Postępy w leczeniu zakażeń wieloopornymi szczepami bakterii gram-dodatnich w oddziałach chorób zakaźnych

PRACA POGLĄDOWA

POSTĘPY W LECZENIU ZAKAŻEŃ WIELOOPORNYMI

SZCZEPAMI BAKTERII GRAM-DODATNICH W ODDZIAŁACH

CHORÓB ZAKAŹNYCH

ADVANCES IN TREATMENT OF INFECTIONS WITH MULTI-RESISTANT STRAINS

OF GRAM-POSITIVE BACTERIA IN THE DEPARTMENTS OF INFECTIOUS DISEASES

✎

Klinika Chorób Zakaźnych i Tropikalnych Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum Oddział Kliniczny Chorób Zakaźnych Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie

STRESZCZENIE:

Zakażenia wieloopornymi szczepami bakterii Gram-dodatnich są coraz większym problemem epidemiologicznym i terapeutycznym. Do niedawna były to przede wszystkim zakażenia wewnątrzszpitalne, obecnie są to również zakażenia nabyte de novo w warunkach pozaszpitalnych. Zakażenie skóry i tkanek miękkich jest wywołane głównie przez bakterie Gram-dodatnie, z systematycznym wzrostem udziału bakterii metycylinoopornych czy wankomycynoopornych. Szybko nara-stająca oporność tych bakterii stała się impulsem dla stworzenia nowych grup leków aktywnych wobec tego typu szczepów. W artykule omówiono współcze-sne zasady leczenia zakażeń skóry i tkanek miękkich, z uwzględnieniem nowych opcji terapeutycznych, w tym glikopeptydów drugiej generacji.

SŁOWA KLUCZOWE: zakażenie skóry i tkanek miękkich, MRSA, lipoglikopeptydy, dalbawancyna

ABSTRACT:

Infections with multi-resistant strains of Gram-positive bacteria are an incre-asing challenge in the selection of therapeutic options. This type of infection is not only a nosocomial infection, but may also be acquired de novo in out--of-hospital conditions. Infection of skin and soft tissues is mainly caused by Gram-positive bacteria with a systematic increase in the strains of methicillin--resistant or vancomycinmethicillin--resistant bacteria. This unfavorable trend caused the necessity to create new groups of drugs active against this type of strains. The article discusses the principles of treatment of skin and soft tissue infections taking into account new therapeutic options in the form of the second genera-tion of glycopeptides.

KEY WORDS: skin and soft tissue infections, MRSA, lipoglycopeptides, dalbavancin

m

Mirosław Jawień

Oddział Kliniczny Chorób Zakaźnych Szpital Uniwersytecki

ul. Śniadeckich 5, 31-531 Kraków Tel.: 12 424 73 50

mjawien@interia.pl Wpłynęło: 10.08.2018 Zaakceptowano: 07.09.2018 Opublikowano on-line: 12.09.2018 Cytowanie: Jawień M, Garlicki AM. Postępy w leczeniu zakażeń wieloopornymi szcze-pami bakterii gram-dodatnich w oddziałach chorób zakaźnych.

Zakażenia XXI wieku 2018;1(4):153–159. doi: 10.31350/zakazenia/2018/4/Z2018026

Copyright by MAVIPURO Polska Sp. z o.o., Warszawa, 2018. Wszystkie prawa zastrzeżone. Żadna część niniejszej publikacji nie może być powielana i rozpowszechniana w jakiejkolwiek formie i w jakikolwiek sposób bez zgody wydawcy.

154

Zakażenia bakteriami Gram-dodatnimi są coraz częstszym powodem hospitalizacji w  oddziałach chorób zakaźnych. Wśród głównych jednostek chorobowych dominują ostre za-każenia skóry i tkanki podskórnej; róża, martwicze zapalenie powięzi czy zapalenie tkanki podskórnej (cellulitis). Kolejną grupę stanowią zakażenia uogólnione wywołane przez bak-terie Gram-dodatnie: posocznica, zapalenie opon mózgowo--rdzeniowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, ropnie mózgu czy ropnie nad- i podtwardówkowe rdzenia kręgowego.

Osobną jednostką chorobową będącą w ostatnich latach bardzo częstą przyczyną hospitalizacji w  oddziale chorób zakaźnych są  zakażenia wywołane przez bakterie

