23
Vol. 13/Nr 2(48)/2019: 23-25
DowoDy meDyczne w karDiologii
Pracę otrzymano: 22.07.2019 Zaakceptowano do druku: 22.08.2019 “Copyright by Medical Education”
genetyka w zaburzeniach
rytmu serca
Genetics in cardiac arrhythmias
dr hab. n. med. Ewa Jędrzejczyk-Patej
Oddział Kliniczny Kardiologii Katedry Kardiologii, Wrodzonych Wad Serca i Elektroterapii, Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Kalarus
Odkrycie praw Mendla oraz kwasów nukleinowych do-prowadziło do bardzo dynamicznego rozwoju genetyki, który trwa do dziś. Dzięki temu rozwojowi możliwe było odkrycie podłoża genetycznego różnych chorób. Jako schorzenia najczęściej występujące w krajach rozwinię-tych choroby układu krążenia są intensywnie badane, w tym bada się niezwykle ważny aspekt, jakim są przy-czyny i patomechanizmy rozwoju tych chorób. Od skur-czów dodatkowych przez częstoskurcze nadkomorowe, najczęstszą arytmię, jaką jest migotanie przedsionków, do częstoskurczów komorowych – zaburzenia rytmu serca stanowią niemały odsetek schorzeń układu krą-żenia. Rozwój arytmii może być spowodowany niepra-widłowościami genetycznymi, jak również czynnikami nabytymi zależnymi m.in. od trybu życia. Genetycznie uwarunkowane zaburzenia rytmu serca mogą być skut-kiem nieprawidłowości jednego genu (jednogenowe do-minujące lub recesywne), wielu genów (wielogenowe) lub stanowić wynik nieprawidłowości chromosomo-wych [1–4]. Według publikowanych danych ok. 15–30% nagłych zgonów sercowych oraz 10–15% przypadków zespołu śmierci łóżeczkowej jest związanych z arytmo-gennymi kanałopatiami i kardiomiopatiami genetycznie uwarunkowanymi [5, 6].
Do jednogenowych schorzeń układu krążenia objawia-jących się zaburzeniami rytmu serca należą m.in.: kar-diomiopatia przerostowa i rozstrzeniowa, arytmogenna kardiomiopatia prawej komory, niescalenie mięśnia
le-wej komory, kanałopatie takie jak zespół wydłużonego i skróconego QT, katecholaminergiczny wielokształtny częstoskurcz komorowy oraz zespół Brugadów [1–4]. Większość tych jednogenowych chorób jest dziedziczo-na w sposób autosomalny dominujący, a zatem ryzyko przekazania choroby wynosi 50%. Pomimo genetycznego uwarunkowania ujawniają się one nie tuż po urodzeniu, ale zwykle w okresie dojrzewania lub u młodych doro-słych. Z uwagi na to, że schorzenia te wiążą się z ryzy-kiem arytmii komorowych oraz nagłej śmierci sercowej (SCD, mors subita cardialis), niezwykle istotna jest ocena ryzyka i ewentualna implantacja kardiowertera-defibry-latora w przypadku znacznego zagrożenia SCD [1–4]. Z racji tego, że są to schorzenia uwarunkowane genetycz-nie, spowodowane defektem jednego genu, możliwe są badania genetyczne w ich kierunku. Badania te mają zna-czenie w rozpoznaniu choroby, szczególnie w przypadku jej nietypowego przebiegu, jak również na podstawie wy-niku możliwe jest – w ograniczonym stopniu, ale jednak – prognozowanie przebiegu schorzenia [1–4]. Zwykle badania te wykonuje się z leukocytów krwi obwodowej. Nie w każdym przypadku schorzenia uwarunkowanego genetycznie wynik badania genetycznego jest pozytyw-ny. W zależności od choroby wynik pozytywny, a zatem mutacje, wykrywa się u 20–70% pacjentów z danym scho-rzeniem [1–4]. Część mutacji to mutacje rzadkie, nieopi-sane jeszcze w literaturze lub opinieopi-sane u niewielkiej liczby chorych. Wykonując badania genetyczne, bada się
24
Vol. 13/Nr 2(48)/2019: 23-25
