Zastosowanie ekstraktu
z mącznicy lekarskiej
w recepturze
hydrożeli dermatologicznych
wytworzonych
na bazie carbopoli
Magdalena Piechota-Urbańska Katedra Farmacji StosowanejZakład Farmacji Aptecznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Streszczenie
W pracy podjęto próbę oceny dostępno-ści farmaceutycznej składowych suchego wy-ciągu z mącznicy lekarskiej, z modelowych preparatów dermatologicznych o działaniu wybielającym.W tym celu wytworzono for-mulacje zawierające w swym składzie suchy wyciąg z mącznicy lekarskiej. Preparaty wy-konano na bazie dwóch rodzajów Carbopoli: Carbopolu Ultrez 10, Carbopolu 980. Zbada-no właściwości fizykochemiczne badanych preparatów. Przy użyciu reometru cyfrowego typu stożek-płytka wyznaczono parametry lepkościowe. Kinetykę lotnych składowych z preparatów oceniono metodą grawime-tryczną. Metodą potencjometryczną zmie-rzono pH wytworzonych hydrożeli. W wa-runkach in vitro przeprowadzono badanie szybkości uwalniania składowych suchego ekstraktu przez błonę półprzepuszczalną do płynu akceptorowego. Ilość uwolnionej sub-stancji leczniczej w określonych odstępach czasu oznaczono metodą spektrofotome-tryczną.
Uzyskane rezultaty wskazują, że istot-ny wpływ na parametry reologiczne i proces uwalniania substancji leczniczych z modelo-wych hydrożeli ma rodzaj zastosowanej
sub-stancji żelującej. Formulacja z suchym wycią-giem z mącznicy lekarskiej na bazie Carbo-polu Ultrez 10, posiada wyższą wartość pola powierzchni pod krzywą uwalniania sub-stancji leczniczych do płynu akceptorowego, niż formulacja wykonana na bazie Carbopo-lu 980. Dla formulacji F1-M uzyskano także korzystniejsze aplikacyjnie parametry reolo-giczne (niższą wartość lepkości struktural-nej oraz granicy płynięcia). Zaproponowane modelowe formulacje z suchym wyciągiem z mącznicy lekarskiej o potwierdzonym wy-bielającym działaniu na skórę, mogą stano-wić podstawę do zaproponowania nowej linii preparatów dermatologicznych stosowanych w leczeniu przebarwień skóry.
Słowa kluczowe: dostępność
farmaceutycz-na, reologia, suchy wyciąg z mącznicy lekar-skiej, hydrożele
Application extract
of bearberry in the prescription
of dermatological hydrogels
on Carbopol base
Summary
An attempt was made to estimate phar-maceutical availability of the components of dry extract of bearberry from model der-matological preparations of skin-bleaching activity. Formulations containing in their composition dry extract of bearberry were produced for this purpose. The preparations were produced on the base of two kinds of Carbopol: Carbopol Ultrez 10, Carbopol 980. Physicochemical properties of the pro-duced preparations were tested. Viscosity parameters were determined using digital cone-plate rheometer. Gravimetric method was used to estimate the kinetics of volatile
components from the preparations. Poten-tiometric method was applied to measure pH of the produced hydrogels. The rate of re-lease of the dry extract components through a semipermeable membrane to the acceptor fluid was tested in vitro. Spectrophotometric method was used to determine the amount of released therapeutic substance at defined time intervals.
The obtained results indicate that the kind of the applied gelating substance has a significant influence on rheological param-eters and on the process of release of thera-peutic substances from model hydrogels. The formulation with dry extract of bearberry on Carbopol Ultrez 10 base demonstrates higher value of the area under the curve of therapeu-tic substances release to acceptor fluid than the formulation produced on Carbopol 980 base. Also more beneficial rheological pa-rameters of application were obtained for for-mulation F1-M (lower value of structural vis-cosity and yield stress). The suggested model formulations with dry extract of bearberry of confirmed skin-bleaching effect may be the base for offering a new line of dermatologi-cal preparations applied in the treatment of melanoderma.
