ALICJA BARTKOWSKA-ŚNIATKOWSKA6
POSTĘPOWANIE W INWAZYJNYCH ZAKAŻENIACH GRZYBICZYCH
NA ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ TERAPII U DOROSŁYCH
PACJENTÓW BEZ NEUTROPENII W ŚWIETLE OBOWIĄZUJĄCYCH
REKOMENDACJI
MANAGEMENT OF INVASIVE FUNGAL INFECTIONS IN THE CRITICALLY ILL NON-NEUTROPENIC PATIENTS
– RECENT RECOMMENDATIONS
STRESZCZENIE: Inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG) są coraz częściej stwierdzane w gru-pie krytycznie chorych pacjentów leczonych w oddziałach intensywnej terapii (OIT). Pomimo opublikowania wielu wytycznych i rekomendacji, opracowanych przez wiodące towarzystwa naukowe, rozpoznawanie IZG przysparza klinicystom wielu problemów, wynikających m.in. z ograniczenia dostępności do skutecznych metod diagnostycznych w początkowych fazach leczenia albo też z nieodpowiedniego postępowania na etapie pobierania materiału do ba-dania mikrobiologicznego. Podobnie istotne jest odróżnienie kolonizacji od infekcji, ponie-waż nieodpowiednie postępowanie na etapie diagnostyki może prowadzić do potencjalnie groźnego opóźnienia wdrożenia adekwatnego leczenia przeciwgrzybiczego. W wielu bada-niach naukowych potwierdzono, że w celu poprawy przeżywalności chorych w stanie kry-tycznym bardzo ważne jest szybkie rozpoznanie IZG oraz wdrożenie leczenia. Celem niniej-szej pracy było omówienie wymienionych kwestii oraz zaproponowanie algorytmu postępo-wania. Schemat taki mógłby być wskazówką dla lekarzy odnośnie postępowania z krytycz-nie chorymi pacjentami, u których inwazyjne zakażez krytycz-nie grzybicze jest potwierdzone lub po-dejrzewane.
SŁOWA KLUCZOWE: inwazyjne zakażenie grzybicze, leki przeciwgrzybicze, oddział intensyw-nej terapii
ABSTRACT: Invasive fungal infections (IFI) are widely recognized as a major cause of morbidi-ty and mortalimorbidi-ty in the intensive care unit environment. A lot of guidelines for management of IFI have been published to date, yet effective treatment remains challenging. Clinicians still en-counter problems with availability of reliable diagnostic tools, especially during the initial pha-se of the IFI. The distinction between colonization and infection can also prove to be difficult and may lead to a potentially fatal delay in initiation of antifungal treatment. The aim of this article is to review all the aspects mentioned above and propose an algorithm to guide clini-cians involved in the treatment of critically ill patients, when IFI is either proven or suspected. KEY WORDS: antifungal treatment, intensive care unit, invasive fungal infections
1 II Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
2 Laboratorium Mikrobiologii Klinicznej Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego w Gdańsku
3 Klinika Intensywnej Terapii
Interdyscyplinarnej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie 4 Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry
Farmakologii Wydziału Lekarskiego Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie 5 Oddział Anestezjologii i Intensywnej
Terapii Samodzielnego Publicznego Zakładu Opieki Zdrowotnej w Ostrowi Mazowieckiej
6 Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
} MIROSŁAW CZUCZWAR
II Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii,
Uniwersytet Medyczny w Lublinie, ul. Staszica 16, 20-081 Lublin, Tel.: (81) 532 27 13, e-mail: miroslaw.czuczwar@umlub.pl Wpłynęło: 14.03.2016 Zaakceptowano: 25.03.2016 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016011
WSTĘP
Inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG, ang. invasive fun-gal infections – IFI) są coraz częściej obserwowane w gru-pie pacjentów leczonych w oddziałach intensywnej tera-pii (OIT). Autorzy badania EPIC II stwierdzili, że trzecim
w kolejności najczęściej izolowanym czynnikiem zakaź-nym w populacji chorych OIT były drożdżaki z rodza-ju Candida [1]. W 2013 roku opublikowano pracę dowo-dzącą, że sytuacja epidemiologiczna w polskich szpitalach w zakresie problematyki zakażeń o etiologii Candida spp. odpowiada sytuacji obserwowanej na całym świecie [2].