Clostri-dium difficile. Biorąc pod uwagę rodzaj czynnika

etiologicz-ne, zakażenia bakteriami Gram-dodatnimi są  najczęściej wywołane przez gronkowce i paciorkowce, a dominującym gatunkiem jest Staphylococcus aureus  [1]. Od  kilkunastu lat obserwuje się niepokojący trend narastania oporności ziarenkowców Gram-dodatnich na  antybiotyki i  chemio-terapeutyki. Coraz częściej przyczyną zakażenia są  wielo-oporne szczepy: Staphylococcus aureus, Enterococcus spp. czy Streptococcus pneumoniae. Powszechnym zjawiskiem wśród ziarenkowców Gram-dodatnich jest występowanie mechanizmu oporności na  antybiotyki β-laktamowe czy glikopetydy  [2]. Aktualnie szczepy wielooporne bakterii to nie tylko zagrożenie w środowisku szpitalnym, ale także coraz częstsza ich obecność w środowisku pozaszpitalnym. Przykładem jest pojawienie się szczepów S. aureus opornych na metycylinę, które powstały de novo w środowisku po-zaszpitalnym (CA-MRSA –  community acquired MRSA). Zakażenie wywołane przez te szczepy mogą mieć ciężki, gwałtowny przebieg i najczęściej dotyczą skóry oraz tkanki podskórnej. Zwykle występują u  osób młodych, bez zna-nych czynników ryzyka. Pozaszpitalne szczepy MRSA mogą być także przyczyną ciężkiego martwiczego zapalenia płuc lub zapalenia wsierdzia [3].

Dodatkowo wzrost udziału szczepów MRSA w zakaże-niach spowodował powszechne stosowanie wankomycyny jako rekomendowanego antybiotyku. To z kolei doprowa-dziło do  stopniowego obniżania wrażliwości gronkowców na wankomycynę. Od kilku lat izolowane są szczepy

S. au-reus średniowrażliwe na wankomycynę (VISA) – minimalne

stężenie hamujące [MIC] 4–8 µg/ml oraz szczepy S. aureus oporne na wankomycynę (VRSA) – minimalne stężenie ha-mujące [MIC] ≥16 µg/ml [2].

W tej sytuacji konieczne jest wykonywanie badań mikro-biologicznych w przypadku podejrzenia zakażenia szczepa-mi MRSA, z określeniem wartości MIC dla wankomycyny, w  przypadku bowiem stwierdzenia MIC=2 μg/ml istnieje ryzyko braku skuteczności tego antybiotyku. W tych przy-padkach zaleca się zastosowanie innych antybiotyków ak-tywnych wobec szczepów MRSA, takich jak: daptomycyna, linezolid, ceftarolina, telawancyna, dalbawacyna, oritawan-cyna, tedizolid [4, 5].

Zakażenia skóry i  tkanki podskórnej wywołane przez metycylinooporne szczepy S. aureus (MRSA) –  aktualne standardy leczenia:

– klinicznie zakażenia te mogą przebiegać pod postacią zapalenia tkanki podskórnej (cellulitis), ropni lub jed-nocześnie obu form klinicznych;

– w  przypadku zapalenia tkanki podskórnej koniecz-na jest antybiotykoterapia, koniecz-natomiast w  przypadku izolowanych ropni, w  pierwszej kolejności należy opracować zmianę chirurgicznie (nacięcie, drenaż) i  w  zależności od  oceny klinicznej oraz czynników towarzyszących czynników ryzyka (np. cukrzyca, im-munosupresja itp.) dołączyć antybiotyk;

– zasadą jest pobranie materiałów do badania mikrobio-logicznego w przypadkach zmian ropnych;

– natomiast nie ma  potrzeby pobierania wymazów ze skóry, jeśli występuje tam tylko naciek zapalny; – w przypadku dużego prawdopodobieństwa zakażenia

szczepami MRSA wskazane jest zastosowanie empi-rycznej antybiotykoterapii obejmującej swym spek-trum powyższe bakterie;

– znane czynniki ryzyka kolonizacji szczepami MRSA: • hospitalizacja w ostatnim okresie,

• pobyt na oddziale opieki długoterminowej, • niedawno przebyty zabieg operacyjny, • hemodializa,

• zakażenie HIV,

• stosowanie narkotyków dożylnych, • wcześniejsza antybiotykoterapia,

• dzielenie się sprzętem sportowym, przedmiotami używanymi w higienie osobistej,

• pobyt w więzieniu;

– pacjenci z łagodnym przebiegiem zakażenia (zakaże-nie ograniczone, bez objawów ogólnych) mogą być leczeni antybiotykami doustnymi (patrz tab. 1); – w przypadku pacjentów z następującymi czynnikami

ryzyka: rozległym zakażeniem, objawami uogólnione-go zakażenia, szybkim postępem zakażenia, brakiem poprawy lub progresją po 48–72 godzinach doustnej

Lek Schemat dawkowania

Klindamycyna 300 – 450 mg 3–4 × dziennie Trimetoprim-sulfametoksazol

(kotrimoksazol) 1 lub 2 tabl. (160 mg trimetopri-mu/800 mg sulfametaksazolu) 2 × dziennie

Doksycyklina 100 mg 2 × dziennie Linezolid 600 mg 2 × dziennie Tedizolid 200 mg 1 × dziennie Delafloxacin 450 mg 2 × dziennie

W

155

terapii, immunosupresją, obecnością w okolicy zaka-żenia materiałów sztucznych, jak protezy stawowe lub protezy naczyniowe – konieczna jest dożylna antybio-tykoterapia (patrz tab. 2);

– czas trwania leczenia zależy od zaawansowania zakaże-nia i czynników towarzyszących. Z reguły w przypad-ku łagodnego zakażenia średnio czas leczenia wynosi 5 dni; w przypadku leczenia dożylnego – od 5 do 14 dni. W  sytuacji poprawy klinicznej jest możliwe przejście z leczenia dożylnego na leczenie doustne [5, 6, 7].