Key words: pharmaceutical availability,
rhe-ology, dry extract of bearberry, hydrogels
WPROWADZENIE
Mącznica lekarska (Arctostaphylos uva ursi L. Sprengel) jest rośliną dobrze poznaną i opisaną w li-teraturze. Surowcem leczniczym według Farmakopei Polskiej VIII jest liść mącznicy (Uvae Ursi Folium), o zawartości nie mniej niż 7,0% bezwodnej arbuty-ny (wysuszona substancja roślinna) [1]. To właśnie dzięki obecności arbutyny mącznicy lekarskiej przy-pisuje się działanie przeciwbakteryjne, antyoksyda-cyjne, wybielające i przeciwzmarszczkowe [2–5]. Potwierdzone wybielające działanie na skórę wycią-gu z mącznicy lekarskiej, otwiera duże możliwości w zastosowaniu tego wyciągu w dermatologii i ko-smetologii [6–7].
W nowoczesnej technologii postaci leku der-matologicznego, ważne miejsce zajmują polimery kwasu akrylowego – Carbopole. Są nietoksyczne, nie
uczulają i nie wpływają na aktywność biologiczną leków. Żele otrzymane na bazie Carbopoli charak-teryzują się dobrymi właściwościami reologicznymi, oraz doskonałym przyleganiem (bioadhezyjnością) do powierzchni skóry i błon śluzowych. Mają ko-rzystne właściwości estetyczne i dotykowe (nie kleją się), można je stosować już w niewielkich stężeniach [8–10].
W niniejszej pracy podjęto próbę zastosowania Carbopolu Ultrez 10 i Carbopolu 980 jako podłoży dla suchego wyciągu z liści mącznicy lekarskiej. Ce-lem pracy było wytworzenie półstałych preparatów do stosowania na skórę, mogących znaleźć zastoso-wanie w chorobach skóry związanych z jej nadmierną pigmentacją. Założeniem podjętych prac badawczych była ocena procesu dostępności farmaceutycznej sub-stancji leczniczych zawartych w wyciągu z mącznicy lekarskiej, oraz ocena właściwości fizykochemicz-nych wytworzofizykochemicz-nych formulacji hydrożelowych.
MATERIAŁ I METODY Odczynniki
• Suchy, wodny wyciąg z liści mącznicy lekarskiej (Extractum Uvae ursi aq. siccum), s. 0088735/01– Phytopharm;
• Carbopol Ultrez 10 – Noveon Inc.; • Carbopol 980 – BF Goodrich;
• Trietanoloamina – Polskie Odczynniki Che-miczne;
• Glikol propylenowy – Polskie Odczynniki Che-miczne;
• Chlorek sodu – Polskie Odczynniki Chemiczne; • Nipaginy (Hydroksybenzoesan metylu,
Hydrok-sybenzoesan propylu) – Fluka.
Aparatura
• Reometr cyfrowy typu stożek–płytka DV-III Brookfield wersja 3,0 wraz z programem kom-puterowym „Rheocalc for Windows”;
• Termostat łaźniowy PGW E-1, Medingen; • Mikrokomputerowe urządzenie wielofunkcyjne
– Microcomputer Multifunction Meter CX-501 z elektrodą zespoloną ESAgP-306 W, Eurosen-sor;
• Wagosuszarka MAC 50, Zakład Mechaniki Pre-cyzyjnej Radwag, Radom;
• Aparat do badania uwalniania substancji leczni-czej z postaci leku DT 600 HH, Erweka;
• Błona półprzepuszczalna Visking, Serwa; • Spektrofotometr Nicolet Evolution 300, wersja
1,0, Spectro-Lab;
• Waga techniczna – WPS 60/C, Zakład Mechani-ki Precyzyjnej Radwag, Radom;
• Waga analityczna – WPT 1-C, Zakład Mechani-ki Precyzyjnej Radwag, Radom;
• Mikser recepturowy – Unguator automatyczny „Es” Eprus.