Rosnącą częstość IZG u pacjentów w stanie krytycznym potwierdzają doniesienia wskazujące na to, że ryzyko wy-stąpienia inwazyjnych zakażeń grzybiczych może być dzie-sięciokrotnie większe u osób leczonych w warunkach OIT, niż w innych oddziałach szpitalnych [3]. IFI są szczególnie niebezpieczne u chorych w stanie krytycznym, ponieważ sam fakt ich stwierdzenia jest uważany przez wielu auto-rów za niezależny czynnik zwiększający śmiertelność w tej populacji [4]. W związku z powyższym, lekarze pracują-cy w oddziałach intensywnej terapii powinni dysponować szeroką wiedzą z zakresu diagnostyki i terapii IZG. Nieste-ty, pomimo niewątpliwego postępu w dostępności do sku-tecznych leków przeciwgrzybiczych, leczenie IFI pozostaje dla klinicystów wyzwaniem, ponieważ skuteczne diagno-zowanie zakażeń o etiologii grzybiczej jest bardzo trud-ne. Za ten stan rzeczy odpowiada przede wszystkim brak specyficznych objawów IZG, a także niewielka czułość i swoistość dostępnych metod diagnostycznych [5]. Dla-tego też wielu ekspertów zaleca, aby decyzja o rozpoczę-ciu empirycznej terapii przeciwgrzybiczej była oparta tak-że na obecności czynników ryzyka IZG. U pacjentów le-czonych w OIT można wyróżnić czynniki ryzyka zależne od choroby, z jaką przyjmowany jest chory (np.: cukrzy-ca, ostra i przewlekła niewydolność nerek, immunosupre-sja bez względu na przyczynę, ostre zapalenie trzustki, stan po przeszczepie) oraz związane ze stosowanym leczeniem (np.: centralne cewniki donaczyniowe, żywienie pozajeli-towe, terapia nerkozastępcza, zabieg operacyjny w obrę-bie jamy brzusznej, szerokospektralna antybiotykotera-pia) [6– 9]. Na szczególną uwagę zasługuje związek pomię-dzy stosowaniem szerokospektralnej antybiotykoterapii i występowaniem infekcji o etiologii grzybiczej, co zosta-ło także opisane przez zespół badawczy z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego [10]. Podsumowanie czynni-ków ryzyka wystąpienia IFI u pacjentów leczonych w OIT zostało zamieszczone w Tabeli 1.
W ciągu ostatnich lat wiele towarzystw naukowych opu-blikowało wytyczne dotyczące problematyki leczenia IZG u krytycznie chorych pacjentów bez neutropenii. Najbar-dziej znane są zalecenia: Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych (ang. Infectious Diseases Society of America – IDSA), Europejskiego Towarzystwa Mikrobio-logii Klinicznej i Chorób Zakaźnych (ang. European Socie-ty of Clinical Microbiology and Infectious Diseases – ESC-MID), połączone rekomendacje Niemieckojęzycznego To-warzystwa Mykologicznego i ToTo-warzystwa Paula Ehrlicha na rzecz Chemioterapii (ang. German Speaking Mycologi-cal Society and the Paul-Ehrlich-Society for Chemotherapy – GSMS-PES) oraz Europejski Konsensus Ekspertów na te-mat leczenia inwazyjnej kandydozy u dorosłych pacjen-tów [11– 14]. Najnowsze opublikowane wytyczne dotyczą-ce IZG ukazały się w 2016 roku i są to uzupełnione wytycz-ne IDSA [15].
Celem niniejszej pracy było przedstawienie schematu postępowania w empirycznym i celowanym leczeniu IZG u dorosłych pacjentów bez neutropenii, których stan wyma-ga leczenia w warunkach OIT (Ryc. 1). Schemat został opra-cowany w oparciu o wytyczne wiodących towarzystw na-ukowych oraz publikację Paramythiotou i wsp. [16].
DIAGNOSTYKA INWAZYJNYCH ZAKAŻEŃ
GRZYBICZYCH
Obecnie – w obliczu zmieniającej się epidemiologii grzy-bic i pojawiającej się coraz częściej oporności na leki prze-ciwgrzybicze – leczenie empiryczne IZG staje się coraz trudniejsze. W związku z powyższym diagnostyka miko-logiczna, pomimo licznych ograniczeń, nadal stanowi bar-dzo istotny element w ustalaniu optymalnego schematu te-rapeutycznego. Złotym standardem diagnostyki mikolo-gicznej w przypadku IFI jest pobranie w sposób aseptyczny materiałów z miejsc pierwotnie jałowych: krwi, płynu mó-zgowo-rdzeniowego, a także innych płynów ustrojowych; natomiast w przypadku grzybicy narządowej – wycinków tkankowych lub aspiratów. Materiał po pobraniu powinien być jak najszybciej dostarczony do laboratorium z adno-tacją o podejrzeniu zakażenia grzybiczego, tak aby możli-we było zastosowanie odpowiednich: podłoża, warunków
1. Leczenie onkologiczne: a. chemioterapia; b. radioterapia
2. Leczenie immunosupresyjne (bez względu na chorobę podstawową) 3. Terapia kortykosteroidami (bez względu na chorobę podstawową) 4. Antybiotykoterapia:
a. stosowana obecnie lub w niedalekiej przeszłości; b. przedłużająca się
5. Żywienie pozajelitowe (Candida score -1) 6. Kolonizacja grzybami (Candida score -1) 7. Przebyty zabieg operacyjny (Candida score -1) 8. Ciężka sepsa (Candida score -2)
9. Centralny dostęp żylny 10. Ostre zapalenie trzustki
11. Zabieg w obrębie jamy brzusznej do 30 dni od rozpoznania kandydemii 12. Nieszczelność zespoleń po zabiegach chirurgicznych
13. Cukrzyca/hiperglikemia 14. Wentylacja mechaniczna
15. Ostra niewydolność nerek/terapia nerkozastępcza 16. Zapalenie błon śluzowych
17. Niedożywienie 18. Przedłużony pobyt w OIT 19. Wysoka punktacja w skali APACHE
Tabela 1. Czynniki ryzyka wystąpienia inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów OIT.
i przedłużonego czasu inkubacji. Grzyby są drobnoustroja-mi rosnącysą drobnoustroja-mi wolniej niż bakterie, chociaż w przypadku za-każeń drożdżakowych, które dominują u pacjentów przeby-wających w OIT, dodatni posiew można uzyskać już w ciągu 10– 15 godzin. Należy jednak pamiętać, że posiewy ujemne nie wykluczają IZG.