NOWE ANTYBIOTYKI W LECZENIU

ZAKAŻEŃ SKÓRY I TKANKI

PODSKÓRNEJ WYWOŁANYCH PRZEZ

WIELOOPORNE SZCZEPY BAKTERII

GRAM-DODATNICH

TEDIZOLID (SIVEXTRO)

Antybiotyk z  grupy oksazolidonów, wykazujący ak-tywność in vitro wobec Gram-dodatnich bakterii, łącznie ze szczepami MRSA oraz wankomycynoopornymi szczepa-mi enterokoków (VRE). Antybiotyk zarejestrowany w Sta-nach Zjednoczonych przez Agencję ds. Żywności i Leków (US Food and Drug Administration –  FDA) w  2014  r. ze wskazaniem do leczenia u osób dorosłych ostrych zaka-żeń skóry i tkanek miękkich wywołanych przez gronkowce, paciorkowce i enterokoki. Dawkowanie: 200 mg 1 × dzien-nie przez 6 dni (możliwość leczenia doustnego lub dożylne-go). Głównymi objawami niepożądanymi obserwowanymi

w trakcie leczenia były nudności, wymioty, biegunka. Nato-miast objawy uszkodzenia szpiku, w szczególności pod po-stacią trombocytopenii, obserwowano znacznie rzadziej niż w przypadku stosowania linezolidu [8, 9].

DELAFLOXACIN (BAXDELA)

Nowy fluorochinolon zarejestrowany przez FDA w 2017 r. do leczenia zakażeń skóry i tkanek miękkich u do-rosłych. Lek wykazuje aktywność wobec paciorkowców i gronkowców włącznie ze szczepami MRSA, wobec bakterii Gram-ujemnych rodziny Enterobacteriaceae oraz

Pseudo-monas aeruginosa. Stwierdzono również aktywność in vitro

wobec bakterii beztlenowych,  m.in. Clostridium difficile. Brak aktywności wobec enterokoków. Dawkowanie: dożyl-nie 300 mg co 12 godz. lub doustdożyl-nie 450 mg co 12 godz. przez okres 5–14 dni [10].

LIPOGLIKOPEPTYDY:

DALBAWANCYNA (DALVANCE,

XYDALBA), ORITAWANCYNA

(ORBACTIV), TELAWANCYNA (VIBATIV)

Narastająca oporność bakterii Gram-dodatnich na wan-komycynę, a także słaba penetracja tego leku do zmienio-nych zapalnie tkanek miękkich, konieczność monitorowa-nia stężemonitorowa-nia oraz znaczna nefrotoksyczność przyczyniły się do stworzenia drugiej generacji lipoglikopeptydów [11, 12]. Antybiotyki te wykazują działanie bakteriobójcze wobec bakterii Gram-dodatnich, a  ich mechanizm działania jest związany z  hamowaniem syntezy ściany komórkowej po-przez przyłączenie terminalnej D-alanylo-D-alaniny, co za-pobiega wiązaniu krzyżowemu podjednostek dwucukrów i w efekcie doprowadza do śmierci komórki bakteryjnej [11]. Podstawową zaletą powyższych leków jest bardzo dobra pe-netracja do zmienionych zapalenie tkanek miękkich, niska toksyczność oraz utrzymywanie się wysokiego stężenia leku po podaniu jednej dawki [13, 14, 15]. Najwięcej obserwa-cji klinicznych dotyczy dalbawancyny. Antybiotyk został dopuszczony przez FDA w  2014  r. oraz przez Europejską Agencję Leków w 2016 r. do leczenia u dorosłych ostrych zakażeń skóry i tkanek miękkich [12]. Dalbawancyna wy-kazuje aktywność wobec: S. aureus, łącznie ze  szczepami MRSA, S. epidermidis, S. lugdunensis, Streptococcus

pyoge-nes, S. agalactiae, grupy Streptococcus milleri,

wankomycy-nowrażliwych enterokoków oraz szczepów VRE innych niż z  genotypem VanA. In vitro jest również aktywny wobec szczepów S. aureus o obniżonej wrażliwości na wankomycy-nę (VISA). Dodatkowo stwierdzono aktywność wobec bez-tlenowych bakterii Gram-dodatnich, w tym dla rodzaju

Clo-stridium spp., Peptostreptococcus spp. i Actinomyces spp. Lek

ten nie działa natomiast na bakterie Gram-ujemne [12, 16].

