastowej i opóźnionej, natomiast terapia hipotensyjna pozostała bez wpływu na funkcje wykonawcze [27]. W 2008 r. ukazały się wyniki badania HYVET
(HYper-tension in the Very Elderly Trial), oceniającego wpływ
terapii hipotensyjnej na śmiertelność, częstość powikłań sercowo-naczyniowych i ryzyko rozwoju zmian otępien-nych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku ≥ 80 lat [28]. Badanie ukończono przed planowanym czasem z uwagi na istotny spadek śmiertelności chorych leczonych indapamidem i, w razie potrzeby, dodatkowo perindoprilem. Terapia ta spowodowała także nieistot-ną 14-procentową redukcję ryzyka pojawienia się zmian otępiennych. Nie można wykluczyć, że dalsze prowadze-nie badania zaowocowałoby bardziej widoczną redukcją częstości występowania upośledzenia funkcji poznaw-czych. Autorzy badania HYVET zestawili jego wyniki z metaanalizą opartą na badaniach PROGRESS, Syst-Eur
oraz SHEP i zaobserwowali, że terapia hipotensyjna istot-nie statystyczistot-nie zapobiega pogarszaniu się zdolności po-znawczych i chroni przed rozwojem zmian otępiennych w przebiegu nadciśnienia tętniczego [28].
Ostatnie badania wykazały również inną ciekawą właści-wość dotyczącą leków z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny, która będzie szczególnie istotna właśnie u pacjentów w wieku podeszłym. Ponieważ wśród ACE -I wyróżniamy leki działające ośrodkowo (np. lisinopril), wysuwana jest hipoteza, że ośrodkowe działanie może się wiązać z korzyściami dla pacjentów, wyrażonymi m.in. poprawą funkcji poznawczych. W jednym z niedawno przeprowadzonych badań porównywano wpływ na funk-cje poznawcze ACE-I oddziałujących ośrodkowo z wpły-wem leków z tej samej grupy niewykazujących działania ośrodkowego u pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą Alzheimera albo z otępieniem naczyniopochodnym lub o mieszanej etiologii [29]. Na podstawie wyników uzyska-nych w skali MMSE na początku badania oraz po 6 miesią-cach od włączenia leków u pacjentów niestosujących ich do tej pory – w grupie otrzymującej leki działające ośrod-kowo odnotowano poprawę wyniku wyjściowego, podczas gdy w drugiej grupie nastąpiło pogorszenie wyniku (+1,2 pkt vs -1,0 pkt; p = 0,001), a tym samym funkcji poznaw-czych. W innym badaniu, przeprowadzonym na grupie 1445 osób leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego, wykazano, że korzystny wpływ wyrażony redukcją ryzyka wystąpienia umiarkowanych zaburzeń funkcji poznaw-czych widoczny był tylko w przypadku nielicznych przed-stawicieli klasy inhibitorów konwertazy angiotensyny, w tym lisinoprilu [30]. Spostrzeżenia te wymagają potwier-dzenia w innych dużych randomizowanych badaniach kli-nicznych, niemniej jednak sugerują, że tylko wybrane leki z grupy ACE-I mogą pozytywnie oddziaływać na funkcje poznawcze u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. ZMIANY OTĘPIENNE MOŻLIWĄ PRZYCZYNĄ NISKIEJ SKUTECZNOŚCI TERAPII
HIPOTENSYJNEJ
Większość chorych z nadciśnieniem tętniczym lub otę-pieniem nie jest wykrywana przez system opieki zdro-wotnej. Rozpoznanie nadciśnienia odgrywa ważną rolę ze względu na jego wpływ na ryzyko sercowo-naczynio-we, z kolei wykrycie zaburzeń czynności poznawczych i otępienia – z powodu potencjalnego wpływu tych zabu-rzeń na przestrzeganie przez chorego zaleceń lekarskich (compliance) [31].
U pacjentów ze zmianami otępiennymi nieprzestrzega-nie zaleceń lekarskich może się przejawiać przypadkowy-mi błędaprzypadkowy-mi w dawkowaniu lub stosowaniu leków, w tym m.in. ich nadużywaniem, przyjmowaniem zbyt małej liczby lub dawek leków, przedwczesnym zakończeniem leczenia lub niezrealizowaniem recepty [32]. Ponadto otępienie naczyniopochodne może znacznie ograniczać świadomość zasadności terapii, co również wpływa nega-tywnie na przestrzeganie zasad. U pacjentów, u których zebranie wywiadu jest utrudnione z uwagi na zaburze-nia funkcji poznawczych, informacje powinny zostać uzupełnione przez członka rodziny albo opiekuna. Jeżeli lekarz prowadzący ma jakiekolwiek wątpliwości co do sa-modzielności pacjenta, powinien w proces leczenia zaan-gażować jego rodzinę lub opiekuna [33].