Receptura wytworzonych
podłoży hydrożelowych i preparatów
Modelowe formulacje hydrożelowe zawierające suchy, standaryzowany wyciąg z liści mącznicy le-karskiej zostały przygotowane na bazie dwóch poli-merów:
– Carbopolu Ultrez 10; – Carbopolu 980.
Dla celów porównawczych wytworzono także czyste podłoża. Szczegółowe zestawienie wytworzo-nych podłoży i preparatów przedstawiono w tabeli 1.
Badanie kinetyki utraty lotnych składowych z hydrożeli
Oznaczenie szybkości utraty lotnych składowych przeprowadzono z powierzchni szalek aluminiowych
o średnicy d(2r) = 9 cm i powierzchni P(Πr²) = 63,59 cm², które pokryto jednolitą warstwą preparatu hy-drożelowego. Próbki umieszczono w wagosuszarce w temp. 37 ± 0,1ºC. Próbki eksponowano przez 2,5 h, a co 15 min. odczytywano procentowy ubytek masy.
Wyznaczenie parametrów lepkościowych [11–13]
Badania lepkościowe podłoży i ich preparatów hydrożelowych przeprowadzono w temp. 37°C przy użyciu reometru cyfrowego typu stożek–płytka, po-łączonego z termostatem łaźniowym.
Oznaczanie pH [14]
Oznaczanie aktywności jonów wodorowych (pH) wykonano zgodnie z zaleceniami Farmakopei Polskiej VII.
Ocena szybkości dyfuzji składowych wyciągu z mącznicy lekarskiej z modelowych preparatów do płynu akceptorowego przez błonę półprzepuszczalną
Badanie szybkości uwalniania substancji leczni-czych zawartych w suchym wyciągu z liści mącznicy
Tabela 1. Skład badanych podłoży i formulacji hydrożelowych
Table 1. Composition of the tested vehicles and hydrogel formulations
C ar bo po l U ltr ez 1 0 [ g] C ar bo po l U ltr ez 1 0 [ g] C ar bo po l 9 80 [ g] C ar bo po l 9 80 [ g] Tr ie ta no loa m in a [ g] Tr ie ta no lo am ine [g ] W yc ią g s uc hy z m ąc zn ic y [ g] D ry e xt ra ct f ro m c om m on be ar be rr y [ g] G lik ol p ro py len ow y [ g] Pr op yl en e g ly co l [ g] N ip ag in y [ g] N ip ag in [ g] W od a [ g] d o W at er [ g] a d ad F1 1,0 – 1,5 – 10,0 0,1 100,0 F1-M 1,0 – 1,5 1,0 10,0 0,1 100,0 F2 1,0 1,5 – 10,0 0,1 100,0 F2-M 1,0 1,5 1,0 10.0 0,1 100,0
lekarskiej z wytworzonych formulacji, przeprowa-dzono techniką stosowaną dla transdermalnych sys-temów terapeutycznych (TTS) zgodnie z wymogami Farmakopei Europejskiej i Farmakopei Polskiej VII, przy użyciu metody z komorą [15]. Badanie uwalnia-nia substancji leczniczych z przygotowanych form preparatów przeprowadzono do płynu akceptoro-wego, czyli izotonicznego roztworu chlorku sodu. W tym celu umieszczono w skręcalnej komorze od-powiednią ilość badanego preparatu. Komora eks-trakcyjna składa się z dwóch płytek wykonanych z chemicznie obojętnych materiałów, z których dolna posiada znormalizowane wgłębienie, którego po-wierzchnia wynosi 19,625 cm2. Na wyrównanej
po-wierzchni preparatu umieszczono „visking” o wła-ściwościach błony półprzepuszczalnej.