Lek Schemat dawkowania

Antybiotyk pierwszego rzutu

Wankomycyna 15–20 mg/kg mc/dawkę co 8–12 godz. (nie prze-kraczać 2 g na dawkę)

Daptomycyna 4 mg/kg mc co 24 godz. (w przypadku podejrze-nia bakteriemii 6 mg/kg mc co 24 godz.) Antybiotyki alternatywne

Linezolid 600 mg co 12 godz. Tedizolid 200 mg co 24 godz. Delafloxacin 300 mg co 12 godz. Ceftarolina 600 mg co 12 godz.

Dalbawancyna Dawka jednorazowa: 1500 mg

Schemat 2-dawkowy: 1000 mg, a następnie po tygodniu 500 mg

Ortawancyna 1200 mg w dawce jednorazowej Telawancyna 10 mg/kg mc co 24 godz.

W

156

Ryzyko oporności gronkowców i  enterokoków na  dalba-wancynę jest związana z genem VanA modyfikującym doce-lowy peptyd w powstającej ścianie komórkowej [16].

Dalbawancyna charakteryzuje się bardzo długim okre-som półtrwania, co  zapewnia utrzymanie wysokiego stę-żenia leków w  surowicy po  podaniu jednej dawki. Okres półtrwania w  fazie dystrybucji, który stanowi większość istotnego pod względem klinicznym profilu zależności stę-żenia od czasu, wynosi od 5 do 7 dni [12, 15, 16].

W  licznych doniesieniach z  zastosowaniem powyższego antybiotyku wykazano, że  terapia była dobrze tolerowana. Do najczęściej zgłaszanych objawów niepożądanych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego w postaci nudno-ści, wymiotów i biegunki oraz świąd skóry. Rzadko obserwo-wano reakcje anafilaktyczne oraz uszkodzenie nerek [12, 15, 16, 17]. Dawkowanie leku: droga dożylna; możliwe są dwa schematy – 1000 mg pierwszego dnia, a następnie po 7 dniach 500 mg lub 1500 mg jednorazowo. U pacjentów z łagodnym i  umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 do 79 ml/min) oraz u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (stopień A  w  klasyfikacji Childa--Pugha) nie ma  konieczności modyfikacji dawki leku  [12, 16]. Zgodnie z rejestracją wskazaniem do leczenia dalbawan-cyną są ostre zakażenia skóry i tkanek miękkich [12, 15, 16]. Aktualnie najwięcej doświadczeń dotyczy właśnie tej grupy pacjentów. Dalbawancyna jest uważana za skuteczną alterna-tywę dla wankomycyny w terapii zakażeń tkanek miękkich wywołanych przez szczepy MRSA [12, 17]. W badaniach kli-nicznych przeprowadzonych przez Bouchnera i wsp. stwier-dzono, że  w  leczeniu ostrych zakażeń skóry dalbawancyna nie była mniej skuteczna od  podawanej dwa razy dziennie wankomycyny i  następowego leczenia linezolidem  [15]. Również doniesienia polskie pokazują na dobrą skuteczność dalbawancyny u pacjentów leczonych z powodu martwiczego zapalenia powięzi, zakażenia ran pourazowych czy zakażenia ran oparzeniowych [18, 19, 20]. Poza głównymi wskazania-mi antybiotyk ten był skuteczny w zakażeniach wywołanych przez gronkowce metycylinooporne, takich jak:

– zakażenia miejsca operowanego po zabiegach ortope-dycznych z zastosowaniem zespoleń lub protez stawo-wych [12, 21],

– zakażenia protez naczyniowych [16],

– bakteriemie związane z  centralnym dojściem naczy- niowym [16],

– zakażenia kości [22],

– zakażenia w zakresie kręgosłupa [23],

– zakażenia mostka po  zabiegach kardiochirurgi- cznych [24],

– infekcyjne zapalenie wsierdzia [16].

W doniesieniach przedstawiających zastosowanie dalba-wancyny w powyższych wskazaniach stwierdzono w więk-szości przypadków wyższą skuteczność dalbawancyny w porównaniu do wankomycyny.

Dalbawanycna okazała się również skutecznym antybio-tykiem w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie

Clo-stridium difficile, co in vitro wykazał zespół Binyamin [25].

Właściwość utrzymywania się wysokiego terapeutycz-nego stężenia leku przez dłuższy okres oraz zastosowanie jednej lub dwóch dawek leku pozwala na znaczne skrócenie okresu leczenia i  hospitalizacji, co  powinno przełożyć się na obniżenie kosztów. W analizach hiszpańskich oszacowa-no, że w przypadku zastosowania dalbawancyny uzyskano redukcję kosztów o 3064 euro na pacjenta, a w skali ogólnej o 211 481 euro [26]. Natomiast w analizie kosztów porów-nującej zastosowanie dalbawancyny w stosunku do standar-dowej terapii powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich stwierdzono znaczną różnicę kosztów na  korzyść terapii z dalbawancyną, tj. 1442 dolarów do 4803 dolarów [27].