WINPOCETYNA W PREWENCJI I LECZENIU ŁAGODNYCH ZABURZEŃ POZNAWCZYCH I OTĘPIENIA
Należy zadać sobie pytanie, czy oprócz leków hipotensyj-nych w terapii wspomagającej warto podawać dodatkowo inne leki w celu profilaktyki łagodnych zaburzeń poznaw-czych (MCI) u pacjentów, u których głównym czynni-kiem ryzyka jest nadciśnienie tętnicze. We współczesnej medycynie szeroko stosuje się grupę leków określanych jako prokognitywne (nootropowe). Ich cechę wspólną stanowi stymulowanie przemiany materii ośrodkowego układu nerwowego, co ma skutkować aktywizacją pro-cesów poznawczych i pamięci. Wśród nich najbardziej odpowiednim kandydatem do stosowania w profilaktyce łagodnych zaburzeń poznawczych jest, zdaniem autora, winpocetyna. Wyniki badań wskazują na ogólny wpływ tego leku na podnoszenie metabolizmu mózgowego, co wydaje się mieć podstawowe znaczenie w farmakoterapii zaburzeń krążenia mózgowego i zaburzeń poznawczych. Stosowanie winpocetyny powoduje zwiększenie
prze-pływu mózgowego (efekt wazodylatacyjny), zwięk-szenie wykorzystania glukozy i tlenu przez mózg, zwiększenie produkcji ATP w komórkach mózgu oraz podniesienie stężenia neurotransmiterów uczestni-czących w procesach pamięciowych, takich jak:
norad-renalina, dopamina i serotonina [34].
Winpocetyna jest syntetycznym estrem winkaminy, alka-loidu wyizolowanego z liści barwinka mniejszego
(Vin-ca minor). Syntezy tego leku dokonano w laboratoriach
badań klinicznych stosowano oryginalny preparat Ca-vinton, który występuje w tabletkach 5 mg. Drugim ory-ginalnym preparatem jest Cavinton Forte, występujący w dawce 10 mg. Poza tym na rynku farmaceutycznym funkcjonuje wiele preparatów generycznych. Winpo-cetyna jest również składnikiem preparatów złożonych mających poprawiać pamięć (memory enhancers, brain
boosters).
Obecnie wiadomo, że winpocetyna w terapii chorób ośrodkowego układu nerwowego jest lekiem, można by rzec, multipotencjalnym. Jej działanie farmakologicz-ne wiąże się z kilkoma mechanizmami, wśród których główną rolę odgrywają:
• selektywne blokowanie Ca2+ -kalmodulinozależ-nej fosfodiesterazy (PDE-1), wywołujące
rozsze-rzenie naczyń mózgowych, zwiększenie przepływu mózgowego oraz neuroprotekcyjne działanie winpo-cetyny
• blokowanie napięciowo-zależnych kanałów sodo-wych, działające neuroprotekcyjnie oraz
potencjal-nie przeciwdrgawkowo
• inne mechanizmy neuroprotekcyjne, takie jak:
wymiatanie wolnych rodników hydroksylowych [5], zapobieganie uszkadzającemu wpływowi kwasu glu-taminowego, hamowanie wychwytu zwrotnego ade-nozyny oraz działanie poprzez obwodowe receptory benzodiazepinowe
• hamowanie adhezji i agregacji płytek krwi oraz zwiększanie plastyczności erytrocytów,
wywołują-ce korzystne działanie reologiczne leku
• zwiększanie stężenia noradrenaliny, dopaminy i acetylocholiny – neurotransmiterów biorących
udział w procesach pamięciowych – oraz kwasu di-hydroksyfenylooctowego (DOPAC), głównego meta-bolitu dopaminy
• hamowanie zwrotnego aksoplazmatycznego transportu czynnika wzrostu nerwów (NGF, nerve
growth factor) w nerwach obwodowych, wywołujące
efekt antynocyceptywny
• hamowanie procesu zapalnego poprzez bezpo-średnie hamowanie kompleksu kinaz
w mechani-zmie niezależnym od PDE-1 [35].