ściej występujące, najlepiej poznane mutacje. Negatywny wynik badania nie wyklucza zatem genetycznego podłoża schorzenia ani diagnozy. Wykonanie badania u probanta, czyli u pierwszej osoby w rodzinie, u której postawiono diagnozę, lub u osoby o najbardziej typowym przebiegu choroby, umożliwia stwierdzenie mutacji odpowiedzial-nej za chorobę. Następnie możliwe jest kaskadowe bada-nie genetyczne krewnych I stopnia pod kątem obecności stwierdzonej uprzednio mutacji [1–4]. Jednym z najważ-niejszych aspektów badań genetycznych w przypadkach zaburzeń rytmu serca uwarunkowanych genetycznie jest właśnie możliwość zdiagnozowania bezobjawowej choroby i określenia ryzyka arytmii u krewnych chore-go. U dzieci, które są krewnymi osób z kardiomiopatią, badanie genetyczne i ocenę kliniczną należy zwykle roz-ważyć nie wcześniej niż w wieku 10–12 lat, z wyjątkiem kardiomiopatii rozstrzeniowej i z niescalenia oraz w przy-padku kardiomiopatii przerostowej, jeśli objawy choroby występują u dziecka, w rodzinie wystąpił wczesny począ-tek choroby lub miały miejsce incydenty sercowe w dzie-ciństwie bądź też dziecko będzie uprawiało wyczynowo sport. Także w przypadku katecholaminergicznego czę-stoskurczu komorowego wskazane jest wcześniejsze ba-danie genetyczne u dzieci, ponieważ nagły zgon sercowy może wystąpić w młodym wieku. Zaleca się także zabez-pieczenie próbki krwi na badania genetyczne we wszyst-kich przypadkach nagłego niewyjaśnionego zgonu serco-wego oraz zespołu śmierci łóżeczkowej [1–4].
Wynik badania genetycznego niestety nie oddaje w pełni wiedzy o schorzeniu i o jego przebiegu. Na przebieg cho-roby mają bowiem wpływ inne czynniki genetyczne oraz środowiskowe. Często obserwuje się niepełną penetrację genu, która zależy od płci i wieku, a także zmienną eks-presję choroby. Penetracja genu to odsetek osób z muta-cją, u których stwierdzi się związany z nią fenotyp scho-rzenia, zaś ekspresja choroby oznacza, że obraz kliniczny, objawy i wiek zachorowania są zmienne. Genetycznie uwarunkowane schorzenia arytmiczne wzajemnie się przenikają, część genów jest wspólna, tzn. ta sama mu-tacja u jednej rodziny spowoduje kardiomiopatię restryk-cyjną, a u innej przerostową.
W praktyce klinicznej możliwość wykonywania badań genetycznych w ramach NFZ jest niestety bardzo ogra-niczona, niektóre z nich są dostępne w ramach badań na-ukowych. Niewiele jest nadal również poradni genetycz-nych. Komercyjne badania genetyczne nie należą do
ta-nich, niemniej są coraz bardziej dostępne i rozpowszech-nione. Warto poinformować chorego o takich możliwo-ściach ze względu na to, że wykrycie mutacji u pacjenta umożliwia kaskadowe badanie krewnych pierwszego stopnia, a zatem określenie u nich ryzyka rozwoju cho-roby i groźnych arytmii komorowych, z nagłym zgonem sercowym włącznie. Poradnictwo genetyczne jest rów-nież niezwykle ważnym aspektem, ponieważ wskazuje na ryzyko wystąpienia schorzenia u potomstwa, co może mieć wpływ na podjęcie lub niepodjęcie decyzji o pro-kreacji. Niemałą rolę odgrywają również aspekty psycho-logiczne i społeczne. Pacjent musi wyrazić zgodę na wy-konanie badania, a także na to, czy chce być poinformo-wany o jego wyniku, oraz określić, kogo upoważnia do udzielania informacji. Po uzyskaniu wyniku zaleca się, by chory poinformował krewnych o tle genetycznym scho-rzenia, a także o możliwościach badań genetycznych, tj. kaskadowych badań przesiewowych. Badania takie umożliwiają identyfikację chorych zagrożonych rozwo-jem schorzenia. Pozwalają na określenie odpowiednich zaleceń dotyczących m.in. stylu życia u bezobjawowych nosicieli mutacji, np. w zakresie uprawiania sportów, bądź też unikanie określonych sytuacji czy też leków. Krewni, którzy nie są nosicielami mutacji stwierdzonej w danej rodzinie, mogą zwykle zostać zwolnieni z dalszej oceny klinicznej pod kątem danego schorzenia.