DOŚWIADCZENIA WŁASNE

ZE STOSOWANIEM DALBAWANCYNY

W  okresie od  października 2017 do  czerwca 2018  r. w  Oddziale Klinicznym Chorób Zakaźnych Szpitala Uni-wersyteckiego w  Krakowie dalbawancynę zastosowano u 8 pacjentów (5 mężczyzn i 3 kobiet). U 7 pacjentów pod-stawą skierowania do szpitala była róża kończyn dolnych. Tylko w  jednym przypadku przyczyną hospitalizacji była ropowica ręki lewej u  pacjentki z  towarzyszącym zakaże-niem HIV (przypadek opisany osobno). Średnia wieku pa-cjentów wynosiła 53,5 lata (min. 33; max. 83). Przy przy-jęciu z  chorób towarzyszących stwierdzono: cukrzyca  t. 2 – u 1 pacjenta; niewydolność nerek – u 1 pacjenta; choroby układu sercowo-naczyniowego –  u  4 pacjentów; zmiany troficzne na  podudziach –  u  4 pacjentów; zakażenie HIV –  u  1 pacjenta; przebyta zakrzepica żył kończyn dolnych – u 3 pacjentowi; przebyta choroba nowotworowa – u 1 pa-cjenta. Tylko jeden pacjent nie miał dodatkowych obciążeń. W wywiadzie u wszystkich pacjentów początek zachorowa-nia nagły z  gorączką oraz bolesnym naciekiem zapalnym w zakresie kończyn dolnych i w jednym przypadku w zakre-sie kończyny górnej. W badaniach wykonanych przy przy-jęciu stwierdzono wysokie wartości wskaźników zapalnych (leukocytoza; CRP). U  wszystkich pacjentów przy przyję-ciu stwierdzono ostre zakażenie skóry i  tkanek miękkich – u 5 pacjentów stwierdzono kliniczne cechy róży pęcherzo-wej; u 2 pacjentów – cechy cellulitis; a 1 pacjenta – zanokcicę palców III i IV z ropowicą ręki lewej. U wszystkich pacjen-tów wyjściowo zastosowano empiryczną antybiotykoterapię –  lekami pierwszego rzutu były: penicylina krystaliczna w dawce 24 mln j./dobę w 4 dawkach w skojarzeniu z klin-damycyną w dawce 1800 mg/dobę w 3 dawkach i.v. Z uwagi na brak poprawy klinicznej średnio po 3–5 dniach leczenia pacjenci byli konsultowani chirurgicznie pod kątem ewen-tualnych ropni w zakresie tkanek miękkich – u 2 pacjentów

157

stwierdzono ropowicę podudzia prawego wymagającą opracowania chirurgicznego oraz w  badaniu mikrobiolo-gicznym stwierdzono w  jednym przypadku wzrost szcze-pów metycylinowrażliwych S. aureus (MSSA), a w drugim przypadku (pacjent z niewydolnością nerek) – Enterococcus

faecalis. U jednej z pacjentek stwierdzono obecność dużego

krwiaka w zakresie tkanek miękkich wymagającego drenażu z głębokim naciekiem zapalnym wokół – w pobranym mate-riale stwierdzono wzrost pojedynczych kolonii

Staphylococ-cus epidermidis – nie oznaczono lekowrażliwości

(prawdo-podobna kontaminacja próbki florą fizjologiczną skórną). Pozostali pacjenci nie mieli ropni lub ropowicy i  nie wy-magali zastosowania leczenia chirurgicznego. Nie było też możliwości pobrania materiału do  diagnostyki mikrobio-logicznej. Poza pacjentką z  ropowicą ręki oraz pacjentem z niewydolnością nerek u pozostałych pacjentów, przy bra-ku poprawy klinicznej, zdecydowano o zmianie antybioty-koterapii na wankomycynę w dawce 2 g/dobę w 2 dawkach. U  pacjenta z  niewydolnością nerek (hemodializowany) z uwagi na nefrotoksyczność wankomycyny zdecydowano na zastosowanie dalbawancyny w schemacie: 1g, a po tygo-dniu 500 mg dożylnie. U pacjentów leczonych wankomy-cyną nie obserwowano zadowalającej miejscowej poprawy klinicznej (ocena w 5.–7. dobie leczenia). W związku z po-wyższym po ponownej ocenie chirurgicznej zmodyfikowa-no dotychczasową antybiotykoterapię, odstawiozmodyfikowa-no wanko-mycynę i włączono dalbawancynę: 1g, a po tygodniu 0,5 g dożylnie. U 7 pacjentów po zastosowaniu pierwszej dawki dalbawancyny obserwowano dobrą odpowiedź klinicz-ną, a mianowicie znaczne zmniejszenie nacieku zapalnego oraz normalizację wskaźników zapalnych. W drugiej dobie po podaniu 2. dawki antybiotyku pacjenci zostali wypisani do domu z zaleceniem kontroli ambulatoryjnej po 5 dniach od wypisu. W czasie badania kontrolnego nie stwierdzono cech zakażenia skóry i  tkanek miękkich. Średnio u  więk-szości pacjentów dalbawancyna była włączona do  lecze-nia w 15. dobie hospitalizacji. U wszystkich pacjentów te-rapia była dobrze tolerowana. U  jednego z  pacjentów nie zaobserwowano poprawy po podaniu dalbawancyny (opis szczegółowy przypadku poniżej).

