Leczenie wspomagające

(1)

Leczenie wspomagające w onkologii

(2)

Nudności i wymioty

indukowane chemioterapią



70-80% chorych leczonych chth



Wysokoemetogenna chth > 90%



W zależności od czasu trwania/wystąpienia:



Ostre – 24 h



Późne – po upływie 24 h (zwykle do 3-6 dni)



Opóźnione



Przedłużone



Wyprzedzające

(3)

 Navari RM and Aapro M. N Engl J Med 2016;374:1356-67

Dorsal

Brainstem

->Dorsal Vagal

Complex

(NTS and AP)

(4)

(5)

Czynniki ryzyka



Płeć (kobiety)



Młodszy wiek (< 50 r.ż.)



Niskie spożycie alkoholu oraz brak używania wyrobów

tytoniowych



Choroba lokomocyjna



Lęk



Wcześniejsze nudności/wymioty związane z chemioterapią



Nudności/wymioty w trakcie ciąży



Upośledzony stan sprawności



Wcześniejsza chemioterapia



< 7 godz. snu (przed podaniem chemioterapii)



Polipragmazja

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

* In order of patients’relevance

1. Coates A, et al. Eur J Cancer Clin Oncol. 1983;19:203-208 2. Griffin AM, et al. Ann Oncol. 1996;7:189-195

3. De Boer-Dennert M, et al. Br J Cancer. 1997;76:1055-1061 4. Lindley C, et al. Cancer Pract. 1999;7:59-65

5. Hofman et al, Cancer. 2004 Aug 15;101(4):851-7.

1983

1

₁₉₉₃

2

₁₉₉₅

3

₁₉₉₉

4

₂₀₀₄

5

1 Vomiting

Loss of hair

Nausea

Fatigue

2 Nausea

Nausea

Loss of hair

Nausea

3 Loss of hair

Constantly tired

Vomiting

Constantly tired

Sleep

Disturbances

4 Thought of

coming for

treatment

Vomiting

Constantly tired

Vomiting

Weight loss

5 Length of time

treatment

takes

Increased

urination

Having to have

an injection

Changes in the

way things taste

Loss of hair

(11)

Olanzapina



Lek przeciwpsychotyczny



Zarejestrowany w 1996 r.



Antagonista receptorów D

₂

i 5-HT

₂



10 mg



Skuteczny w profilaktyce pierwotnej

oraz jako lek ratunkowy



Sedacja - istotne działanie

(12)

(13)

PRZERZUTY DO KOŚCI W PRZEBIEGU

CHORÓB NOWOTWOROWYCH

Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone, 1995:643–65.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90 Rak piersi

RGK

Rak nerki

Rak płuca

Nowotwory

przewodu

pokarmowego

W

ys

tęp

owa

n

ie

p

rz

erz

u

tów

d

o k

oś

ci

(%, m

ed

ian

a,

zakr

es

)

(14)

POWIKŁANIA KOSTNE

(SKELETAL-RELATED EVENTS - SRE)

Do SRE zalicza się

1,2

_:

1. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:87982; 2. Ibrahim A, et al. Clin Cancer Res 2003;9:23949.

Złamania

patologiczne

Konieczność

napromieniania

kości

Konieczność

przeprowadzenia

zabiegu

operacyjnego

Kompresja

rdzenia

kręgowego

(15)

Przeżycia 1-roczne

Bez SRE: 49.7%

≥ 1 SRE: 28.2%

P = 0.02, n = 471

WYSTĄPIENIE SRE ZWIĘKSZA RYZYKO

ZGONU – RAK GRUCZOŁU

KROKOWEGO

dePuy V et al. Support Care Cancer 2007;15:869–76.

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0 P

ra

w

dopod

obieńs

tw

o

0

90

180

270

360

(16)

HIPOTEZA „BŁĘDNEGO KOŁA”

USZKODZENIA KOŚCI W PRZERZUTACH

NOWOTWOROWYCH

PTHrP, BMP,

TGF-β, IGF, FGF,

VEGF, ET1, WNT

Komórki

nowotworowe

RANKL

RANK

OPG

Aktywowany

osteoklast

PDGF, BMPs

TGF-β, IGFs

FGFs

_CA

+2

(17)

Modulatory obrotu kostnego



Bisfosfoniany



Zoledronian



Pamidronian



Klodronian



Ibandronian



...



Inhibitor RANKL



Denosumab

(18)

• Pacjenci bez zdarzeń kostnych (4mg vs. placebo): 44,2% vs. 33,2%

(różnica 11,0%, 95% CI 20,3% - 1,8%), p=0,021

• Mediana czasu bez zdarzeń kostnych:

 321 dni w grupie placebo



W grupie kwasu zoledronowego mediany nie osiągnięto

 p=0,011

Kwas zoledronowy vs. placebo

(19)

Kwas zoledronowy vs. pamidronian



1648 chorych (rak piersi IV st. i szpiczak mnogi III

st.)