Badania doświadczalne dowodzą, że winpocetyna wyka-zuje znaczące działanie neuroprotekcyjne w różnych modelach doświadczalnych niedokrwienia i niedotlenie-nia mózgu in vivo oraz in vitro [36, 37]. W badai niedotlenie-niach
do-świadczalnych winpocetyna poprawia także przepływ
przez patologicznie zwężone naczynia mózgowe. Nie
obserwuje się przy tym niekorzystnego terapeutycznie efektu podkradania, ponieważ wpływ leku na prawidło-we naczynia jest niewielki [38]. Co niezwykle korzystne terapeutycznie, nawet wysokie dawki leku nie powodują hipotonii, ponieważ winpocetyna nie wpływa w sposób istotny na naczynia obwodowe. Winpocetyna wykazuje również zdecydowanie pozytywny wpływ na
metabo-lizm mózgowy. Wyniki badań pokazują, że lek
podwyż-sza zużycie tlenu przez tkankę mózgową [39] oraz zapo-biega podwyższeniu miejscowego zużycia glukozy w mo-delach zwierzęcych [38]. Wyniki eksperymentów dowo-dzą również pozytywnego efektu winpocetyny
zasto-sowanej w zaburzeniach poznawczych. Udowodniono
np. jej nootropowe działanie w modelu zaburzeń pamięci u szczura wywołanych hipoksją lub działaniem skopola-miny [40]. Przewlekła terapia winpocetyną prowadzo-na przez 21 dni poprawiała także zdolności pozprowadzo-nawcze u szczurów, u których zaburzenia pamięci i umiejętność uczenia się wywoływano eksperymentalnie streptozocy-ną. W modelu tym winpocetyna obniżała również stę-żenie wskaźników stresu oksydacyjnego (MDA, nitraty) i podwyższała obniżone stężenie glutationu. Lek hamo-wał także wzrost stężenia acetylocholinesterazy i dehy-drogenazy mleczanowej, co tłumaczy prokognitywny i cytoprotekcyjny efekt jego działania [41].
Mimo że termin „przewlekłe zaburzenia krążenia
mó-zgowego”, podobnie jak „przewlekła niewydolność
krę-gowo-podstawna”, stworzony przez Denny’ego-Browna, nie znalazł miejsca w obecnie obowiązującej terminologii neurologicznej, doświadczenie kliniczne autorów podpo-wiada, że można wyodrębnić grupę pacjentów cierpią-cych na takie zaburzenia (bóle głowy, układowe i nieukła-dowe zawroty głowy, łagodne zaburzenia poznawcze). Są to szczególnie chorzy obarczeni czynnikami ryzyka taki-mi jak nadciśnienie tętnicze czy cukrzyca. U tych pacjen-tów można nierzadko zaobserwować pozytywną reakcję kliniczną na podawaną doustnie w dawce 30 mg/24 h winpocetynę, stosowaną najczęściej jako terapia doda-na do leku przeciwpłytkowego (kwas acetylosalicylowy, klopidogrel) i hipotensyjnego. Przemawiają za tym także wyniki badania klinicznego przeprowadzonego metodą podwójnie zaślepionej próby u pacjentów z „przewlekły-mi starczyz „przewlekły-mi zaburzeniaz „przewlekły-mi krążenia mózgowego”, któ-re wykazało wyższą skuteczność dawki 30 mg/24 h niż dawki 15 mg/24 h. Istotną poprawę w funkcjonowaniu
chorych stwierdzano w skalach klinicznych: Clinical
Glo-bal Impression (CGI) Scale, Sandoz Clinical Assessment-Geriatric (SCAG) Scale, i Mini-Mental Status Question- naire (MMSQ). Podczas badania nie zanotowano
poważ-nych działań niepożądapoważ-nych [42].