OPISY SZCZEGÓŁOWE WYBRANYCH

PRZYPADKÓW KLINICZNYCH

PRZYPADEK 1.

Pacjentka lat 45 zakażona HIV, w trakcie leczenia anty-retrowirusowego z  dobrą odpowiedzią immunologiczną (liczba limfocytów CD4 –  853 kom/ul) oraz supresją wi-rusologiczną (HIV RNA – 61 kopii/ml), ze współistnieją-cym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C,

z uzależnieniem od substancji psychoaktywnych i alkoholu została skierowana z SOR z powodu zanokcicy III i IV palca z towarzyszącą ropowicą ręki lewej. W ramach SOR nacię-to i założono drenaż. Przy przyjęciu do Oddziału Chorób Zakaźnych stwierdzono naciek ropny w zakresie ręki lewej, najbardziej nasilony w  zakresie III i  IV palca oraz dodat-kowo stwierdzono trzy pojedyncze dobrze ograniczone zmiany naciekowe o typie niesztowicy bakteryjnej na udzie i  stopie kończyny dolnej lewej. W  badaniach dodatko-wych stwierdzono z  odchyleń: leukopenię z  neutropenią (WBC – 3,5×103_{; NEUT – 1,4×10}3_{); małopłytkowość (PLT} – 81×103_{); CRP – 37 mg/l. Wykonano diagnostykę} mikro-biologiczną – treść ropna – nie uzyskano wzrostu drobno-ustrojów. Z uwagi na czynniki ryzyka zakażenia szczepami MRSA zdecydowano o włączeniu do leczenia w pierwszym rzucie dalbawancynę w schemacie: 1g, a po 7 dniach 0,5 g dożylnie. W 3. dobie leczenia zaobserwowano znaczną po-prawę miejscową – zmniejszenie nacieku zapalnego w za-kresie ręki lewej oraz ustąpienie zmian zapalnych na kończy-nie dolnej lewej. W 7. dobie leczenia stwierdzono ustąpiena kończy-nie zmian zapalnych ręki lewej oraz normalizację wskaźników zapalnych (CRP – 5,7 mg/l). W dniu podania drugiej dawki leku pacjentka została wypisana do domu. Okres hospitali-zacji wyniósł 7 dni. W kontroli ambulatoryjnej stwierdzono ustąpienie choroby.

PRZYPADEK 2.

Pacjent lat 71 z cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym, po  brachyterapii z  powodu raka prostaty oraz z  niedroż-nością tętnicy piszczelowej lewej został skierowany z SOR z powodu róży podudzia lewego. W wywiadzie od 2 dni go-rączka do 39°C z towarzyszącym bolesnym naciekiem zapal-nym w zakresie podudzia lewego. Przy przyjęciu na oddział w badaniu przedmiotowym tkliwy napięty naciek zapalny obejmujący stopę i podudzie lewe; w badaniach dodatko-wych z odchyleń: leukocytoza z rozmazem neutrofilowym (WBC –  15,2×103_{, NEUT –  13,3×10}3_{); znacznie} podwyż-szone wskaźniki zapalne (CRP – 195 mg/l; prokalcytonina – 0,96 ng/ml); nieznacznie podwyższone parametry nerko-we (kreatynina – 111 µmol/l GFR – 60 ml/min). W leczeniu zastosowano empirycznie penicylinę krystaliczną w dawce 6 mln j. co 6 godz. oraz klindamycynę 600 mg co 8 godz. dożylnie. Pomimo zastosowanego leczenia pacjent nadal gorączkował, obserwowano poszerzenie nacieku zapalnego powyżej kolana, pojawienie się pęcherzy surowiczych w za-kresie podudzia oraz mierny spadek wskaźników zapalnych. W 3. dobie zmodyfikowano antybiotykoterapię – włączono do leczenia wankomycynę w dawce 1 g co 12 godz. dożyl-nie. W  4. dobie leczenia wankomycyną z  uwagi na  brak poprawy klinicznej wykonano TK kończyny dolnej lewej – w badaniu stwierdzono nastrzyknięcie tkanki podskórnej w zakresie podudzia lewego od poziomu stawu kolanowego

158

do  poziomu kostek głównie od  strony przednio-bocznej. Po wykluczeniu ropowicy i braku wskazań do leczenia chi-rurgicznego podano pacjentowi jednorazowo 1,5 g dalba-wancyny – w kolejnych dobach nie obserwowano istotnej poprawy klinicznej. W 10. dobie hospitalizacji stwierdzono na bocznej powierzchni podudzia formujący się ropień, któ-ry nacięto, i pobrano treść ropną do badania mikrobiolo-gicznego oraz ponownie zmodyfikowano antybiotykotera-pię – włączono do leczenia imipenem/cylastatynę w dawce 1g/1g co 6 godz. dożylnie. Z pobranego materiału wyizolo-wano Pseudomonas aeruginosa. Po 7-dniowej terapii imipe-nemem pacjent został wypisany do domu z miejscową po-prawą kliniczną oraz normalizacją wskaźników zapalnych.