Badania genetyczne zaleca się zatem m.in. u:
• pacjentów z kardiomiopatią przerostową, u których nie można potwierdzić wyłącznie niedziedzicznej przyczyny choroby, o ile umożliwi to kaskadowe ba-danie krewnych
• pacjentów z rodzinną kardiomiopatią rozstrzeniowią w celu kaskadowego badania krewnych
• pacjentów z podejrzeniem zespołu wydłużonego QT • pacjentów z podejrzeniem katecholaminergicznego
częstoskurczu komorowego
• krewnych pierwszego stopnia osób z dziedziczną chorobą układu krążenia ze zidentyfikowaną mutacją w celu potwierdzenia/wykluczenia mutacji wykrytej u probanta.
Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
E. Jędrzejczyk-Patej
25
Vol. 13/Nr 2(48)/2019: 23-25
Adres do korespondencji dr hab. n. med. ewa jędrzejczyk-patej
Oddział Kliniczny Kardiologii Katedry Kardiologii, Wrodzonych Wad Serca i Elektroterapii, Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu 41-800 Zabrze, ul. M. Curie-Skłodowskiej 9 e-mail: ewajczyk@op.pl
streszczenie
Zaburzenia rytmu serca stanowią znaczny odsetek chorób sercowo-naczyniowych. Niektóre z nich są uwarun-kowane genetycznie i możliwe jest przeprowadzenie testów genetycznych potwierdzających obecność choroby. Testy genetyczne w dziedzicznych, arytmogennych chorobach serca nie tylko są ważne w potwierdzeniu diagnozy, ale i – przede wszystkim – umożliwiają kaskadowe badania bezobjawowych krewnych pacjenta.
słowa kluczowe:zaburzenia rytmu serca, genetyka, badania genetyczne, arytmie komorowe, nagły zgon sercowy
AbstrAct
Cardiac arrhythmias constitute a considerable percentage of cardiovascular diseases. Some of them are genetically determined and it is possible to have genetic tests confirming the presence of the disease. Genetic tests in hereditary heart diseases are important not only in confirming the diagnosis but, above all, enables cascade screening of asymp-tomatic relatives of the patient.
key words: cardiac arrhythmias, genetics, genetic tests, ventricular tachycardia, sudden cardiac death
piśmiennictwo
1. Priori S.G., Blomström-Lundqvist C., Mazzanti A. et al.: 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur. Heart J. 2015; 36(41): 2793-2867. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv316.
2. Towbin J.A., McKenna W.J., Abrams D.J. et al.: 2019 HRS expert consensus statement on evaluation, risk stratification,and management of arrhyth-mogenic cardiomyopathy. Heart Rhythm 2019. pii: S1547-5271(19)30438-2. DOI: 10.1016/j.hrthm.2019.05.007.
3. Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A. et al.: 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2014; 35(39): 2733-2779. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu284.
4. Gollob M.H., Blier L., Brugada R. et al.: Recommendations for the use of genetic testing in the clinical evaluation of inherited cardiac arrhythmias associated with sudden cardiac death: Canadian Cardiovascular Society/Canadian Heart Rhythm Society joint position paper. Can. J. Cardiol. 2011; 27: 232-245.
5. Semsarian C., Ingles J., Wilde A.A.: Sudden cardiac death in the young: the molecular autopsy and a practical approach to surviving relatives. Eur. Heart J. 2015; 36: 1290-1296.
6. Van Norstrand D.W., Ackerman M.J.: Sudden infant death syndrome: do ion channels play a role? Heart Rhythm 2009; 6(2): 272-278.
E. Jędrzejczyk-Patej Genetyka w zaburzeniach rytmu serca