Rosen i wsp. Cancer 2003

(20)

DENOSUMAB – inhibitor RANKL

PTHrP, BMP,

TGF-β, IGF, FGF,

VEGF, ET1, WNT

Komórki

nowotworowe

RANKL

RANK

DENO-

SUMAB

Aktywowany

osteoklast

PDGF, BMPs

TGF-β, IGFs

FGFs

_CA

+2

DENOSUMAB

(21)

Kwas zoledronowy

4 mg IV Q4W*

+

Placebo

SC

Q4W

(n = 2862)

Denosumab

120 mg SC Q4W

+

Placebo

IV

Q4W*

(n = 2861)

Rak piersi

(N = 2046)

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

C

J

A

Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy;

8–12 October, 2010 [Abstract 1249P]. Q4W, every 4 weeks; SC, subcutaneous

Codzienna suplementacja wapnia (≥ 500 mg)

i witaminy D (≥ 400 IU)

N = 5723

Rak prostaty

(N = 1901)

Inne nowotwory lite + szpiczak

mnogi

(N = 1776)

_{Kluczowe kryterium włączenia:}

• ≥ 1 ognisko przerzutowe

Pierwszorzędowy punkt końcowy:

• Czas do pierwszego SRE (w trakcie badania) – wykazanie równorzędności

Drugorzędowe punkty końcowe:

• Czas do pierwszego SRE (w trakcie badania) – wykazanie wyższości

• Czas do pierwszego i kolejnych SRE – wykazanie wyższości

• OS, PFS, efekt przeciwbólowy

BADANIA KLINICZNE NAD DENOSUMABEM U

CHORYCH Z PRZERZUTAMI DO KOŚCI

(22)

Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8–12 October, 2010 [Abstract 1249P].

ŁĄCZNA ANALIZA –

CZAS PRZEŻYCIA BEZ SRE

17% Redukcja

ryzyka

HR = 0.83

(95% CI, 0.76–0.90)

P

 0.0001 (wyższość)

miesiące

Chor

zy

be

z

SR

E

(%

)

0

40

60

80

100

0

6

12

18

24

30 27.6 mies.

19.4 mies.

90

70

50

30 Czas do pierwszego SRE

(n = 5723)

Denosumab

Kw. zoledronowy

20

10

(23)

CZAS DO WYSTĄPIENIA PIERWSZEGO SRE

W POSZCZEGÓLNYCH BADANIACH

1. Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132–9; 2. Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22; 3. Henry DH et al. J Clin Oncol 2011;29:112532.

C

h

or

zy

b

ez

SR

E

(%)

Denosumab

Miesiące

0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Badanie w

raku piersi

1

(n = 2046)

HR = 0.82 (95% CI, 0.71–0.95) P = 0.01 (wyższość)

Badanie w

raku

prostaty

2

(n = 1901)

HR = 0.82 (95% CI, 0.71–0.95) P = 0.008 (wyższość)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Badanie z innymi

nowotworami litymi

lub szpiczakiem

3†

(n = 1776)

HR = 0.84 (95% CI, 0.71–0.98) P = 0.0007 (równorzędność) P = 0.06 (NS wyższość)

0 3 6

9 12 15 18 21 24

100

90

80

70

60

50

40

_{26.4 mies.} Nie osiągnięto 20.6 mies. 17.1 mies. 16.3 mies.

Kwas zoledronowy

18% Redukcja ryzyka 20.7 mies. 18% Redukcja ryzyka 16% Redukcja ryzyka

30

20

10

(24)

Lipton A et al. ESMO 35; Milan, Italy; 8–12 October, 2010 [Abstract 1249P].

ŁĄCZNA ANALIZA - ILOŚĆ SRE U CHORYCH

18%

Redukcja

ryzyka

Czas do 1. i kolejnych SRE

(n = 5723)

RR = 0.82

(95% CI, 0.75–0.89)

P < 0.001 (wyższość)

0

3

6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Śr

edni

a

ilość

SRE

na

chor

eg

o

miesiące

0.0

1.0

1.6

1.4

1.2

0.8

0.6

0.4

0.2 Łączna liczba SRE:

Kwas zoledronowy: 1628

Denosumab: 1360

(25)

LICZBA SRE W POSZCZEGÓLNYCH

BADANIACH KLINICZNYCH

C

u

mula

ti

ve

mea

n

nu

mbe

r

o

f S

RE

s pe

r

p

ati

en

t 2.0

1.8

1.6

1.4

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0

3

6 9 12 15 18 21 24 27

RR = 0.77 (95% CI, 0.66–0.89) P = 0.001 (wyższość)