Wyniki badań randomizowanych, wykonanych metodą podwójnie zaślepionej próby, które zostały przeprowa-dzone w latach 1970–1980, wskazują na pozytywne efek-ty terapii winpoceefek-tyną u chorych z otępieniem, choć nie pozwalają obecnie na dokładne rozróżnienie pacjen-tów z otępieniem naczyniowym, chorobą Alzheimera i być może innymi typami otępień [43]. Metaanaliza 7 badań klinicznych dotyczących skuteczności winpo-cetyny przeprowadzonych w sumie u 731 chorych z ze-społem psychoorganicznym wykazała wyższość dawki 30 mg/24 h nad dawką 15 mg/24 h. U chorych stosują-cych wyższą dawkę stwierdzono istotną klinicznie po-prawę w testach CGI i Short Cognitive Performance Test (SKT) [44]. Ostatnio potwierdzono również skuteczność winpocetyny w leczeniu zaburzeń pamięci i koncentra-cji u pacjentów z zespołami otępiennymi o różnej etio-logii, w tym u chorych z padaczką [45]. Pozytywne są też wyniki badań klinicznych dotyczących zastosowa-nia winpocetyny w łagodnych zaburzezastosowa-niach
poznaw-czych. Wyniki pilotażowego, 12-tygodniowego badania
oceniającego skuteczność winpocetyny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi wskazują na jej pozytywne efekty działania oceniane w skalach neu-ropsychologicznych: MMSE, Alzheimer’s Disease
Assess-Wkład autorów/Authors’ contributions: Marcin Barylski: 50%; Tomasz Berkowicz: 50%. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji
Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
ADRES DO KORESPONDENCJI
dr n. med. Marcin Barylski, FESC
Klinika Chorób Wewnętrznych i Rehabilitacji Kardiologicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi
90-647 Łódź, pl. Hallera 1 tel.: (42) 639-30-80 e-mail: mbarylski3@wp.pl
STRESZCZENIE
Zmiany otępienne stanowią coraz częstszy problem w polskim społeczeństwie. Zarówno w badaniach epidemio-logicznych, jak i prospektywnych wykazano, że wieloletnie nadciśnienie tętnicze może prowadzić do upośledzenia funkcji poznawczych i rozwoju objawów otępiennych. Na podstawie dotychczasowych badań można przypuszczać, że skuteczna terapia hipotensyjna istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia tych zmian u chorych z nadciśnieniem tęt-niczym. Jednocześnie należy pamiętać, iż zaburzenia funkcji poznawczych, które współwystępują z nadciśnieniem tętniczym, mogą istotnie pogarszać współpracę z pacjentem, co czyni terapię hipotensyjną nieskuteczną i zwiększa ryzyko wielu powikłań. Wyniki badań klinicznych i przedklinicznych wskazują na możliwość zastosowania w takich przypadkach winpocetyny, w stosunku do której udowodniono korzystny wpływ na funkcje poznawcze.
Słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze, zaburzenia funkcji poznawczych, winpocetyna
ment Scale – Cognitive Subscale (ADAS-Cog) oraz CGI.
W pracy wykazano również wzrost prędkości przepływu krwi w tętnicy środkowej mózgu u pacjentów leczonych winpocetyną [46]. Pozytywne rezultaty badania pilota-żowego potwierdziły wyniki badania 18-miesięcznego. Dawka winpocetyny 30 mg/24 h przynosiła istotną staty-stycznie znamienną poprawę w testach MMSE i ADAS- -Cog u pacjentów z MCI [47].
Wyniki badań klinicznych i przedklinicznych przema-wiają zatem za możliwością zastosowania winpocetyny w profilaktyce zaburzeń poznawczych także u chorych, u których czynnikiem ryzyka ich wystąpienia jest nadciś- nienie tętnicze.
ABSTRACT
Cognitive impairment is an increasingly common problem affecting Polish society. Both epidemiological and pro-spective studies demonstrated that long-standing hypertension can lead to impaired cognitive functions and devel-opment of symptoms of dementia. Basing on current research, we can suppose that effective antihypertensive ther-apy significantly reduces the risk of these changes in patients with hypertension. At the same time it should be em-phasized that the cognitive impairment which coexists with hypertension can worsen cooperation with the patient, leading to ineffective antihypertensive therapy and increasing the risk of many complications. Results of clinical and preclinical trials indicate a possible use of vinpocetine in such cases due to its beneficial effect on cognitive functions.
Key words: arterial hypertension, cognitive impairment, vinpocetine
Piśmiennictwo:
1. Johnston S.V., O’Meara E.S., Manolio T.A. et al.: Cognitive impairment and decline are associated with carotid artery disease in patients without clinically evident cerebrovascular disease. Ann. Intern. Med. 2004; 140: 237-247.
2. Kilander L., Nyman H., Boberg M., Lithell H.: Hypertension is related to cognitive impairment: a 20-year follow-up study of 999 men. Hypertension 1998; 31: 780-786.