PODSUMOWANIE

W  ostatnich latach zakażenia skóry i  tkanek miękkich, nierzadko o ciężkim przebiegu, są częstą przyczyną hospi-talizacji w  oddziałach chorób zakaźnych. Po  wyczerpaniu możliwości standardowej antybiotykoterapii konieczne sta-ło się leczenie antybiotykami nowych generacji. Pojawienie się nowych antybiotyków, przede wszystkim nowej generacji glikopeptydów, daje możliwość skutecznej terapii ciężkich zakażeń skóry i  tkanek miękkich. Z  obserwacji własnych, jak też doświadczeń innych ośrodków wynika, że spośród nowych antybiotyków właśnie dalbawancyna wykazuje wy-soką skuteczność terapeutyczną z dobrą tolerancją leczenia. Korzystne właściwości farmakokinetyczne oraz wygod-ny sposób dawkowania daje możliwość skrócenia leczenia i okresu hospitalizacji, a przez to obniżenia kosztów tera-pii i  uniknięcia narażenia chorego na  długotrwały pobyt w szpitalu. Decyzja o wprowadzeniu nowych glikopeptydów w leczeniu pierwszego rzutu powinna być poparta gruntow-ną analizą co do wskazań, w tym oceny pod kątem poten-cjalnych czynników etiologicznych zakażeń skóry i tkanek miękkich. W przypadku podejrzenia zakażenia bakteriami Gram-ujemnymi lub florą mieszaną należy w empirycznej antybiotykoterapii uwzględnić także leki wykazujące aktyw-ność wobec bakterii Gram-ujemnych.

Istotnym elementem w prawidłowym leczeniu powinno być wykonanie badań mikrobiologicznych z oceną antybio-tykowrażliwości, w tym na dalbawancynę. Takie postępowa-nie jest kopostępowa-nieczne w  przypadku planowania zastosowania nowych glikopeptydów jako kolejnej opcji terapeutycznej, zwłaszcza w  zakażeniach wywołanych przez gronkowce i enterokoki z brakiem poprawy po leczeniu wankomycyną.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Cianciara J, Juszczyk J. Choroby zakaźne i pasożytnicze. Wydaw-nictwo Czelej. Lublin 2012, 825–876.

2. Munita JM, Bayer AS, Arias CA. Evolving resistance among Gram--positive pathogens. Clin Infect Dis 2015;61(Suppl 2):S48–S57 [doi: 10.1093/cid/civ523].

3. Millar BC, Loughrey A, Elborn JS i wsp. Proposed definitions of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus

au-reus (CA-MRSA). J Hosp Infect 2007;67(2):109–113 [doi: 10.1016/j.

jhin.2007.06.003].

4. VanEperen AS, Segreti J. Empirical therapy in methicillin-resistant

Staphylococcus aureus infections: an up-to-date approach. J Infect

Chemiother 2016;22(6):351–359 [doi: 10.1016/j.jiac.2016.02.012]. 5. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF i wsp. Practice guidelines for

the diagnosis and managment of skin and soft tissue infections: 2014 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin In-fect Dis 2014;59(2):e10-52 [doi: 10.1093/cid/ciu444].

6. Lui C, Bayer A, Cosgrove SE i wsp. Clinical practice guidelines by the Infections Diseases Society of America for the treatment of methi-cillin-resistant Staphylococcus aureus infectons in adults and chil-dren. Clin Infect Dis 2011;52(3):e18–55 [doi: 10.1093/cid/ciq146]. 7. Singer AJ, Talan DA. Managment of skin abscesses in the era

of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. N Engl J Med 2014;370(11):1039–1047 [doi: 10.1056/NEJMra1212788].

8. Burdette SD, Trotman R. Tedizolid: the first once-daily oxazolidinone class antibiotic. Clin Infect Dis 2015;61(8):1315–1321 [doi: 10.1093/cid/ civ501].

9. Hardalo C, Lodise TP, Bidell M i wsp. Clinical safety and tolerability of tedizolid phosphate in the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections. Expert Opin Drug Saf 2018;17(4):359–367 [doi: 10.1080/14740338.2018.1446939].