Łączna ilość SRE:

Zoledronic acid: 608 Denosumab: 474

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

RR = 0.82 (95% CI, 0.71–0.94) P = 0.008 (wyższość)

Łączna ilość SRE:

0

3

6 9 12 15 18 21 24 27

RR= 0.90 (95% CI, 0.77–1.04) P = 0.14 (NS dla wyższości) Łączna ilość SRE:

Rak piersi

1

(n = 2046)

Rak

prostaty

2

(n = 1901)

Inne nowotwory

lite/szpiczak

3

(n = 1776)

23% Redukcja ryzyka 18% Redukcja ryzyka 10% Redukcja ryzyka

1. Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132–9; 2. Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22; 3. Henry DH et al. J Clin Oncol 2011;29:112532.

(26)

Modulatory obrotu kostnego



Hipokalcemia



Nefrotoksyczność



Martwica kości szczęki (ONJ –

osteonecrosis of the jaw)



Atypowe złamania kości udowych



Bóle kostno-mięśniowe

(27)

Wyniszczenie nowotworowe



Wieloczynnikowy zespół objawów

charakteryzujący się postępującą utratą

masy mięśniowej (niezależnie od utraty tk.

tłuszczowej), która nie może zostać

odwrócona za pomocą konwencjonalnego

wsparcia żywieniowego i prowadzi do

postępującego upośledzenia

funkcjonowania.

(28)

Kryteria diagnostyczne



Utrata masy ciała >5% w ciągu 6 miesięcy

lub



BMI <20 i utrata masy ciała >2%

lub



Sarcopenia (ASMI: mężczyźni <7,26 kg/m2,

kobiety <5,45 kg/m2) i utrata masy ciała >2%.



ASMI (Appendicular sceletal muscle index) –

oceniana w badaniu DEXA (dual-energy X-ray

absorptiometry – absorptcjometria dwóch

wiązek promieni rentgenowskich o różnych

energiach)

(29)

Stopnie zaawansowania

(30)

Wyniszczenie nowotworowe



50% - 70% chorych na nowotwory



20% - przyczyna zgonu



Współistniejący jadłowstręt (zespół

kacheksja-anoreksja)



Niekontrolowany uogólniony stan zapalny

(cytokiny IL-6, IL-1β, TNF-α, IFN-γ...)



Złożone zaburzenia metaboliczne (wzmożony

katabolizm, ujemny bilans energetyczny,

insulinooporność, proteoliza, lipoliza...)

(31)

Wyniszczenie

nowotworowe

(32)

Wpływ na przeżycie

(33)

Kacheksja – zaburzenia wielonarządowe

Zab. dot. mediatorów podwzgórza

Utrata apetytu

Bezsenność

Zaburzenia smaku

Niewydolność procesów energetycznych

_{Nasilenie lipolizy}

Uwalnianie mediatorów st. zapalnego

Atrofia

Zab. dot. unerwienia wegetatywnego

Wzrost zapotrzebowania energetycznego

Uwalnianie mediatorów st. zapalnego ?

Zaburzenia bariery jelitowej

Zaburz. wydzielania greliny

Uwalnianie mediatorów st. zapalnego

Sarcopenia

Uwalnanie bialek ostej fazy

Spadek produkcji albumin

(34)

(35)

Badania kliniczne



Antagoniści greliny



Anty-IL-1



Anty-IL-6



Anty-TNF-α



Antagoniści receptora miostatyny



Modulatory receptora androgenowego



Kanabinoidy



Talidomid



β-blokery



Inhibitory cyklooksygenazy



Sildenafil



Leki hipoglikemizujące

...

(36)

Grelina

(37)

ROMANA-1 i ROMANA-2



Anamorelina – agonista receptora greliny



484 + 495 chorych na NDRP w st. III i IV w

stadium kacheksji



Anamorelina 100 mg p.o. vs. placebo – 12

tyg.



Pierwszorzędowe punkty końcowe: wzrost

beztłuszczowej masy ciała (LBM) oraz wzrost

siły mięśniowej (mierzonej siłą uścisku dłoni)



Drugorzędowe punkty końcowe: wzrost

średniej masy ciała, zmniejszenie objawów

zespołu kacheksja-anoreksja (skala FAACT),

zmniejszenie objawów zmęczenia

(38)

ROMANA-1 i ROMANA-2



Mediana wzrostu LBM: 0,99 kg (0,61−1,36)

oraz 0,65 kg (0,38–0,91) wobec spadku w

grupie placebo – p <0,0001



Nieznamienny statystycznie wzrost siły

mięśniowej

(39)

Leczenie wspomagające