Następnie nakładano drugą płytkę i obie łączo-no śrubami dociskowymi. Tak przygotowaną komorę ekstrakcyjną umieszczono w naczyniu okrągłoden-nym, z odpowiednią ilością izotonicznego roztworu chlorku sodu (250 ml). Natychmiast po wprowa-dzeniu komory uruchamiano mieszadło łopatkowe z prędkością 100 obrotów/min. Układ termostato-wano w temperaturze 37oC. Szybkość procesu
wy-miany masy na granicy faz, badano poprzez analizę spektrofotometryczną ilości substancji leczniczych dyfundujących do płynu akceptorowego, w czasie 6-godzinnej ekspozycji. Ilość uwolnionych substan-cji leczniczych z wyciągu z mącznicy lekarskiej ozna-czono przy długości fali λ = 280 nm, po uprzednim wyznaczeniu krzywej wzorcowej dla zastosowanego wyciągu.
Przebieg zależności absorbancji od stężenia sub-stancji leczniczych zawartych w badanym wyciągu opisano równaniem:
A = 0,1317 × C przy poziomie istotności p = 0,05 i współczynniku korelacji r = 0,9989
(A – absorbancja, C – stężenie).
REZULTATY I DYSKUSJA
Na rycinie 1 przedstawiono krzywe płynięcia (zależność naprężenia stycznego od szybkości ścina-nia) wytworzonych preparatów.
Krzywe płynięcia hydrożeli z wyciągiem z mącz-nicy lekarskiej nie są liniami prostymi, przechodzą-cymi przez początek układu współrzędnych. Wraz ze wzrostem szybkości ścinania następuje regresja naprężeń stycznych, które rosną wolniej niż liniowo. Jest to charakterystyczne dla układów nienewtonow-skich rozrzedzanych ścinaniem.
Wykonanie krzywych płynięcia umożliwiło po-równanie wartości lepkości strukturalnej hydrożeli oraz wartości ich granicy płynięcia. Granicę płynię-cia hydrożeli, wyznaczono przez opisanie zależności naprężenia stycznego od szybkości ścinania matema-tycznym modelem Cassona. Jest to model reologicz-ny, zalecany do opisu krzywych płynięcia nielinio-wych płynów plastycznolepkich. Wyniki zestawiono w tabeli 2.
Jak wynika z tabeli 2 formulacja wykonana na bazie Carbopolu Ultrez 10 (F1-M), cechuje się niższy-mi wartościaniższy-mi lepkości strukturalnej niż formulacja
Ryc. 1. Krzywe płynięcia formula-cji hydrożelowych z suchym wycią-giem z mącznicy lekarskiej wyzna-czone w tempera-turze 37°C
Fig. 1. Flow curves of hydrogel formu-lations with dry extract of bear-berry determined at 37oC
na bazie Carbopolu 980 (F2-M). Zgodnie z równa-niem Einsteina-Smoluchowskiego: D = kT/6πrh (D – współczynnik dyfuzji środka leczniczego, k – stała Bolzmana, T – temperatura, r – promień cząsteczki środka leczniczego, h – lepkość. Niższa lepkość hy-drożelu z Carbopolem Ultrez 10, pozwala przewidy-wać wyższą dostępność farmaceutyczną zawartych w nim substancji leczniczych [16]. Preparat F1-M posiada również najniższą wartość granicy płynięcia (65,9 N/m2). W warunkach in vitro będzie on
najła-twiej rozpływał się na chorobowo zmienionej tkance, co przyczyni się do zwiększenia powierzchni dyfuzji substancji leczniczych, zawartych w suchym wyciągu
z mącznicy lekarskiej i spowoduje wzrost ich dostęp-ności farmaceutycznej.