Z przyczyn medycznych (ciężki stan chorego, zaburzenia krzepnięcia itp.) wycinki lub bioptat zajętej tkanki są bardzo trudne do uzyskania, a jeśli możliwe jest ich pobranie, to nie zawsze udaje się uzyskać wzrostu grzybów, co jest szcze-gólnie częste w przypadku zakażeń grzybami pleśniowymi. Duże znaczenie w takich sytuacjach mają badania histopa-tologiczne i ocena mikroskopowa bioptatu, najlepiej z wy-korzystaniem specjalistycznego barwienia srebrochłonnego według Gomori-Grocott. Dlatego u chorego z podejrzeniem IZG – równolegle z badaniem mikologicznym – zaleca się wysłanie materiału do badania histopatologicznego. Wykry-cie strzępek grzybni w tkance umożliwia pewne rozpozna-nie grzybicy i w wielu przypadkach pozwala na przybliżone określenie rodzaju grzyba (choć nie na jednoznaczne usta-lenie jego gatunku). W diagnostyce pacjenta OIT z podej-rzeniem IZG zaleca się pobranie 40– 60 ml krwi obwodowej, najlepiej do trzech zestawów po dwie butelki: tlenowa+ bez-tlenowa, po 10 ml do każdej butelki. Optymalne posiewy powinny być pobrane w odstępie 30 minut z trzech nieza-leżnych wkłuć. Przyjmując taki schemat, można uzyskać
czułość detekcji kandydemii sięgającą 75% [17]. Posiewy powinny być powtarzane w kolejnych dniach, co nie tylko zwiększa szanse wykrycia czynnika etiologicznego, lecz tak-że pomaga w ustaleniu długości terapii.
W przypadku podejrzenia zakażenia krwi związanego z dostępem naczyniowym, zalecane jest równoległe pobra-nie krwi z żyły obwodowej i z wkłucia centralnego (opty-malnie z każdego kanału) do wszystkich butelek w tej samej objętości (optymalnie po 10 ml). Uzyskanie dodatnich po-siewów z linii centralnej – wcześniej niż z obwodu – może wskazywać na zakażenie wkłucia. Nie ma jednoznacznych wytycznych dotyczących tego, ile powinna wynosić różnica w czasie detekcji w przypadku grzybiczej infekcji wkłucia. Dla zakażeń bakteryjnych przyjęto różnicę >dwóch godzin – detekcja dodatniej krwi z wkłucia dwie godziny wcześniej niż z obwodu wskazuje na zakażenie wkłucia. W IZG różni-ca ta może być większa ze względu na dłuższy czas inkuba-cji [18, 19]. W sytuacji, gdy usuwa się zainfekowane wkłu-cie centralne, wskazane jest wysłanie jego końcówki o dłu-gości przynajmniej 5– 10 cm do badania mikrobiologiczne-go (przed usunięciem należy dokładnie zdezynfekować skó-rę w miejscu wkłucia). Wyhodowanie w posiewie końców-ki cewnika nawet pojedynczych kolonii grzyba umożliwia potwierdzenie czynnika etiologicznego. Posiewy z miejsc niejałowych (drzewo oskrzelowe, mocz, wymazy z ran, tre-ści z drenu) nie mogą być podstawą do rozpoznania IZG.
Ryc. 1. Schemat postępowania w empirycznym i celowanym leczeniu IZG u dorosłych pacjentów bez neutropenii, których stan wymaga leczenia w wa-runkach OIT.
Grzyby, a w szczególności drożdżaki, mogą stanowić jedy-nie kolonizację i dodatni wynik powijedy-nien być interpretowa-ny w połączeniu z czynnikami ryzyka oraz stanem klinicz-nym chorego.
Oprócz posiewów, w diagnostyce IZG można wykorzy-stać także badania niehodowlane: tzw. biomarkery oraz ba-dania molekularne PCR (ang. polymerase chain reaction). W Polsce w diagnostyce zakażeń Candida do dyspozy-cji są obecnie testy wykrywające antygen mannanowy oraz przeciwciała anty-mannanowe (testy Platelia™ Candida Ag Plus), jednak w populacji pacjentów OIT są one mniej przy-datne niż posiewy. W wytycznych Surviving Sepsis Campa-ign oznaczanie mannanu w sepsie otrzymało rekomenda-cję CII [20]. Według zaleceń ESCMID 2012 testy te są reko-mendowane w rozsianej kandydozie wątrobowo-śledziono-wej, występującej głównie u osób z obniżoną odpornością, natomiast nie są zalecane w inwazyjnej kandydozie (ang. in-vasive candidiasis – IC) [12]. W diagnostyce IC eksperci ESCMID rekomendują test wykrywający 1,3,beta-D-glukan, lecz jest on obarczony ryzykiem wyników fałszywie dodat-nich (dodatnie wyniki dają niektóre materiały opatrunko-we, membrany do hemodializy, antybiotyki, zakażenia bak-teryjne itp.). Ponadto nie jest on obecnie dostępny w Polsce. Zarówno 1,3,beta-D-glukan, jak i galaktomannan są antyge-nami występującymi u różnych rodzajów grzybów, dlatego nie wskazują bezpośrednio na czynnik etiologiczny. Jedno-cześnie należy pamiętać o tym, że ujemny wynik absolutnie nie pozwala na wykluczenie etiologii grzybiczej zakażenia, co jest charakterystyczne zwłaszcza dla zakażeń o etiologii
Mucor i Cryptococcus. Laboratoria, które posiadają
pracow-nie biologii molekularnej, mogą wykorzystać w diagnostyce IZG badania PCR ukierunkowane na poszczególne rodza-je grzybów, ale w tym zakresie brak rodza-jest standaryzacji. Me-tody niehodowlane dają możliwość przyspieszenia diagno-styki IFI, jednak poza wykrywaniem antygenu
Cryptococ-cus; obecnie nie ma wystarczających danych, aby
wprowa-dzić je do standardu diagnostyki u pacjenta OIT.