10. Candel FJ, Penuelas M. Delafloxacin: design, development and po-tential place in therapy. Drug Des Devel Ther. 2017;11:881–891 [doi: 10.2147/DDDT.S106071].

11. Zhanel G, Calic D, Schweizer F i wsp. New lipoglycopeptides: a com-parative review of dalbavancin, oritavancin and telavancin. Drugs 2011;71(5):860–886 [doi: 10.2165/11534440-000000000-00000]. 12. Juul JJ, Mullins CF, Peppard WJ i wsp. New developments in the

treatment of acute bacterial skin and skin structure infections: con-siderations for the effective use of dalbavancin. Ther Clin Risk Ma-nag 2016;12:225–232 [doi: 10.2147/TCRM.S71855].

13. Corey GR, Kabler H, Mehra P i wsp. Single-dose oritavancin in the treatment of acute bacterial skin infection. N Engl J Med 2014;370:2180–2190 [doi: 10.1056/NEJMoa1310422].

14. Das B, Sarkar C, Schachter J. Oritavancin – a new semisynthetic lipoglycopeptide agent to tackle the challenge of resistant gram positive pathogens. Pak J Pharm Sc. 2103;26(5):1045–1055. 15. Bouchner HW, Wilcox M, Talbot GH i wsp. Once-weekly dalbavancin

versus daily conventional therapy for skin infection. N Engl J Med

2014;370:2169–2179 [doi:10.1056/NEJMoa1310480].

16. Smith JR, Roberts KD, Rybak MJ. Dalbavancin: a novel lipogly-copeptide antibiotic with extended activity against gram-positive infections. Infect DIS Ther 2015;4(3):245-258 [doi: 10.1007/s40121-015-0077-7].

17. Van Bambeke F. Lipoglycopeptide antibacterial agents in gram-posi-tive infections: a comparagram-posi-tive review. Drugs 2015;75(18):2073–2095 [doi: 10.1007/s40265-015-0505-8].

18. Cierach W, Stadnik H, Karczewski M. Zastosowanie dalbawancy-ny (XydalbaTM) w leczeniu martwiczego zapalenia powięzi – opis przypadku. Forum Zakażeń 2017;8(5):401–404 [doi: 10.15374/ FZ2017056].

19. Gierek D, Woźniak M, Cyzowski T i wsp. Zastosowanie nowego gli-kopeptydu (dalbawancyna) w leczeniu zakażeń u chorych w OIT – opis przypadków. Forum Zakażeń 2017;8(1):59–62 [doi: 10.15374/ FZ2017006].

20. Nowakowski J, Lisiecka M, Sikorski J i wsp. Dalbawancyna w erady-kacji Gram-dodatnich patogenów u ciężko oparzonych pacjentów – opis przypadków. Chirurgia plastyczna i oparzenia 2016;4(4):157–161 [doi: 10.15374/ChPiO2016020].

159

21. Galicka-Brzezina A, Ranosz P, Cholewiński J i wsp. Leczenie dal-bawancyną nawracającego zakażenia rany w miejscu zespolenia złamania wieloodłamowego rzepki prawej, wywołanego przez szczep gronkowca skórnego (MRSE), w przypadku braku skutecz-ności leczenia wankomycyną. Opis przypadku. Forum Zakażeń 2017;8(3):235–237 [doi: 10.15374/FZ2017034].

22. Dunne MW, Puttagunta S, Sprenger CR i wsp. Extended-duration dosing and distribution of dalbavancin into bone and articular tis-sue. Antimicrob Agents Chemother 2015;59(4):1849–1855 [doi: 10.1128/AAC.04550-14].

23. Almangour TA, Fletcher V, Alessa M i wsp. Multiple weekly dalba-vancin dosing for the treatment of native vertebral osteomyelitis caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a case re-port. Am J Case Rep 2017;18:1315–1319.

24. Guzek A, Suwalski G, Tomaszewski D i wsp. Dalbavancin treatment in a deep sternal wound MRSA infection after coronary artery by-pass surgery: a case report. J Cardiothorac Surg 2018;13(1):3 [doi: 10.1186/s13019-017-0690-5].

25. Binyamin D, Nitzan O, Azrad M i wsp. In vitro activity of tedizolid, dal-bavancin and ceftobiprole against Clostridium difficile. Front Micro-biol 2018;9:1256 [doi: 10.3389/fmicb.2018.01256].

26. Bouza E, Valerio M, Soriano A i wsp. Dalbavancin in the treat-ment of different gram-positive infections: a real-life experience. Int J Antimicrob Agents 2018;51(4):571–577 [doi: 10.1016/j.ijantimi-cag.2017.11.008].

27. Agarwal R, Bartsch SM, Kelly BJ i wsp. Newer glycopeptide anti-biotics for treatment of complicated skin and soft tissue infections: systematic review, network meta-analysis and cost analysis. Clin Microbiol Infect 2018;24(4):361–368 [doi: 10.1016/j.cmi.2017.08.028].