Przebieg szybkości utraty lotnych składowych z eksponowanych odważek hydrożelowych, przed-stawiono jako procentowy ubytek masy (%) w funk-cji czasu (t). Powyższą zależność opisano na poziomie istotności p = 0,05 równaniem regresji typu y = ax + b, przy pomocy arkusza kalkulacyjnego Excel 2007. Parametry a i b równania wykorzystano do oblicze-nia metodą trapezów pól powierzchni pod krzywymi utraty lotnych składowych z wytworzonych hydro-żeli. Wartości pól powierzchni wyrażone w jednost-kach umownych (j.u.) przedstawiono na rycinie 2. Tabela 2. Parametry lepkościowe modelowych podłoży i preparatów wyznaczone w temp. 37°C przy dwóch dowolnie wybranych szybkościach ścinania
Table 2. Visosity parameters of model vehicles and preparations determined at 37oC at two randomly selected
shear rates Nazwa formulacji Name of formulation Szybkość ścinania 1,0 1/s
Shear rate 1,0 1/s Szybkość ścinania 2,0 1/sShear rate 2,0 1/s Granica płynięcia [N/m²] Yeld stress [N/m²] Naprężenie styczne [N/m²] Shear stress [N/m²] Lepkość [mPa∙s] Viscosity [mPa∙s] Naprężenie styczne [N/m²] Shear stress [N/m²] Lepkość [mPa∙s] Viscosity [mPa∙s] F1 135 134 985 146 73 258 81,5 F1–M 124 124 648 140 70 375 65,9 F2 167 167 588 190 95 424 86,3 F2-M 152 152 325 180 93 456 82,5
Ryc. 2. Wartości pól powierzch-ni pod krzywymi utraty lotnych składników z badanych hydrożeli Fig. 2. The values of the areas under the curves of volatile components loss from the tested hydrogels
Z zestawienia pól powierzchni pod krzywymi utraty lotnych składowych (ryc. 2) wynika, że nie-zależnie od rodzaju zastosowanego Carbopolu, hy-drożele charakteryzują się porównywalną kinetyką utraty lotnych składowych. Po podaniu na skórę, procesowi utraty lotnych składowych z powierzch-niowej warstwy wytworzonych preparatów, będzie towarzyszyć porównywalny wzrost lepkości struk-turalnej hydrożeli (D = kT/6πrh). W przypadku wy-tworzonych modelowych hydrożeli z suchym wycią-giem z mącznicy lekarskiej, zmniejszenie szybkości dyfuzji w trakcie ekspozycji będzie kształtować się na podobnym poziomie. W tabeli 3 podano wartości pH wytworzonych podłoży i formulacji z suchym wycią-giem z mącznicy lekarskiej.
Kinetykę uwalniania substancji leczniczych z suchego wyciągu z mącznicy lekarskiej z
wytwo-rzonych preparatów do płynu akceptorowego przed-stawiono na rycinie 3, jako zależności między ilością uwolnionych substancji leczniczych wyrażoną w mg/ cm2,a czasem ekspozycji (h).
Zależność ilości uwolnionych substancji leczni-czych z modelowych hydrożeli od czasu [Cs = f(t)] opisano trzema równaniami regresji:
1. y = ax + b; równanie „0” rzędu,
2. ln (100 – c) = – kt + ln a; równanie „I” rzędu, 3. c = Kt1/2; równanie pierwiastka kwadratowego
„square root”.
Porównanie współczynników korelacji r powyż-szych równań umieszczono w tabeli 4.
Wykorzystując równanie regresji typu y = ax + b, metodą trapezów korzystając z arkusza kalkulacyjne-go Microsoft Excel 2007, obliczono pola powierzch-ni pod krzywymi dyfuzji w jednostkach umownych [j.u]. Wyniki zestawiono w tabeli 4.