LECZENIE INWAZYJNYCH ZAKAŻEŃ
GRZYBICZYCH
Kluczowymi zagadnieniami w zmniejszaniu śmiertel-ności u pacjentów z IZG są diagnostyka oraz szybkie roz-poczęcie leczenia. W przypadku chorych leczonych w OIT, u których stwierdza się niestabilność hemodynamiczną oraz zwiększenie stężenia mleczanów we krwi, decyzja o włącze-niu terapii przeciwgrzybiczej powinna być podjęta w ciągu 12 godzin od wysunięcia podejrzenia inwazyjnego zakaże-nia grzybiczego [21, 22].
W wytycznych IDSA, ESCMID, GSMS-PES i Europej-skiego Konsensusu Ekspertów w leczeniu IZG zaleca się sto-sowanie leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, polienów
i echinokandyn. Wybór preparatu przeciwgrzybiczego po-winien zależeć przede wszystkim od: stanu pacjenta, cho-rób towarzyszących (np. niewydolności nerek i/lub wą-troby), ekspozycji na leki przeciwgrzybicze w przeszło-ści (zwłaszcza należących do grupy azoli) i lokalnej sytu-acji epidemiologicznej [23]. W trakcie planowania farma-koterapii u pacjenta z inwazyjnym zakażeniem grzybiczym należy wziąć pod uwagę także zmiany w farmakokinetyce i farmakodynamice, charakterystyczne dla chorych leczo-nych w OIT. Jest to zagadnienie niezwykle istotne, ponie-waż czasami – pomimo zastosowania właściwego leku (tzn. o odpowiednim spektrum działania) – może dojść do nie-powodzenia terapeutycznego. W wielu przypadkach może to wynikać z zastosowania zbyt małej dawki leku, szczegól-nie u chorych w staszczegól-nie krytycznym. Dawkę antybiotyków można ustalić według dawkowania na kilogram masy ciała (aminoglikozydy, glikopeptydy, amfoterycyny) lub specyfi-kacji produktu dla standardowej masy ciała pacjenta (około 70 kg). Istnieje konieczność modyfikacji dawki u osób oty-łych w zależności od tego, czy antybiotyk jest lipofilny czy hydrofilny. Antybiotyki lipofilne mają dużą objętość dystry-bucji i w przypadku ich użycia istnieje konieczność przeli-czenia dawki według aktualnej masy ciała. Antybiotyki hy-drofilne cechują się ograniczoną objętością dystrybucji i na-leżną dawkę ustala się według idealnej masy ciała. W wa-runkach OIT gorsza penetracja antybiotyków do tkanek może wynikać ze stosowania amin presyjnych i ich obkur-czającego działania na łożysko naczyniowe oraz nadmier-nego zwiększenia wolemii poprzez nadmierną płynotera-pię. Warto również wspomnieć, że w hiperdynamicznej fa-zie wstrząsu septycznego dochodzi do zmniejszenia stężenia antybiotyków w surowicy z uwagi na fakt, że etap ten wią-że się z nasilonym wydalaniem leków (zwiększenie klirensu nerkowego) [24]. Poniżej przedstawiono krótką charaktery-stykę najczęściej stosowanych obecnie leków przeciwgrzybi-czych, ze szczególnym uwzględnieniem ich parametrów far-makokinetycznych.