3. Skoog I., Lernfelt B., Landahl S.: 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet 1996; 347: 1141-1145.
4. Elias M.E., Wolf P.A., D’Agostino R.B.: Untreated blood pressure level is inversely related to cognitive functioning: the Framingham Study. Am. J. Epidemiol. 1993; 138: 353-364.
5. Tzourio C., Dufouil C., Ducimetiere P., Alperovitsch A.: Cognitive decline in individuals with high blood pressure. Neurology 1999; 53: 1948-1952. 6. Launer L.J., Masaki K., Petrovitch H. et al.: The association between midlife blood pressure levels and late-life cognitive function. The Honolulu-Asia Aging
Study. JAMA 2004; 292: 2237-2242.
7. Elias P.K., Elias M.F., Robbins M.A., Budge M.M.: Blood pressure-related cognitive decline: does age make a difference? Hypertension 2004; 44: 631-636. 8. Suhr J.A., Stewart J.C., France C.R.: The relationship between blood pressure and cognitive performance in the Third National Health and Nutrition
Exam-ination Survery (NHANES III). Psychosom. Med. 2004; 66: 291-297.
9. Kuo H.K., Yen C.J., Chang C.H. et al.: Relation of C-reactive protein to stroke, cognitive disorders, and depression in the general population: systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2005; 4(6): 371-380.
10. Bellew K.M., Pigeon J.G., Stang P.E. et al.: Hypertension and the rate of cognitive decline in patients with dementia of the Alzheimer type. Dis. Assoc. Dis-ord. 2004; 18(4): 208-213.
11. Launer L.J., Masaki K., Petrovitch H. et al.: The association between midlife blood pressure levels and late-life cognitive function. JAMA 1995; 274: 1846- -1851.
12. Launer L.J., Ross G.W., Petrovitch H. et al.: Midlife blood pressure levels and dementia: the Honolulu-Asia aging study. Neurobiol. Aging. 2000; 21: 49-55. 13. Korf E.S., White L.R., Scheltens P., Launer L.J.: Midlife blood pressure and the risk of hippocampal atrophy. The Honolulu Asia Aging Study. Hypertension
2004; 44: 29-34.
14. Manolio T.A., Olson J., Longstreth W.T.: Nadciśnienie tętnicze a funkcje poznawcze: patofizjologiczny wpływ nadciśnienia tętniczego na mózg. Medycyna po Dyplomie 2004; 13(15): 88-98.
15. Jennings J.R.: Autoregulation of blood pressure and thought: preliminary results of an application of brain amaging to psychosomatic medicine. Psycho-som. Med. 2003; 65: 384-395.
16. Mulvany M.J.: Small artery remodeling and significance in the development of hypertension. New Physiol. Sci. 2002; 17: 105-109.
17. van Dijk W.J., Breteler M.M.B., Schmidt R. et al.; CASCADE Consortium: The association between blood pressure, hypertension, and cerebral white matter lesions: cardiovascular determinants of dementia study. Hypertension 2004; 44: 625-630.
18. Majeski E.I., Widener C.E., Basile J.: Hypertension and dementia: does blood pressure control favorably affect cognition? Curr. Hypertens. Rep. 2004; 6: 357-362.
19. Di Bari M., Pahor M., Franse L.V.: Dementia and disability outcomes in large hypertension trials: lessons learned from the systolic hypertension in elderly program (SHEP) trial. Am. J. Epidemiol. 2001; 153: 72-78.
20. The PROGRESS Collaborative Group: Effects of blood pressure lowering with perindopril and idapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Arch. Intern. Med. 2003; 163: 1069-1075.
21. Forette F., Seux M.I., Staessen J.A.: The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Study. Arch. Intern. Med. 2002; 162: 2046-2052.
22. Lithell H., Hansson L., Skoog I. et al.: The Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE); outcomes in patients not receiving add-on therapy after randomization. J. Hypertension 2004; 22: 1605-1612.
23. Lithell H., Hansson L., Skoog I.: The Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE); principal results of a randomized double-blind intervention trial. J. Hypertens. 2003; 21: 875-886.
24. Feigin V., Ratnasabapathy Y., Anderson C.: Does blood pressure lowering treatment prevents dementia or cognitive decline in patients with cardiovascu-lar and cerebrovascucardiovascu-lar disease? J. Neurol. Sci. 2005; 229-230: 151-155.
25. McGuinness B., Todd S., Passmore P.: The effects of blood pressure lowering on development of cognitive impairment and dementia in patients without apparent prior cerebrovascular disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; 2: CD004034.