Analizując wyniki badań z tabel 2 i 4 stwierdzo-no, że badania lepkościowe można odnieść do pro-cesu uwalniania substancji leczniczych z wytworzo-nych hydrożeli. Formulacja z wyciągiem z mącznicy lekarskiej wytworzona na bazie Carbopolu Ultrez 10 (F1-M) posiada niższe wartości lepkości struktural-nej przy wybrastruktural-nej szybkości ścinania, oraz wyższe pole powierzchni pod krzywą uwalniania substancji leczniczych, niż formulacja F2-M wykonana na Car-bopolu 980. Pole powierzchni pod krzywą uwalniania składowych wyciągu z hydrożelu F1-M oszacowano na 8,02 jednostek umownych, a z hydrożelu F2-M na 6,79 jednostek umownych. W przypadku formulacji Tabela 3. Wartości pH badanych podłoży i formulacji
Table 3. pH values of the tested vehicles and formu-lations Nazwa formulacji Name of formulation pH F1 F1-M F2 F2-M 7,1 7,4 7,2 7,3 Ryc. 3. Kinetyka uwalniania sub-stancji leczniczych z suchego wyciągu z mącznicy lekar-skiej z badanych formulacji Fig. 3. The kine-tics of release of therapeutic sub-stances from dry extract of bearber-ry from the tested formulations
F1-M uzyskano także najkorzystniejsze aplikacyjnie parametry reologiczne. Wysoka dostępność farma-ceutyczna pozwala przewidywać, że zaproponowana modelowa formulacja będzie charakteryzować się również wysoką dostępnością biologiczną.
W przypadku wytworzonych formulacji do szczegółowej analizy przyjęto równanie I rzędu, dla którego współczynnik korelacji (r) ma wartość naj-wyższą (zbliżoną do jedności) oraz posiada aspekt równania farmakokinetycznego, opisującego proces uwalniania z kontrolowaną szybkością dyfuzji (tab. 4).
WNIOSKI
1. Wytworzone formulacje to układy lepkopla-styczne, rozrzedzane ścinaniem, posiadające granice płynięcia. Istotny wpływ na parametry reologiczne i proces uwalniania składowych su-chego ekstraktu z mącznicy lekarskiej z modelo-wych hydrożeli ma rodzaj zastosowanej substan-cji żelującej.
2. Najwyższą wartośćpola powierzchni pod krzy-wą uwalniania substancji leczniczych do płynu akceptorowego posiada hydrożel F1-M, wytwo-rzony na bazie Carbopolu Ultrez 10 (8,02 j. u.).
Dla formulacji F1-M uzyskano także najkorzyst-niejsze aplikacyjnie parametry reologiczne (niż-szą wartość lepkości strukturalnej oraz granicy płynięcia).
3. Zaproponowane modelowe formulacje z suchym wyciągiem z mącznicy lekarskiej o potwierdzo-nym wybielającym działaniu na skórę, mogą sta-nowić podstawę do zaproponowania nowej linii preparatów dermatologicznych, stosowanych w leczeniu przebarwień skóry.
LITERATURA
[1] Farmakopea Polska VIII, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne (2008), Tom III, 3178–3179. [2] Parvez S., Kang M., Chung H. S., Cho C.,
Hong M. C., Shin M. K., Bae H.: Survey and mechanism of skin depigmenting and lightening agents. Phytother. Res. (2006), 20 (11), 921–934. [3] Lim Y. J., Lee E. H., Kang T. H., Ha S. K., Oh
M. S., Kim S. M., Yoon T.J., Kang C., Park J. H., Kim S. Y.: Inhibitory effects of arbutin on me-lanin biosynthesis of alpha-melanocyte stimu-lating hormone-induced hyperpigmentation in cultured brownish guinea pig skin tissues. Arch. Pharm. Res. (2009), 32 (3), 367–373.
Tabela 4. Porównanie wartości współczynników korelacji dla równań opisujących szybkość dyfuzji składo-wych suchego wyciągu z mącznicy lekarskiej z badanych hydrożeli oraz wartości pól powierzchni pod krzywy-mi uwalniania
Table 4. Comparison of the values of correlation coefficients for equations describing the rate of diffusion of the components of dry extract of bearberry form the tested hydrogels and the values of the areas under the release curves Nazwa formulacji Name of formulation Współczynnik korelacji r1* Correlation coeffi-cient r1* Współczynnik korelacji r2* Correlation coeffi-cient r2* Współczynnik korelacji r3* Correlation coeffi-cient r3* Pole powierzchni [j.u.] Area [c.u.] F1-M 0,9837 0,9981 0,9641 8,02 F2-M 0,9807 0,9981 0,9720 6,79
* r1 dla równania y = ax + b; równanie „0” rzędu;
* r2 dla równania ln(100 – c) = – kt + lna; równanie „I” rzędu;
* r3 dla równania c = Kt ½; równanie pierwiastka kwadratowego.