FLUKONAZOL
Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu doustnym i dożylnym. W przypadku zastoso-wania doustnego lek wchłania się dobrze, a stężenia w oso-czu i dostępność biologiczna przekraczają 90% stężeń uzy-skiwanych po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne przyj-mowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie flukonazo-lu. Po podaniu jednorazowej dawki na czczo czas konieczny do osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) wynosi 0,5– 2 godzin. Stosowanie flukonazolu przez dłuższy okres pro-wadzi do 2,5-krotnego zwiększenia stężenia leku w osoczu (w porównaniu ze stężeniem osiąganym po podaniu daw-ki jednorazowej). W przypadku przyjmowania preparatu w dawce 50 mg na dobę, stałe stężenie w osoczu ustala się
po 4– 5 dniach. Okres półtrwania (T½) wynosi około 30 go-dzin (20– 50 gogo-dzin), ale wydłuża się u chorych po 65. roku życia, a także w przypadku uszkodzenia nerek. Stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Flukonazol łatwo przenika do płynów ustrojowych. Z białkami osocza wią-że się w 11– 12%, co powoduje znaczne stęwią-żenie tego prepa-ratu w: ślinie, płynie stawowym, płynie otrzewnowym oraz w wydzielinie z pochwy, gdzie stężenia są zbliżone do stę-żeń w osoczu. W przeciwieństwie do innych pochodnych azolowych, flukonazol łatwo przenika do płynu mózgowo- -rdzeniowego (PMR). W PMR osób zdrowych stężenie leku wynosi 60– 80%, a w przypadku zapalenia opon mózgowo- -rdzeniowych – 80% stężenia w osoczu. Stężenia większe niż w osoczu stwierdza się w warstwie rogowej naskórka, na-skórku, skórze właściwej i w pocie. Stężenie 2– 3 razy więk-sze niż w osoczu lek osiąga w komórkach fagocytarnych, mastocytach i neutrofilach. Flukonazol przenika przez ło-żysko, jest także wydzielany do pokarmu kobiecego. W od-różnieniu od innych azoli przeciwgrzybiczych, preparat ten u ludzi jest metabolizowany w niewielkim stopniu. Wyda-la się go głównie z moczem (>80% w postaci niezmienionej, 11% w postaci metabolitów), a w około 2,5% – z kałem. Lek jest wydalany w wyniku przesączania kłębuszkowego, ale w kanalikach nerkowych następuje znaczące wchłanianie zwrotne. Klirens nerkowy jest zależny od wskaźnika przesą-czania kłębuszkowego. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek T½ w osoczu wydłuża się nawet do 98 godzin. U cho-rych poddawanych hemodializie średnie stężenie flukona-zolu zmniejsza się podczas trzygodzinnego zabiegu o około 50%. W okresie 48 godzin przerwy między hemodializami stężenie leku w osoczu zmniejsza się nieznacznie. W związ-ku z usuwaniem flukonazolu w trakcie hemodializy i diali-zy otrzewnowej podczas leczenia pacjentów poddawanych tym zabiegom, konieczne jest stosowanie dawek uzupeł-niających. Nie wykryto metabolitów flukonazolu we krwi. Stosowanie tego leku przeciwgrzybiczego w OIT jest za-lecane wyłącznie u pacjentów, u których nie stwierdza się cech niestabilności hemodynamicznej w przebiegu wstrzą-su septycznego. Należy jednak zwrócić uwagę, że flukona-zol nie powinien być stosowany empirycznie w sytuacjach, w których chorzy otrzymywali profilaktykę przeciwgrzybi-czą przy użyciu azoli, a także w przypadku podejrzenia in-fekcji o etiologii Candida glabrata lub Candida krusei [13].
WORYKONAZOL
Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa. Stęże-nie leku osiąga stan stacjonarny po 24 godzinach od po-dania dawki nasycającej drogą doustną lub dożylną albo po 6 dniach stosowania preparatu 2 razy dziennie bez dawki nasycającej. Po zastosowaniu doustnym Tmax leku jest osią-gane po 1– 2 godzinach, dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 96%. Pokarm o dużej zawartości tłuszczu
zmniejsza wchłanianie leku. Preparat przenika do tkanek i płynu mózgowo-rdzeniowego, w 58% wiąże się z białka-mi osocza. Metabolizm zachodzi z udziałem izoenzymów cytochromu P450 2C19, 2C9 i 3A4. Do eliminacji leku do-chodzi głównie w mechanizmie metabolizmu wątrobowe-go, w moczu stwierdza się tylko 2% niezmienionego prepa-ratu. Aktywność worykonazolu nie jest ograniczona tylko do drożdżaków z rodzaju Candida; wykazuje on także ak-tywność przeciwko pleśniom z rodzaju Aspergillus oraz
Fu-sarium. W związku z powyższym, ten preparat
przeciwgrzy-biczy jest często uważany za lek z wyboru w przypadku po-dejrzenia IZG o etiologii innej niż Candida spp., zwłaszcza u pacjentów hematoonkologicznych.
POZAKONAZOL
Farmakokinetyka pozakonazolu podawanego z posił-kiem bogatotłuszczowym jest liniowa dla dawek do 800 mg. W porównaniu ze stosowaniem na czczo, wartość AUC (ang. area under the curve) dla pozakonazolu jest oko-ło 2,6 raza większa po przyjęciu z posiłkiem o małej za-wartości tłuszczu i 4 razy większa po podaniu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu. Zastosowanie dawki dobowej (800 mg) w postaci czterech dawek podzielonych jest zaleca-ne w przypadku braku przyjmowania posiłków. Pozakona-zol z przewodu pokarmowego wchłania się wolno. Do nie-dawna zastosowanie tego leku w warunkach OIT było ogra-niczone ze względu na jego dostępność wyłącznie w posta-ci zawiesiny doustnej, jednak obecnie jest już dostępna do-żylna postać, co bez wątpienia wpłynie na możliwość szer-szego jego zastosowania u chorych znajdujących się w sta-nie krytycznym [25]. Pozakonazol silw sta-nie wiąże się z białkami osocza (>98%), głównie z albuminami. W krążeniu nie wy-stępują żadne istotne metabolity, natomiast inhibitory en-zymów CYP-450 najprawdopodobniej nie wpływają na jego stężenie. Z krążących metabolitów większość stanowią po-chodne glukuronidowe, a metabolity powstające w proce-sach oksydacyjnych z udziałem izoenzymów cytochromu P450 stanowią tylko znikomy odsetek. Metabolity wyda-lone z moczem i kałem stanowią około 17% dawki. Wyda-lanie pozakonazolu przebiega wolno, średni T½ wynosi 35 godzin (20– 66 godzin). Lek jest wydalany z kałem (77%), głównie w postaci niezmienionej (66%); przez nerki jest usuwany jedynie niewielki odsetek (14%). Stan równowa-gi osiąga się 7– 10 dni po rozpoczęciu podawania prepara-tu. U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano zwięk-szenie stężenia maksymalnego (Cmax) o 26% i AUC o 29%. Warto pamiętać, że w przypadku od łagodnego do umiar-kowanego zaburzenia czynności nerek nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawkowania. U pacjentów z cięż-kim zaburzeniem czynności nerek wartość AUC prepara-tu była w dużym stopniu zróżnicowana, jednak – ponieważ
lek w niewielkim stopniu jest wydalany przez nerki – także nie zaleca się modyfikacji dawkowania. W czasie hemodiali-zy pozakonazol nie jest usuwany z ustroju. Zaburzenia chemodiali-zyn- czyn-ności wątroby przyczyniają się do zwiększenia stężenia pre-paratu w surowicy, obserwuje się także wydłużenie okresu półtrwania leku. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby dochodzi do dwukrotnego zwiększenia AUC. Ce-chą szczególną pozakonazolu jest najszersze spektrum dzia-łania ze wszystkich leków przeciwgrzybiczych z grupy azo-li, ponieważ swoim spektrum obejmuje także Fusarium oraz
Zygomycota [26].