26. Birkenhäger W.H., Staessen J.A.: Progress in cardiovascular diseases: cognitive function in essential hypertension. Prog. Cardiovascular Dis. 2006; 49: 1-10. 27. Birns J., Morris R., Donaldson N., Kalra L.: The Effects of blood pressure reduction on cognitive function: a review of effects based on pooled data from
clinical trials. J. Hypertens. 2006; 24: 1907-1914.
28. Peters R., Beckett N., Forette F. et al.; HYVET investigators.: Incident dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in the Very Elderly Trial cognitive function assessment (HYVET-COG): a double-blind, placebo controlled trial. Lancet Neurol. 2008; 7: 683-689.
30. Solfrizzi V., Scafato E., Frisardi V. et al.; Italian Longitudinal Study on Aging Working Group: Angiotensin-converting enzyme inhibitors and incidence of mild cognitive impairment. The Italian Longitudinal Study on Aging. Age (Dordr) 2013; 35: 441-453.
31. Guo Z., Fratiglioni L., Zhu L. et al.: Occurrence and progression of dementia in a community population aged 75 years and older: relationship of antihy-pertensive medication use. Arch. Neurol. 1999; 56: 991-996.
32. Hagström B., Mattsson B., Rost I.M., Gunnarsson R.K.: What happened to the prescriptions? A single, short, standardized telephone call may increase compliance. Fam. Pract. 2004; 21: 46-50.
33. Grodzicki T., Gryglewski R., Tomasik T. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym w wieku podeszłym. Wytyczne Kolegium Lekarzy Rodzin-nych w Polsce, Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego, Polskiego Towarzystwa Gerontologicznego. Gerontol. Pol. 2012; 20(4): 119-147. 34. Kiss B., Karpati E.: Mechanism of action of vinpocetine. Acta Pharm. Hung. 1996; 66: 213-224.
35. Berkowicz T.: Winpocetyna w codziennej praktyce klinicznej – znane wskazania i nowe perspektywy terapii. Prz. Lek. 2012; supl. 4: 1-4.
36. Lamar J.C., Poignet H., Beaughard M.: Calcium antagonist activity of vinpocetine and vincamine in several models of cerebral ischemia. Drug Develop. Res. 1988; 14: 297-304.
37. Krieglstein J., Rischke R.: Vinpocetine increases the neuroprotective effect of adenosine in vitro. Eur. J. Pharmacol. 1991; 205: 7-10.
38. Rischke R., Krieglstein J.: Effects of vinpocetine on local cerebralblood flow and glucose utilization seven days after forebrain ischemia in the rat. Pharma-cology 1990; 41: 153-160.
39. Karpati E., Szporny L.: General and cerebral haemodynamic activity of ethyl apovincaminate. Arzneimittelforschung 1976; 26: 1908-1912.
40. DeNoble V.J., Repetti S.J., Gelpke L.W. et al.: Vinpocetine: nootropic effects on scopolamine-induced and hypoxia-induced retrieval deficits of a step-through passive avoidance response in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986; 24(4): 1123-1128.
41. Deshmukh R., Sharma V., Mehan S. et al.: Amelioration of intracerebroventricular streptozotocin induced cognitive dysfunction and oxidative stress by vinpocetine – a PDE1 inhibitor. Eur. J. Pharmacol. 2009; 620: 49-56.
42. Balestreri R., Fontana L., Astengo F.: A double-blind placebo controlled evaluation of the safety and efficacy of vinpocetine in the treatment of patients with chronic vascular senile cerebral dysfunction. J. Am. Geriatr. Soc. 1987; 35(5): 425-430.
43. Szatmari S.Z., Whitehouse P.J.: Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst. Rev. 2003; 1: CD003119.
44. Nagy Z., Varga P., Kovacs L. et al.: Cavinton metaanalizis. Krónikus cerebrovascularis betegségek per os vinpocetin kezeléséről folytatott dupla vak, place-bo kontrollált vizsgálatok metaanalizise. Praxis 1998; 7: 63-68.
45. Ogunrin A.O.: Effect of Vinpocetine (Cognitol™) on Cognitive Performances of a Nigerian Population. Ann. Med. Health Sci. Res. 2014; 4: 654-661. 46. Valikovics A.: [Investigation of the effect of vinpocetine on cerebral blood flow and cognitive functions]. Ideggyogy Sz. 2007; 60(7-8): 301-310. 47. Valikovics A., Csanyi A., Nemeth L.: Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions. Idegyogy Sz. 2012; 65: 115-120.