* r1 for equation y = ax + b; equation of „0” order;
* r2 for equation ln(100 – c) = -kt + lna; equation of „1” order;
[4] Hu Z. M., Zhou Q., Lei T. C., Ding S. F., Xu S. Z.: Effects of hydroquinone and its glucoside derivatives on melanogenesis and antioxidation: Biosafety as skin whitening agents. J. Dermatol. Sci. (2009), 55 (3), 179–184.
[5] Bang S. H., Han S. J., Kim D. H.: Hydrolysis of arbutin to hydroquinone by human skin bacteria and its effect on antioxidant activity. J. Cosmet. Dermatol. (2008), 8 (3), 189–193.
[6] Matsuda H., Higashino M., Nakai Y., Iinu-ma M., Kubo M., Lang F. A.: Studies of cuticle drugs from natural sources. IV. Inhibitory ef-fects of some Arctostaphylos plants on melanin biosynthesis. Biol Pharm Bull (1996), 19 (1), 153– 156.
[7]Chauhan B., Yu C., Krantis, Scott I., Arna-son J. T., Marles R. J., Foster B. C.: In vitro activity of uva-ursi against cytochrome P450 isoenzymes and P-glycoprotein. Czy. J. Physiol. Pharmacol. (2007), 85 (11), 1099–1107.
[8] Piechota-Urbańska M.: Wpływ parametrów lepkościowych wybranych podłoży absorpcyj-nych i hydrożelowych na dostępność farmaceu-tyczną modelowego środka leczniczego. Polish Journal of Cosmetology (2005), 4, 260–270. [9] Zgoda M. M., Kołodziejska J.: Wpływ
właści-wości reologicznych na dostępność farmaceu-tyczną ketoprofenu z produktów hydrożelowych wytworzonych na bazie Carbopolu. Polimery w Medycynie (2006), 36 (1), 11–26.
[10] Zgoda M.M., Kołodziejska J.: Polimery kwasu poliakrylowego jako nowoczesne substancje po-mocnicze stosowane w produkcji środków
far-maceutycznych podawanych na skórę, zawiesin i bioadhezyjnych postaci o przedłużonym dzia-łaniu. Farmacja Polska (2008), 64, 73–83. [11] Górecki M., Zalewska A.: Reometryczna
ana-liza farmaceutycznych układów rozproszonych. Farmacja Polska (2000), 56, 748–753.
[12] Górecki M.: Reologia farmaceutyczna – per-spektywy rozwoju. Farmacja Polska (1996), 52, 739–743.
[13] Ferguson J, Kembłowski Z.: Reologia stosowa-na płynów. Marcus sc, Łódź (1995), 2, 10–19. [14] Farmakopea Polska VII, Polskie Towarzystwo
Farmaceutyczne (2006), tom I, 112–113.
[15] Farmakopea Polska VII, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne (2006), tom I, 346–347.
[16] Milao D., Knorst M. T., Richter W., Gutte-res S. S.: Hydrophilic gel containing nanocap-sules of diclofenac: development, stability study and physic-chemical characterization. Pharma-zie (2003), 58 (5), 325–329.
Praca finansowana z funduszu prac własnych nr 50213780.
Adres do korespondencji Magdalena Piechota-Urbańska Zakład Farmacji Aptecznej Katedra Farmacji Stosowanej Uniwersytet Medyczny w Łodzi 90-151 Łódź, ul. Muszyńskiego 1 tel. 042 677-92-40
e-mail: magdalena.piechota_xl@wp.pl