ANIDULAFUNGINA
Wszystkie leki z grupy echinokandyn, w tym także anidu-lafunginę, charakteryzuje korzystny, liniowy profil farmako-kinetyczny, a różnice w objętości dystrybucji i eliminacji nie wpływają istotnie na ich skuteczność. Warto podkreślić fakt, że metabolizm echinokandyn nie zależy od CYP, w związku z czym ich potencjał do wchodzenia w interakcje z innymi lekami jest niewielki. Anidulafungina osiąga stan stacjonar-ny pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej drogą do-żylną. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99%). T1/2 wynosi około 24 godziny, a końcowy T½ – około 40– 50 godzin. Anidulafungina jest wydalana z kałem (30%). Klirens nerkowy leku jest nieistotny. Porównanie skuteczno-ści flukonazolu i anidulafunginy u pacjentów z kandydemią dowiodło wyższości echinokandyny – zarówno pod wzglę-dem klinicznym, jak i mikrobiologicznym. Warto podkre-ślić, że najbardziej istotne różnice na korzyść echinokandy-ny zostały stwierdzone w populacji chorych w starszym wie-ku, po rozległych zabiegach chirurgicznych, a także z niewy-dolnością jednego lub więcej narządów [27].
KASPOFUNGINA
Po podaniu dożylnym kaspofungina wiąże się w znacz-nym stopniu z białkami osocza. Lek ten nie hamuje aktywno-ści izoenzymów 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 cytochro-mu P450. Na klirens osoczowy największy wpływ ma proces dystrybucji do tkanek. Kaspofungina jest wydalana z mo-czem (41%) i kałem (34%). T½ wynosi 12– 15 dni. Niewy-dolność nerek lub łagodna niewyNiewy-dolność wątroby prowadzą do niewielkiego zwiększenia stężeń leku we krwi. Umiarko-wana niewydolność wątroby powoduje znaczne zwiększe-nie stężeń preparatu we krwi, w związku z czym istzwiększe-nieje ko-nieczność dostosowania dawki kaspofunginy w przypadku terapii u pacjentów z tym schorzeniem. Warto zaznaczyć, że u chorych leczonych przy użyciu mykafunginy, u których stwierdza się podwyższony poziom bilirubiny, także należy rozważyć zmniejszenie stosowanych dawek tego leku [28]. Farmakokinetyka kaspofunginy u pacjentów przebywa-jących w OIT jest porównywalna z farmakokinetyką tego
leku u osób bez niewydolności wielonarządowej, w związ-ku z czym stwierdzono, że stosowanie zwiększonych dawek tego leku przeciwgrzybiczego u chorych w stanie krytycz-nym nie jest wskazane [29].
MYKAFUNGINA
Po zastosowaniu dożylnym farmakokinetyka mykafungi-ny ma charakter liniowy w zakresie dawek 12,5– 200 mg/d i 3– 8 mg/kg masy ciała/dobę. Lek nie ulega kumulacji po podawaniu wielokrotnym. Stan stacjonarny jest osią-gany po około 4– 5 dniach od rozpoczęcia stosowania tego preparatu przeciwgrzybiczego. Mykafungina w blisko 100% wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami. W krąże-niu ogólnym występuje przede wszystkim w stanie niezmie-nionym. Mykafungina jest substratem dla izoenzymów CY-P3A, natomiast nie jest to główny szlak metabolizmu leku. T½ w końcowej fazie eliminacji wynosi 10– 17 godzin. Eli-minacja odbywa się przede wszystkim w stanie niezmie-nionym; około 12% leku wydalane jest z moczem, a 71% – z kałem.
AMFOTERYCYNA B
Amfoterycyna B należy do grupy polienów. Do niedawa-na była uzDo niedawa-nawaDo niedawa-na za złoty standard w leczeniu ciężkich po-staci IZG, co wynikało przede wszystkim z jej bardzo sze-rokiego spektrum przeciwgrzybiczego. Głównym ograni-czeniem stosowania tego leku – co ma szczególnie istot-ne znaczenie u pacjentów leczonych w OIT – jest jego istot- ne-frotoksyczność, spowodowana uwalnianiem przez amfote-rycynę B cytokin przyczyniających się do wazokonstryk-cji tętniczek nerkowych i w konsekwenwazokonstryk-cji do spadku kli-rensu kreatyniny oraz zaburzeń gospodarki wodno-elek-trolitowej [30]. Z związku z tym, obecnie zaleca się stoso-wanie wyłącznie jej form koloidowych lub lipidowych. Po-stać liposomalna amfoterycyny B wydaje się charakteryzo-wać najmniejszą nefrotoksycznością, jednak jej wykorzy-stywanie powinno być ograniczone do przypadków, w któ-rych ryzyko ostrego uszkodzenia nerek jest niewielkie i/lub pacjent nie otrzymuje innych leków o działaniu nefrotok-sycznym [31].
DEESKALACJA LECZENIA
PRZECIWGRZYBICZEGO
Do chwili obecnej nie zostały wydane wytyczne o dużej sile zaleceń, dotyczące możliwości deeskalacji lub przerwa-nia leczeprzerwa-nia przeciwgrzybiczego u pacjentów z podejrzewa-nym lub udowodnioz podejrzewa-nym IZG. W opinii wielu ekspertów można rozważyć przerwanie takiej terapii po przynajmniej 14 dniach od otrzymania pierwszego ujemnego wyniku
posiewu krwi – jeżeli stan pacjenta się poprawił i nie wy-stępują cechy grzybicy układowej. Czynnikiem dodatko-wo zwiększającym bezpieczeństdodatko-wo chorego – przed plano-wanym zakończeniem leczenia przeciwgrzybiczego – może być usunięcie centralnych cewników donaczyniowych oraz przeprowadzenie badania oftalmoskopowego [32]. W przy-padku zaleceń dotyczących zamiany leków z grupy echino-kandyn lub liposomalnych postaci amfoterycyny B na pre-paraty z grupy azoli, wytyczne wiodących towarzystw na-ukowych istotnie się różnią. W rekomendacjach IDSA i GSMS-PES dopuszcza się deeskalację stosunkowo wcze-śnie, bo już po 3– 5 dniach od rozpoczęcia terapii empirycz-nej – pod warunkiem, że pacjent jest w stanie stabilnym i istnieje duże prawdopodobieństwo wrażliwości danego szczepu Candida spp. na leki z grupy azoli. W zaleceniach ESCMID zaleca się natomiast, aby deeskalacja była rozwa-żana dopiero po 10 dniach trwania leczenia empirycznego. W świetle najnowszych badań wydaje się, że może być bez-piecznie przeprowadzona już po 5 dniach po rozpoczęciu terapii przeciwgrzybiczej, ponieważ nie wpływa na śmier-telność w populacji chorych leczonych w OIT [33].
PODSUMOWANIE
Wytyczne wiodących towarzystw naukowych stanowią podstawę skutecznego rozpoznawania i leczenia krytycz-nie chorych pacjentów z IZG, jednak we wszystkich przy-padkach muszą być stosowane w oparciu o dokładną oce-nę stanu chorego i miejscowej sytuacji epidemiologicznej. Nadal istnieje wiele kontrowersji w postępowaniu z oso-bami z udokumentowanym lub podejrzewanym IZG, do-tyczących m.in.: czasu trwania terapii, możliwości deeska-lacji, postępowania z cewnikami naczyniowymi, istotno-ści poszczególnych czynników ryzyka, czy też zastosowania specyficznych markerów zakażenia grzybiczego. Przedsta-wiony schemat postępowania w przypadku podejrzewane-go lub potwierdzonepodejrzewane-go IZG u osoby przebywającej w OIT ma za zadanie ułatwić decyzję dotyczącą wdrożenia ade-kwatnej terapii i ostatecznie pozytywnie wpłynąć na co-dzienną praktykę kliniczną w oddziale intensywnej tera-pii. W sytuacji, kiedy stan pacjenta jest ciężki lub krytycz-ny, oraz występują czynniki ryzyka wystąpienia IZG, nale-ży jak najszybciej rozpocząć terapię przy pomocy echino-kandyn, ponieważ ta grupa leków przeciwgrzybiczych ce-chuje się największą skutecznością, minimalną toksyczno-ścią i najszerszym spektrum przeciwgrzybiczym. Oczywi-ście konieczne jest pamiętanie także o możliwości wykorzy-stania azoli, szczególnie nowej generacji, których szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego może stanowić bar-dzo cenne wsparcie w walce z IZG w OIT.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Vincent JL, Rello J, Marshall J et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA 2009;302(21):2323– 2329. 2. Nawrot U, Pajączkowska M, Fleischer M et al. Candidaemia in polish hospitals
– a multicentre survey. Mycoses 2013;56(5):576– 581.
3. Playford EG, Nimmo GR, Tilse M, Sorrell TC. Increasing incidence of candida-emia: long-term epidemiological trends, Queensland, Australia, 1999– 2008. J Hosp Infect 2010;76(1):46– 51.
4. Kett DH, Shorr AF, Reboli AC, Reisman AL, Biswas P, Schlamm HT. Anidulafun-gin compared with fluconazole in severely ill patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: support for the 2009 IDSA treatment gu-idelines for candidiasis. Crit Care 2011;15(5):R253.
5. Dimopoulos G, Antonopoulou A, Armaganidis A, Vincent JL. How to select an antifungal agent in critically ill patients. J Criti Care 2013;28(5):717– 727. 6. León C, Alvarez-Lerma F, Ruiz-Santana S et al. Fungal colonization and/or
in-fection in non-neutropenic critically ill patients: results of the EPCAN obse-rvational study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009;28(3):233– 242. 7. McKinnon PS, Goff DA, Kern JW et al. Temporal assessment of Candida risk
factors in the surgical intensive care unit. Arch Surg 2001;136(12):1401– 1408. 8. Mikulska M, Bassetti M, Ratto S, Visco li C. Invasive candidiasis in
non-hemato-logical patients. Mediterr J Hematol Infect Dis 2011;3(1):e2011007. 9. Wey SB, Mori M, Pfaller MA, Woolson RF, Wenzel RP. Risk factors for
hospi-tal-acquired candidemia. A matched case-control study. Arch Intern Med 1989;149(10):2349– 2353.
10. Tyczkowska-Sieroń E, Bartoszko-Tyczkowska A, Gaszyński W. Fungal infec-tions in patients of an intensive care unit analyzed on the example of the Lodz Medical University Hospital No 1 in the period of 2002– 2012. Med Dosw Mikrobiol 2014;66(1):29– 36.
11. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48(5):503– 535.
12. Cornely OA, Bassetti M, Calandra T et al. ESCMID guidelines for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl. 7):S19– S37.
13. Ruhnke, M, Rickerts V, Cornely OA et al. Diagnosis and therapy of
Candi-da infections: joint recommenCandi-dations of the German Speaking
Mycolo-gical Society and the Paul-Ehrlich-Society for Chemotherapy. Mycoses 2011;54(4):279– 310.
14. Kullberg BJ, Verweij PE, Akova M et al. European expert opinion on the management of invasive candidiasis in adults. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl. 5):S1– S12.
15. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR et al. Executive summary: clinical prac-tice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infec-tious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016;62(4):409– 417. 16. Paramythiotou E, Frantzeskaki F, Flevari A, Armaganidis A, Dimopoulos G.
In-vasive fungal infections in the ICU: how to approach, how to treat. Molecu-les 2014;19(1):1085– 1119.
17. Arendrup MC, Bruun B, Christensen JJ et al. National surveillance of fungemia in Denmark (2004 to 2009). J Clin Microbiol 2011;49(1):325– 334.
18. Ben-Ami R, Weinberger M, Orni-Wasserlauff R et al. Time to blood cultu-re positivity as a marker for catheter-cultu-related candidemia. J Clin Microbiol 2008;46(7):2222– 2226.
19. Bouza E, Alcalá L, Muñoz P et al. Can microbiologists help to assess catheter involvement in candidaemic patients before removal? Clin Microbiol Infect 2013;19(2):E129– E135.
20. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A et al. Surviving Sepsis Campaign: internatio-nal guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. In-tensive Care Med 2013;39(2):165– 228.
21. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Delaying the empiric treatment of
Candi-da bloodstream infection until positive blood culture results are obtained:
a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(9):3640– 3645.
22. Zilberberg MD, Kollef MH, Arnold H et al. Inappropriate empiric antifungal therapy for candidemia in the ICU and hospital resource utilization: a retro-spective cohort study. BMC Infect Dis 2010;10:150.
23. Spanakis EK, Aperis G, Mylonakis E. New agents for the treatment of fun-gal infections: clinical efficacy and gaps in coverage. Clin Infect Dis 2006;43(8):1060– 1068.
24. Udy AA, Baptista JP, Lim NL et al. Augmented renal clearance in the ICU: results of a multicenter observational study of renal function in critical-ly ill patients with normal plasma creatinine concentrations. Crit Care Med 2014;42(3):520– 527.
macokinetics and safety of posaconazole intravenous solution in pa-tients at risk for invasive fungal disease. Antimicrob Agents Chemother 2014;58(7):3610– 3617.
26. Greenberg RN, Mullane K, van Burik JA et al. Posaconazole as salvage the-rapy for zygomycosis. Antimicrob Agents Chemother 2006;50(1):126– 133. 27. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG et al. Anidulafungin versus fluconazole for
invasive candidiasis. N Engl J Med 2007;356(24):2472– 2482.
28. Muilwijk EW, Schouten JA, van Leeuwen HJ et al. Pharmacokinetics of ca-spofungin in ICU patients. J Antimicrob Chemother 2014;69(12):3294– 3299. 29. Muraki Y, Iwamoto T, Kagawa Y et al. The impact of total bilirubin on plasma
micafungin levels in living-donor liver transplantation recipients with severe liver dysfunction. Biol Pharm Bull 2009;32(4):750– 754.
kinetics, excretion, and mass balance of liposomal amphotericin B (AmBiso-me) and amphotericin B deoxycholate in humans. Antimicrob Agents Che-mother 2002;46(3):828– 833.
31. Adler-Moore JP, Proffitt RT. Amphotericin B lipid preparations: what are the differences? Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl. 4):S25– S36.
32. Andes DR, Safdar N, Baddley JW et al. Impact of treatment strategy on out-comes in patients with candidemia and other forms of invasive candidia-sis: a patient-level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis 2012;54(8):1110– 1122.
33. Leroy O, Bailly S, Gangneux JP et al. Systemic antifungal therapy for proven or suspected invasive candidiasis: the AmarCAND 2 study. Ann Intensive Care 2016;6(1):2.
